CH650924A5 - SOLID OR SEMI-SOLID DEVICE CONTAINING ONE OR MORE DRUGS. - Google Patents
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Description
L'invention se rapporte à un dispositif solide ou semi-solide contenant un ou plusieurs médicaments, à une utilisation de ce dispositif, ainsi qu'à un procédé de fabrication dudit dispositif. The invention relates to a solid or semi-solid device containing one or more medicaments, to a use of this device, as well as to a method of manufacturing said device.
Lors du traitement de maladies, effectué à différents stades, des difficultés se présentent généralement pour maintenir une concentration uniforme et continue du médicament. Il arrive fréquemment qu'on obtienne, par administration intermittente du médicament, des concentrations trop élevées ou trop faibles par rapport à la concentration idéale requise pour le traitement. In the treatment of diseases, carried out at different stages, difficulties generally arise in maintaining a uniform and continuous concentration of the drug. Frequently, intermittent administration of the drug is too high or too low compared to the ideal concentration required for treatment.
Il s'ensuit que, si l'on désire maintenir une concentration minimale appropriée durant un certain temps, par exemple pour le traitement d'une infection, il se produit une surconcentration par rapport à la dose intermittente et juste après l'administration de celle-ci. It follows that, if it is desired to maintain an appropriate minimum concentration for a certain time, for example for the treatment of an infection, there is an over-concentration in relation to the intermittent dose and immediately after the administration of that. -this.
Cela donne fréquemment lieu à des effets secondaires présentant des inconvénients à des degrés variables. This frequently gives rise to side effects with disadvantages to varying degrees.
Il est par conséquent indispensable de disposer d'une préparation pharmaceutique capable de libérer des médicaments pendant une longue durée, à des concentrations satisfaisantes au point de vue thérapeutique. It is therefore essential to have a pharmaceutical preparation capable of releasing medicaments for a long period, at concentrations which are satisfactory from the therapeutic point of view.
Selon le brevet américain N° 3867519, on a cherché jusqu'à présent à répondre à ce besoin en utilisant un dispositif se présentant par exemple sous la forme d'une feuille. Le dispositif est alors constitué par un polyélectrolyte réticulé avec un ion métallique bivalent ou polyvalent. Le dispositif contient un ou plusieurs médicaments. Ces médicaments peuvent être par exemple contenus dans des microcapsules qui, de leur côté, sont incorporées au dispositif. Ces microcapsules sont préparées de la façon habituelle en enrobant le médicament d'une mince couche de polymère. According to American Patent No. 3867519, efforts have been made so far to meet this need by using a device which is for example in the form of a sheet. The device then consists of a polyelectrolyte crosslinked with a bivalent or polyvalent metal ion. The device contains one or more drugs. These drugs may for example be contained in microcapsules which, for their part, are incorporated into the device. These microcapsules are prepared in the usual way by coating the medicament with a thin layer of polymer.
Le dispositif connu et sa fabrication présentent toutefois de nombreux inconvénients. Par exemple, le dispositif doit être lavé soigneusement après la réaction de réticulation. Il en résulte des pertes importantes de médicament. The known device and its manufacture, however, have many drawbacks. For example, the device should be washed thoroughly after the crosslinking reaction. This results in significant drug losses.
En outre, le dispositif n'offre qu'une faible souplesse en ce qui concerne le mécanisme de dégagement du médicament. In addition, the device offers little flexibility with respect to the drug release mechanism.
Après la réaction de réticulation, le polymère renferme des métaux lourds toxiques tels que le cadmium ou le baryum. Ces métaux se trouvent alors libérés par bioérosion du polymère lorsqu'on emploie le dispositif dans l'œil. After the crosslinking reaction, the polymer contains toxic heavy metals such as cadmium or barium. These metals are then released by bioerosion of the polymer when the device is used in the eye.
