CH653688A5 - Peptide derivatives and their use as substrates for quantitative determination of enzymes - Google Patents

Peptide derivatives and their use as substrates for quantitative determination of enzymes Download PDF

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CH653688A5
CH653688A5 CH3051/83A CH305183A CH653688A5 CH 653688 A5 CH653688 A5 CH 653688A5 CH 3051/83 A CH3051/83 A CH 3051/83A CH 305183 A CH305183 A CH 305183A CH 653688 A5 CH653688 A5 CH 653688A5
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Description


  
 

**WARNUNG** Anfang DESC Feld konnte Ende CLMS uberlappen **.

 



   PATENTANSPRÜCHE 1. Peptidderivate der Formel:
EMI1.1     
 in welcher    Rl    eine mit einem aromatischen oder heterocyclischen Rest substituierte chromogene Aminogruppe, die unter Bildung einer farbigen oder fluoreszierenden Verbindung durch enzymatische Hydrolyse abspaltbar ist, bezeichnet,
R2 Wasserstoff oder a) eine geradkettige oder verzweigte Alkanoylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, b) eine Cyclohexylcarbonylgruppe, c) eine   -Methoxy-    oder   o)-Äthoxycarbonylalkanoylgruppe    mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkanoyl, d) eine geradkettige oder verzweigte Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkoxy, e) eine Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkyl oder eine Phenyl- oder p-Toluyl-sulfonylgrup pe, f) eine unsubstituierte oder substituierte Benzoylgruppe,

   g) eine Phenylalkanoylgruppe, deren Alkanoyl 2 bis 4 Koh lenstoffatome enthält und deren Kern unsubstituiert oder substituiert ist, oder h) eine Benzyloxycarbonylgruppe, deren Kern unsubsti tuiert oder substituiert ist,
R3 eine im Kern unsubstituierte oder substituierte Benzylgruppe darstellt,
X eine Glycyl- oder Alanylgruppe darstellt und
Y eine Einfachbindung oder eine Gruppe der Formel:
EMI1.2     
 darstellt, in welcher R4 eine Benzyl-, Phenyl-, Cyclohexyl-, Cyclohexylmethyl-, 4-Hydroxybenzyl-,   4-Hydroxycyclohe-    xylmethyl- oder Imidazolylmethyl-Gruppe und m die Zahl   0    bezeichnen und die durch Y definierte Aminosäure L- oder D-Konfiguration aufweist oder R4 Wasserstoff und m die Zahl 0, 1, 2 oder 3 bezeichnen, und deren Salze mit Mineralsäuren oder organischen Säuren.



   2. Peptidderivate gemäss Patentanspruch 1, in welchen   Rl    eine p-Nitrophenylamino-, a- oder   p-Naphthylamino-,    4 Methoxy-ss-naphthylamino-,   5-Nitro-a-naphthylamino-.    4 Methyl-7-cumarylamino- oder 1,3-Di(methoxycarbonyl)-5phenylamino-Gruppe ist.



   3. Peptidderivate gemäss den Patentansprüchen 1 und 2, in welchen R3 eine Benzyl-, 4-Methylbenzyl-, 4-Methoxybenzyl-, 3- oder 4-Nitrobenzyl- oder 2-, 3- oder 4-Chlorbenzyl-Gruppe ist.



   4. Peptidderivate gemäss den Patentansprüchen 1 bis 3:   BOC-Lys(±-Cbo)-Gly-ArgpNA    - AcOH, 2AcOH -   H-Lys(±-Cbo)-Gly-Arg-pNA,      Ac-Lys(e-Cbo)-Gly-Arg-pNA    AcOH,   CH3OCO-Lys(a-Cbo)-Gly-Arg-pNA    - AcOH,   C2H5OCO-Lys(e-Cbo)-Gly-Arg-pNA    AcOH,   iso-ButOCO-Lys(s-Cbo)-Gly-Arg-pNA    AcOH,   CH3CH2CO-Lys(±-Cbo)-Gly-Arg-pNA    AcOH,   CH3(CH2)2CO-Lys(±-Cbo)-Gly-Arg-pNA    AcOH,   CH3CH20CO-CH2-CO-Lys(±-Cbo)-Gly-Arg-pNA    AcOH,   BOC-Lys(s-Cbo)-Ala-Arg-pNA    AcOH,   H-Lys(r-Cbo)-Ala-Arg-pNA    2CF3COOH,   Ac-Lys(±-Cbo)-Ala-Arg-pNA    AcOH,   CH,OCO-Lys(E-Cbo)-Ala-Arg-pNA    AcOH,  <RTI  