Conformément à l'invention, il est apparu de façon surprenante qu'on pouvait répondre au besoin précité d'obtention de préparations pharmaceutiques capables de libérer des médicaments pendant une longue durée, à des concentrations satisfaisantes au point de vue In accordance with the invention, it appeared surprisingly that the aforementioned need could be met for obtaining pharmaceutical preparations capable of releasing medicaments for a long period of time, at concentrations which are satisfactory from the point of view
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thérapeutique. On évite ainsi les inconvénients précités présentés par les préparations de types connus. therapeutic. This avoids the aforementioned drawbacks presented by preparations of known types.
En conséquence, on obtient, conformément à l'invention, un dispositif solide ou semi-solide, se présentant par exemple sous la forme d'une membrane, d'une membrane intravaginale ou d'une feuille, contenant un ou plusieurs médicaments, ledit dispositif étant constitué par un polymère comprenant de l'agar-agar, de l'agarose et un dérivé de l'un de ces polymères. Consequently, in accordance with the invention, a solid or semi-solid device is obtained, for example in the form of a membrane, an intravaginal membrane or a sheet, containing one or more drugs, said device consisting of a polymer comprising agar-agar, agarose and a derivative of one of these polymers.
Le dispositif est caractérisé en ce que des particules d'un ou de plusieurs matériaux chromatographiques réticulés, sous forme de gel, sont incorporés audit dispositif, lesdits matériaux chromatographiques sous forme de gel contenant un ou plusieurs médicaments, et en ce que ce dispositif est en un polymère non réticulé. The device is characterized in that particles of one or more crosslinked chromatographic materials, in gel form, are incorporated into said device, said chromatographic materials in gel form containing one or more medicaments, and in that this device is in an uncrosslinked polymer.
Dans une forme d'exécution appropriée de l'invention, le dispositif est constitué par au moins l'un des polymères comprenant l'agar-agar, l'agarose ou un dérivé de l'un quelconque de ces produits. On obtient des résultats particulièrement satisfaisants lorsque le polymère est uniquement formé d'agarose. In a suitable embodiment of the invention, the device consists of at least one of the polymers comprising agar-agar, agarose or a derivative of any of these products. Particularly satisfactory results are obtained when the polymer is formed solely from agarose.
Dans une autre forme d'exécution selon l'invention, le dispositif est constitué par un mélange d'au moins l'un des polymères agar-agar, agarose ou d'un dérivé de l'un quelconque de ces produits, In another embodiment according to the invention, the device consists of a mixture of at least one of the agar-agar, agarose polymers or a derivative of any of these products,
avec au moins un autre polymère. L'autre polymère contiendra alors de préférence des groupes hydroxyle. with at least one other polymer. The other polymer will then preferably contain hydroxyl groups.
Comme exemples de polymères contenant des groupes hydroxyle, on peut mentionner l'amidon, le dextrane, la cellulose, l'agaropectine ou un dérivé de l'un quelconque de ces produits. On peut utiliser d'autres polymères contenant des groupes hydroxyle. Examples of polymers containing hydroxyl groups include starch, dextran, cellulose, agaropectin or a derivative of any of these products. Other polymers containing hydroxyl groups can be used.
Le dispositif peut contenir des groupes fonctionnels, tels que des groupes anioniques ou cationiques. Les groupes anioniques pourront alors être formés par des groupes carboxy, des groupes acide sulfonique ou des groupes acide phosphorique, tandis que les groupes cationiques pourront être formés, par exemple, par des groupes diéthylaminoéthyle, P-morpholinoéthyle ou di(hydroxy-:thyI)aminoéthyle. The device can contain functional groups, such as anionic or cationic groups. The anionic groups can then be formed by carboxy groups, sulfonic acid groups or phosphoric acid groups, while the cationic groups can be formed, for example, by diethylaminoethyl, P-morpholinoethyl or di (hydroxy-: thyI) groups. aminoethyl.