    ID=1.22> BOC-Gly-Lys(±-Cbo)-Gly-Arg-pNA    AcOH, 2CF3COOH   H-Gly-Lys(-Cbo)-Gly-Arg-pNA,      CH3O-CO-Gly-Lys(0-Cbo)-Gly-Arg-pNA    AcOH,   Bz-Gly-Lys(±-Cbo)-Gly-Arg-pNA    AcOH,   CH3-CH2-CO-Gly-Lys(±-Cbo)-Gly-Arg-pNA    . AcOH,   Bz-ss-Ala-Lys(±-Cbo)-Gly-Arg-pNA    AcOH, 2CF3COOH   H-Phe-Lys(±-Cbo)-Gly-Arg-pNA      2CF3COOH zu H-D H-D-Phe-Lys(±-Cbo)-Gly-Arg-pNA,    2CF3COOH   H-CHA-Lys( & bo)-Gly-Arg-pNA.   



   5. Verfahren zur quantitativen Bestimmung des Enzyms   Cl-Esterase    in einem Medium, welches das genannte Enzym enthält oder in welchem das letztere entsteht oder verbraucht wird, dadurch gekennzeichnet, dass man das genannte Medium mit einem Peptidderivat gemäss Patentanspruch 1 zur Reaktion bringt und die Menge des durch die katalytische hydrolytische Wirkung des genannten Enzyms auf das Peptidderivat pro Zeiteinheit freigesetzten Spaltproduktes   Rl-H    durch photometrische spektrophotometrische, fluoreszenzspektrophotometrische oder elektrochemische Methoden misst.



   Das menschliche Blut enthält einen unter dem Namen   Cl-Esteraseproenzym    bekannten Wirkstoff, der unter der Einwirkung der Verbindung eines Antikörpers mit einem Antigen zu dem aktiven Enzym   Cl-Esterase    aktiviert wird.



  Dieses Enzym aktiviert kaskadenartig weitere Proenzyme zu aktiven Enzymen im Komplementsystem. Diese aktivierten Enzyme lysieren ihrerseits Zellmembranen von Bakterien oder abgestorbenen Erythrozyten und spielen somit eine wichtige Rolle bei der immunologischen Abwehr. Das Plasma enthält auch einen wichtigen Inhibitor, der die   Cl-Este-    rase hemmt und den Namen   Cl-Esteraseinhibitor    trägt. Bei inflammatorischen Prozessen wird C1-Esterase aktiviert, wobei je nach dem   Cl-Esteraseinhibitorspiegel    des Blutes das Komplementsystem schneller oder langsamer aktiviert wird.



  Es ist vom klinischen Standpunkt wünschenswert, in solchen Fällen sowohl den   Cl-Esterasespiegel    als auch den   Cl-Este-    raseinhibitorspiegel im Blut zu bestimmen. Diese Bestimmungen werden gegenwärtig nach umständlichen und wenig genauen immunologischen und   titrimetrischen    Methoden durchgeführt [siehe W.J. Canady et al., Immunochemistry 1976, Bd. 13, 229-233, und D. Ogston et al., Thrombosis Research, Bd. 9, 217-222   (1976)1.   



   Es wurde nun gefunden, dass die Bestimmung der   C3-    Esterase wesentlich rascher und genauer durchgeführt werden kann, wenn man als Substrate gewisse einfache Peptidderivate, welche Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind, verwendet.



   Die vorliegende Erfindung betrifft Peptidderivate der Formel:
EMI1.3     
 in welcher    Rl    eine mit einem aromatischen oder heterocyclischen Rest substituierte chromogene Aminogruppe, die unter Bildung einer farbigen oder fluoreszierenden Verbindung durch enzymatische Hydrolyse abspaltbar ist. bezeichnet,  



   R2 Wasserstoff oder a) eine geradkettige oder verzweigte Alkanoylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, b) eine Cyclohexylcarbonylgruppe, c) eine   (o-Methoxy-    oder   o-Athoxycarbonylalkanoylgruppe    mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkanoyl, d) eine geradkettige oder verzweigte Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkoxy, e) eine Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkyl oder eine Phenyl- oder p-Toluyl-sulfonylgrup pe, f) eine unsubstituierte oder substituierte Benzoylgruppe, g) eine Phenylalkanoylgruppe, deren Alkanoyl 2 bis 4 Koh lenstoffatome enthält und deren Kern unsubstituiert oder substituiert ist, oder h) eine Benzyloxycarbonylgruppe,

   deren Kern unsubsti tuiert oder substituiert ist,
R3 eine im Kern unsubstituierte oder substituierte Ben   zylgruppe    darstellt,
X eine Glycyl- oder Alanylgruppe darstellt und
Y eine Einfachbindung oder eine Gruppe der Formel:
EMI2.1     
 darstellt, in welcher R4 eine Benzyl-, Phenyl-, Cyclohexyl-, Cyclohexylmethyl-, 4-Hydroxybenzyl-, 4-Hydroxycyclohexylmethyl- oder Imidazolylmethyl-Gruppe und m die Zahl   0    bezeichnen und die durch Y definierte Aminosäure L- oder D-Konfiguration aufweist oder R4 Wasserstoff und m die Zahl   0, 1,    2 oder 3 bezeichnen, und deren Salze mit Mineralsäuren oder organischen Säuren.



   R1 kann beispielsweise eine p-Nitrophenylamino-, aoder ss-Naphthylamino-,   4-Methoxy-P-naphthylamino-, 5-    Nitro-a-naphthylamino-, 4-Methyl-7-cumarylamino- oder   1 ,3-Di(methoxycarbonyl)-5-phenylamino-Gruppe    sein.



   R3 kann beispielsweise eine Benzyl-, 4-Methylbenzyl-, 4 Methoxybenzyl-, 3- oder 4-Nitrobenzyl- oder 2-, 3- oder 4 Chlorbenzyl-Gruppe sein.



   Die erfindungsgemässen Peptidderivate können nach den in der Peptidsynthese üblicherweise angewendeten Methoden hergestellt werden.



   Als Beispiele von Peptidderivaten, welche durch die oben angegebene Formel definiert sind, können die folgenden Verbindungen angeführt werden:
1.   BOC-Lys(±-Cbo)-Gly-Arg-pNA    AcOH
2. 2AcOH   H-Lys(sCbo)-Gly-Arg-pNA,   
3.   Ac-Lys(E-Cbo)-Gly-Arg-pNA      AcOH,   
4.   CH30CO-Lys(E-Cbo)-Gly-Arg-pNA    AcOH,
5.   C2HsOCO-Lys(±-Cbo)-Gly-Arg-pNA    AcOH,
6.   iso-ButOCO-Lys(±-Cbo)-Gly-Arg-pNA    AcOH,
7.   CH3CH2CO-Lys(±-Cbo)-Gly-Arg-pNA    AcOH,
8.   CH3(CH2)2CO-Lys(±-Cbo)-Gly-Arg-pNA    AcOH,
9.   CH3CH20CO-CH2-CO-Lys(±-Cbo)-Gly-Arg-    pNA AcOH, 10.   BOC-Lys(±-Cbo)-Ala-Arg-pNA    AcOH, 11.   H-Lys(±-Cbo)-Ala-Arg-pNA    2CF3COOH,

   12.   Ac-Lys(s-Cbo)-Ala-Arg-pNA    AcOH, 13.   CH,OCO-Lys(E-Cbo)-Ala-Arg-pNA    AcOH, 14.   BOC-Gly-Lys(±-Cbo)-Gly-Arg-pNA    AcOH, 15.   2CF3COOH'      H-Gly-Lys(±-Cbo)-Gly-Arg-pNA,    16.   CH3O-CO-Gly-Lys(±-Cbo)-Gly-Arg-pNA    AcOH.



     1 7.      Bz-Gly-Lys(±-Cbo)-Gly-Arg-pNA    . AcOH, 18.   CH3-CH2-CO-Gly-Lys(±-Cbo)-Gly-Arg-pNA    AcOH.



  19.   Bz-ss-Ala-Lys(±-Cbo)-Gly-Arg-pNA    AcOH, 20.   2CF3COOH      H-Phe-Lys(a-Cbo)-Gly-Arg-pNA,    21.   2CF3COOH      H-D-Phe-Lys(±-Cbo)-Gly-Arg-pNA,    22.   2CF3COOH      H-CHA-Lys(±-Cbo)-Gly-Arg-pNA.   



   Die nachfolgende Tabelle enthält Zahlenangaben, welche die Spaltbarkeit einiger erfindungsgemässer Peptidderivate durch   Cl-Esterase    betreffen. Die angegebenen Werte wurden wie folgt ermittelt: Einer Mischung von 1,8 ml Trisimidazolpuffer und 0,015 ml einer Lösung, die 800 Tosyltyrosinäthylester-Einheiten   Cl-Esterase    pro ml enthielt, wurde bei 37 C 0,2 ml einer 2 x   10-3-molaren    Peptidderivatlösung zugesetzt.



  Dann wurde die durch die Spaltung des Peptidderivates in der Mischung bewirkte Änderung der optischen Dichte tOD pro 5 Min. bei 405 nm gemessen.