Conformément à l'invention, des particules d'un ou de plusieurs natériaux chromatographiques réticulés, sous forme de gel, sont in-:orporés au dispositif, comme déjà mentionné. Ledit matériau chro-natographique sous forme de gel peut être formé par un polymère éticulé pouvant contenir des groupes hydroxyle, par exemple un ilcool polyvinyiique réticulé ou un hydrate de carbone réticulé, ou m dérivé réticulé de l'un de ces polymères. La dextrine réticulée, 'amidon, le dextrane, la cellulose ou un dérivé de l'un de ces pro-luits peuvent être mentionnés comme exemples d'hydrates de arbone appropriés. According to the invention, particles of one or more crosslinked chromatographic materials, in the form of a gel, are incorporated into the device, as already mentioned. Said gel-natographic material in the form of a gel can be formed by a labeled polymer which may contain hydroxyl groups, for example a crosslinked polyvinyl alcohol or a crosslinked carbohydrate, or a crosslinked derivative of one of these polymers. Crosslinked dextrin, starch, dextran, cellulose or a derivative of one of these products can be mentioned as examples of suitable arbone hydrates.
On peut également utiliser d'autres matériaux chromatographi-[ues sous forme de gel, tels qu'un Polyacrylamide réticulé ou une lyrrolidone polyvinyiique. Dans certains cas, ces polymères peuvent gaiement contenir des groupes hydroxyle. It is also possible to use other chromatographic materials in gel form, such as a crosslinked polyacrylamide or a polyvinyl lyrrolidone. In some cases, these polymers can happily contain hydroxyl groups.
Le matériau chromatographique sous forme de gel peut contenir es groupes anioniques ou cationiques. Les groups anioniques euvent être formés, par exemple, par des groupes carboxy, acide ulfonique ou acide phosphorique. The gel chromatographic material may contain anionic or cationic groups. The anionic groups can be formed, for example, by carboxy, ulfonic acid or phosphoric acid groups.
D'autre part, les groupes cationiques peuvent être formés, par temple, par des groupes diéthylaminoéthyle, P-morpholinoéthyle u di(hydroxyéthyl)aminoéthyle. On the other hand, the cationic groups can be formed, by temple, by diethylaminoethyl, P-morpholinoethyl or di (hydroxyethyl) aminoethyl groups.
Les matériaux chromatographiques précités, sous forme de gel, )nt connus en soi, comme décrits par exemple par Determann dans publication «Gelchromatography» (1967), dans les brevets britan-:ques N°* 854715 et 974054, les brevets américains Nos 3277025 et 275576 et les brevets suédois Nos 209015 et 222291. The aforementioned chromatographic materials, in gel form,) are not known per se, as described for example by Determann in publication "Gelchromatography" (1967), in British patents Nos. 854715 and 974054, American patents Nos. 3277025 and 275576 and Swedish patents Nos 209015 and 222291.
Avantageusement, le matériau chromatographique sous forme : gel présente une granulométrie moyenne de 10-1000 |im, par .empie de 20-500 um. Advantageously, the chromatographic material in the form: gel has an average particle size of 10-1000 μm, per empire of 20-500 μm.
Les particules du matériau chromatographique sous forme de gel ;uvent être avantageusement incorporées au dispositif en les mé-ngeant avec le polymère utilisé pour la production de ce dispositif, omme mentionné précédemment, le dispositif se présente, par exemple, sous la forme d'une feuille, d'une membrane intravaginale ou d'une membrane. Il peut être fabriqué par moulage, par exemple. The particles of the chromatographic material in gel form; can advantageously be incorporated into the device by mixing them with the polymer used for the production of this device, as mentioned above, the device is, for example, in the form of a leaf, intravaginal membrane or membrane. It can be made by molding, for example.