   Tabelle Verbindung Spaltbarkeit
1 0,89
3 1,58
4 2,18
5 1,94
6 1,76
7 1,68
8 1,48
9 1,24 12 1,07 13 1,39 14 2,85 15 1,77 16 1,95 17 2,96 18 2,29 19 2,86 20 3,15 21 1,47
Die Bestimmung des   Cl-Esteraseinhibitorspiegels    in Blutplasma kann wie folgt durchgeführt werden:
Eine Mischung von 1,6 ml Trisimidazolpuffer von pH 7,4, Ionenstärke 0,2, und   0,1    ml Citratplasma wird bei   37 C    mit 0,1 ml gereinigter   Cl-Esterase    4 Minuten inkubiert. Dem Inkubat wird 0,2 ml einer 2 x   10-3-molaren    wässrigen Lösung des erfindungsgemässen Substrates zugesetzt. 

  Wenn das Substrat als chromogene Gruppe   (Rl)    eine p-Nitroanilinogruppe ist, wird die pro Minute freigesetzte Menge des Spaltproduktes p-Nitroanilin   (Rl-H)    bei 405 nm spektrophotometrisch gemessen. In einem Testsystem, das kein Plasma enthält, sonst aber gleich zusammengesetzt ist, wird die pro Minute freigesetzte Menge des p-Nitroanilins wie oben beschrieben gemessen. Aus der Differenz zwischen den beiden Messwerten wird der   Cl-Esteraseinhibitorspiegel    des Blutplasmas ermittelt.

Claims (5)