Les particules du matériau chromatographique sous forme de gel pourront contenir un ou plusieurs médicaments différents. Ces médicaments peuvent être incorporés de différentes manières au matériau chromatographique en gel, par exemple par absorption/adsorption, liaison ionique, liaison complexe ou liaison chimique. La méthode choisie pour incorporer le médicament dépend, en premier lieu, des propriétés physiques et chimiques des médicaments, mais également, dans une certaine mesure, de la rapidité avec laquelle les médicaments seront libérés lors de l'utilisation. The particles of the chromatographic material in gel form may contain one or more different drugs. These drugs can be incorporated into the gel chromatographic material in various ways, for example by absorption / adsorption, ionic bond, complex bond or chemical bond. The method chosen for incorporating the drug depends, first, on the physical and chemical properties of the drugs, but also, to some extent, on how quickly the drugs will be released during use.
Habituellement, le matériau chromatographique sous forme de gel peut être adapté, de façon satisfaisante, aux propriétés des médicaments. Usually, the chromatographic material in gel form can be suitably adapted to the properties of the drugs.
Conformément à l'invention, on peut utiliser, si on le désire, des matériaux chromatographiques distincts, sous forme de gel, pour chaque médicament. According to the invention, separate chromatographic materials, in gel form, can be used, if desired, for each drug.
Selon une forme d'exécution de l'invention, non seulement le matériau chromatographique sous forme de gel, mais également le dispositif lui-même, contient un ou plusieurs médicaments. Ces médicaments peuvent être incorporés au matériau du dispositif, de la même manière que précédemment décrite au sujet de l'incorporation des médicaments au matériau chromatographique sous forme de gel. According to an embodiment of the invention, not only the chromatographic material in gel form, but also the device itself, contains one or more drugs. These drugs can be incorporated into the device material, in the same manner as previously described with respect to the incorporation of the drugs into the chromatographic material in the form of a gel.
En général, le dispositif contient de 75 à 99% en poids d'eau à l'état de gonflement par l'eau. Lors du traitement de la peau, des plaies ou des muqueuses, il convient notamment que le dispositif soit gonflé dans l'eau ou dans une solution de chlorure de sodium phy-siologiquement acceptable. Le dispositif doit notamment être acceptable pour les tissus, dans un état permettant son application même dans une cavité oculaire et le dégagement in situ de médicaments tels que des antibiotiques ou des agents d'abaissement de la tension oculaire, tels que la pilocarpine. Des exemples d'autres médicaments pouvant être incorporés au dispositif sont décrits dans le brevet américain N° 3867519. En outre, le dispositif peut renfermer des spermicides, des enzymes ou de la prostacycline. In general, the device contains from 75 to 99% by weight of water in the state of swelling by water. When treating the skin, wounds or mucous membranes, the device should in particular be swollen in water or in a physiologically acceptable sodium chloride solution. The device must in particular be acceptable for tissues, in a state allowing it to be applied even in an eye cavity and the in situ release of drugs such as antibiotics or agents for lowering eye pressure, such as pilocarpine. Examples of other drugs that can be incorporated into the device are described in US Patent No. 3867519. In addition, the device may contain spermicides, enzymes or prostacyclin.
Par incorporation de particules d'un matériau chromatographique sous forme de gel au dispositif selon l'invention, la vitesse de dégagement des médicaments peut être réglée de façon satisfaisante. By incorporating particles of a chromatographic material in the form of a gel into the device according to the invention, the speed of release of the medicaments can be adjusted satisfactorily.
Dans cette forme d'exécution, les médicaments doivent notamment traverser en premier lieu le matériau chromatographique sous forme de gel, puis le dispositif, et pénétrer enfin dans une muqueuse, par exemple. In this embodiment, the drugs must in particular first pass the chromatographic material in the form of a gel, then the device, and finally penetrate into a mucous membrane, for example.
Il est possible de régler la vitesse de dégagement du médicament en choisissant des matériaux chromatographiques sous forme de gel présentant une impénétrabilité appropriée et des propriétés correspondantes de diffusion. En outre, pour la production d'un dispositif contenant plusieurs médicaments distincts, il est possible, comme mentionné précédemment, d'incorporer un matériau chromatographique spécifique, sous forme de gel, à chaque médicament. Les divers matériaux chromatographiques sous forme de gel peuvent alors présenter la même impénétrabilité ou une impénétrabilité différente avec des propriétés de diffusion associées. Il est donc possible d'obtenir des préparations combinées dans lesquelles les différents médicaments sont libérés à la même vitesse ou à des vitesses différentes. Bien entendu, la proportion de médicaments dans le matériau chromatographique sous forme de gel peut varier dans de larges limites, suivant le type de médicament et le type de matériau chromatographique sous forme de gel. It is possible to regulate the rate of release of the medicament by choosing chromatographic materials in the form of a gel having an appropriate impenetrability and corresponding diffusion properties. In addition, for the production of a device containing several distinct drugs, it is possible, as mentioned previously, to incorporate a specific chromatographic material, in the form of a gel, with each drug. The various chromatographic materials in gel form can then have the same impenetrability or a different impenetrability with associated diffusion properties. It is therefore possible to obtain combined preparations in which the different drugs are released at the same rate or at different rates. Of course, the proportion of drugs in the chromatographic material in gel form can vary within wide limits, depending on the type of drug and the type of chromatographic material in gel form.
Conformément à l'invention, il a été possible d'obtenir de remarquables conditions d'ajustement, tant au point de vue vitesse de dégagement qu'au point de vue proportion de médicament. In accordance with the invention, it was possible to obtain remarkable adjustment conditions, both from the point of view of release rate and from the point of view of proportion of drug.
Si le médicament contient des groupes anioniques ou cationiques, il est possible d'améliorer encore l'aptitude du dispositif à lier, puis à délivrer ultérieurement une grande quantité de médicament, à condition que le matériau chromatographique sous forme de gel renferme des ions complémentaires, c'est-à-dire, respectivement, des ions cationiques ou anioniques. If the drug contains anionic or cationic groups, it is possible to further improve the ability of the device to bind and then subsequently deliver a large amount of drug, provided that the chromatographic material in gel form contains complementary ions, that is, respectively, cationic or anionic ions.
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4 4
La vitesse de dégagement de tels médicaments liés à des ions peut être réglée dans une plus large mesure, comparativement aux autres formes d'exécution précédemment décrites. Les médicaments ne seront en effet libérés qu'après un processus d'échange d'ions selon lequel principalement les ions sodium, dans une plaie ou une mu- 5 queuse, à l'état liquide, devront tout d'abord traverser le dispositif, The release rate of such ion-bound drugs can be controlled to a greater extent, compared to the other embodiments previously described. The drugs will in fact be released only after an ion exchange process according to which mainly the sodium ions, in a wound or mucous membrane, in the liquid state, must first pass through the device,
puis parvenir dans les particules du matériau chromatographique sous forme de gel. Le médicament, à son tour, devra alors diffuser à travers le matériau chromatographique sous forme de gel et le dispositif, pour finalement pénétrer dans une membrane muqueuse, par 10 exemple. then reach the particles of the chromatographic material in the form of a gel. The drug, in turn, will then have to diffuse through the chromatographic material in the form of a gel and the device, to finally penetrate a mucous membrane, for example.
Le temps nécessaire au médicament pour diffuser à partir des particules de matériau chromatographique réticulé, sous forme de gel, peut également être accru en revêtant les particules d'une mince couche obturante d'un produit approprié tel que la polyvinyl- 15 The time required for the drug to diffuse from the particles of crosslinked chromatographic material, in the form of a gel, can also be increased by coating the particles with a thin sealing layer of a suitable product such as polyvinyl-
pyrrolidone. pyrrolidone.