  1. PATENTANSPRÜCHE 1. Peptidderivate der Formel: EMI1.1 in welcher Rl eine mit einem aromatischen oder heterocyclischen Rest substituierte chromogene Aminogruppe, die unter Bildung einer farbigen oder fluoreszierenden Verbindung durch enzymatische Hydrolyse abspaltbar ist, bezeichnet, R2 Wasserstoff oder a) eine geradkettige oder verzweigte Alkanoylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, b) eine Cyclohexylcarbonylgruppe, c) eine -Methoxy- oder o)-Äthoxycarbonylalkanoylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkanoyl, d) eine geradkettige oder verzweigte Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkoxy, e) eine Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkyl oder eine Phenyl- oder p-Toluyl-sulfonylgrup pe, f) eine unsubstituierte oder substituierte Benzoylgruppe,
    g) eine Phenylalkanoylgruppe, deren Alkanoyl 2 bis 4 Koh lenstoffatome enthält und deren Kern unsubstituiert oder substituiert ist, oder h) eine Benzyloxycarbonylgruppe, deren Kern unsubsti tuiert oder substituiert ist, R3 eine im Kern unsubstituierte oder substituierte Benzylgruppe darstellt, X eine Glycyl- oder Alanylgruppe darstellt und Y eine Einfachbindung oder eine Gruppe der Formel: EMI1.2 darstellt, in welcher R4 eine Benzyl-, Phenyl-, Cyclohexyl-, Cyclohexylmethyl-, 4-Hydroxybenzyl-, 4-Hydroxycyclohe- xylmethyl- oder Imidazolylmethyl-Gruppe und m die Zahl 0 bezeichnen und die durch Y definierte Aminosäure L- oder D-Konfiguration aufweist oder R4 Wasserstoff und m die Zahl 0, 1, 2 oder 3 bezeichnen, und deren Salze mit Mineralsäuren oder organischen Säuren.
  2. 2. Peptidderivate gemäss Patentanspruch 1, in welchen Rl eine p-Nitrophenylamino-, a- oder p-Naphthylamino-, 4 Methoxy-ss-naphthylamino-, 5-Nitro-a-naphthylamino-. 4 Methyl-7-cumarylamino- oder 1,3-Di(methoxycarbonyl)-5phenylamino-Gruppe ist.
  3. 3. Peptidderivate gemäss den Patentansprüchen 1 und 2, in welchen R3 eine Benzyl-, 4-Methylbenzyl-, 4-Methoxybenzyl-, 3- oder 4-Nitrobenzyl- oder 2-, 3- oder 4-Chlorbenzyl-Gruppe ist.
  4. 4. Peptidderivate gemäss den Patentansprüchen 1 bis 3: BOC-Lys(±-Cbo)-Gly-ArgpNA - AcOH, 2AcOH - H-Lys(±-Cbo)-Gly-Arg-pNA, Ac-Lys(e-Cbo)-Gly-Arg-pNA AcOH, CH3OCO-Lys(a-Cbo)-Gly-Arg-pNA - AcOH, C2H5OCO-Lys(e-Cbo)-Gly-Arg-pNA AcOH, iso-ButOCO-Lys(s-Cbo)-Gly-Arg-pNA AcOH, CH3CH2CO-Lys(±-Cbo)-Gly-Arg-pNA AcOH, CH3(CH2)2CO-Lys(±-Cbo)-Gly-Arg-pNA AcOH, CH3CH20CO-CH2-CO-Lys(±-Cbo)-Gly-Arg-pNA AcOH, BOC-Lys(s-Cbo)-Ala-Arg-pNA AcOH, H-Lys(r-Cbo)-Ala-Arg-pNA 2CF3COOH, Ac-Lys(±-Cbo)-Ala-Arg-pNA AcOH, CH,OCO-Lys(E-Cbo)-Ala-Arg-pNA AcOH, <RTI
    ID=1.22> BOC-Gly-Lys(±-Cbo)-Gly-Arg-pNA AcOH, 2CF3COOH H-Gly-Lys(-Cbo)-Gly-Arg-pNA, CH3O-CO-Gly-Lys(0-Cbo)-Gly-Arg-pNA AcOH, Bz-Gly-Lys(±-Cbo)-Gly-Arg-pNA AcOH, CH3-CH2-CO-Gly-Lys(±-Cbo)-Gly-Arg-pNA . AcOH, Bz-ss-Ala-Lys(±-Cbo)-Gly-Arg-pNA AcOH, 2CF3COOH H-Phe-Lys(±-Cbo)-Gly-Arg-pNA 2CF3COOH zu H-D H-D-Phe-Lys(±-Cbo)-Gly-Arg-pNA, 2CF3COOH H-CHA-Lys( & bo)-Gly-Arg-pNA.
  5. 5. Verfahren zur quantitativen Bestimmung des Enzyms Cl-Esterase in einem Medium, welches das genannte Enzym enthält oder in welchem das letztere entsteht oder verbraucht wird, dadurch gekennzeichnet, dass man das genannte Medium mit einem Peptidderivat gemäss Patentanspruch 1 zur Reaktion bringt und die Menge des durch die katalytische hydrolytische Wirkung des genannten Enzyms auf das Peptidderivat pro Zeiteinheit freigesetzten Spaltproduktes Rl-H durch photometrische spektrophotometrische, fluoreszenzspektrophotometrische oder elektrochemische Methoden misst.
    Das menschliche Blut enthält einen unter dem Namen Cl-Esteraseproenzym bekannten Wirkstoff, der unter der Einwirkung der Verbindung eines Antikörpers mit einem Antigen zu dem aktiven Enzym Cl-Esterase aktiviert wird.
    Dieses Enzym aktiviert kaskadenartig weitere Proenzyme zu aktiven Enzymen im Komplementsystem. Diese aktivierten Enzyme lysieren ihrerseits Zellmembranen von Bakterien oder abgestorbenen Erythrozyten und spielen somit eine wichtige Rolle bei der immunologischen Abwehr. Das Plasma enthält auch einen wichtigen Inhibitor, der die Cl-Este- rase hemmt und den Namen Cl-Esteraseinhibitor trägt. Bei inflammatorischen Prozessen wird C1-Esterase aktiviert, wobei je nach dem Cl-Esteraseinhibitorspiegel des Blutes das Komplementsystem schneller oder langsamer aktiviert wird.
    Es ist vom klinischen Standpunkt wünschenswert, in solchen Fällen sowohl den Cl-Esterasespiegel als auch den Cl-Este- raseinhibitorspiegel im Blut zu bestimmen. Diese Bestimmungen werden gegenwärtig nach umständlichen und wenig genauen immunologischen und titrimetrischen Methoden durchgeführt [siehe W.J. Canady et al., Immunochemistry 1976, Bd. 13, 229-233, und D. Ogston et al., Thrombosis Research, Bd. 9, 217-222 (1976)1.
    Es wurde nun gefunden, dass die Bestimmung der C3- Esterase wesentlich rascher und genauer durchgeführt werden kann, wenn man als Substrate gewisse einfache Peptidderivate, welche Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind, verwendet.
    Die vorliegende Erfindung betrifft Peptidderivate der Formel: EMI1.3 in welcher Rl eine mit einem aromatischen oder heterocyclischen Rest substituierte chromogene Aminogruppe, die unter Bildung einer farbigen oder fluoreszierenden Verbindung durch enzymatische Hydrolyse abspaltbar ist. bezeichnet, **WARNUNG** Ende CLMS Feld konnte Anfang DESC uberlappen**.
CH3051/83A 1983-06-03 1983-06-03 Peptide derivatives and their use as substrates for quantitative determination of enzymes CH653688A5 (en)

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