Selon une forme d'exécution de l'invention, le dispositif est avantageusement fabriqué en dissolvant ou en mettant en suspension, According to one embodiment of the invention, the device is advantageously manufactured by dissolving or suspending,
dans un solvant contenant de l'eau, de l'agar-agar et/ou de l'agarose et/ou un dérivé de l'un de ces polymères, le cas échéant conjointe- 20 ment avec un ou plusieurs autres polymères, après quoi les particules de l'un ou de plusieurs matériaux chromatographiques réticulés, in a solvent containing water, agar-agar and / or agarose and / or a derivative of one of these polymers, optionally together with one or more other polymers, after what the particles of one or more crosslinked chromatographic materials,
sous forme de gel, contenant un ou plusieurs médicaments sont mélangés, respectivement, avec la solution ou la suspension. Le mélange ainsi obtenu est alors transformé en un dispositif solide ou 25 semi-solide, par exemple sous la forme d'une feuille, d'une membrane intravaginale ou d'une membrane, en l'appliquant sur une surface ou dans un moule, puis en le laissant refroidir. in the form of a gel, containing one or more drugs are mixed, respectively, with the solution or the suspension. The mixture thus obtained is then transformed into a solid or semi-solid device, for example in the form of a sheet, an intravaginal membrane or a membrane, by applying it to a surface or in a mold, then letting it cool.
La solution ou la suspension des polymères précités est habituellement obtenue par l'intermédiaire d'une source de chaleur. 30 The solution or suspension of the above polymers is usually obtained by means of a heat source. 30
Comme déjà mentionné, le dispositif obtenu peut être formé, par exemple, par une feuille, une membrane intravaginale ou une membrane pouvant être, à son tour, divisée aux dimensions désirées, par exemple par découpage. Bien entendu, il est très rationnel de fabriquer la feuille, la membrane intravaginale ou la membrane par 35 moulage, du fait qu'une telle méthode permet de mettre en œuvre un procédé de fabrication en continu. La division de la feuille ou de la membrane en plus petites pièces peut également se faire d'une façon rationnelle. As already mentioned, the device obtained can be formed, for example, by a sheet, an intravaginal membrane or a membrane which can in turn be divided into the desired dimensions, for example by cutting. Of course, it is very rational to manufacture the sheet, the intravaginal membrane or the membrane by molding, since such a method makes it possible to carry out a continuous manufacturing process. The division of the sheet or membrane into smaller pieces can also be done rationally.
Il est bien entendu possible, conformément à l'invention, de réa- 40 liser des dispositifs autres que des feuilles, des membranes intravaginales ou des membranes. Ces dispositifs ont toutefois un vaste domaine d'application. It is of course possible, in accordance with the invention, to make devices other than sheets, intravaginal membranes or membranes. However, these devices have a wide field of application.
Comme mentionné précédemment, les dispositifs produits renferment habituellement 75 à 99% en poids d'eau à l'état de gonflement 45 dans l'eau. Us présentent souvent cette teneur en eau directement après fabrication. En général, une feuille selon l'invention présentant une telle teneur en eau est douce, souple et de propriétés glissantes. As previously mentioned, the devices produced usually contain 75 to 99% by weight of water in the swelling state 45 in water. They often have this water content directly after manufacture. In general, a sheet according to the invention having such a water content is soft, flexible and of slippery properties.
Elle est souvent transparente. On peut facilement observer, au microscope, que les particules de matériau chromatographique sous 50 forme de gel sont encastrées dans le polymère constituant la feuille elle-même. It is often transparent. It can easily be observed under a microscope that the particles of chromatographic material in the form of a gel are embedded in the polymer constituting the sheet itself.
L'invention sera maintenant décrite plus en détail en référence aux exemples ci-après. L'exemple 1 illustre la fabrication d'une membrane dans laquelle sont encastrées des particules de gel chro- 55 matographique. Ces particules contiennent de la pilocarpine comme médicament. L'exemple 2 concerne également la fabrication d'une membrane dans laquelle sont incorporées des particules de gel chromatographique. Ces particules renferment alors de l'iode lié sous forme de complexe. L'exemple 3 illustre la fabrication d'un dispositif 60 cylindrique dans lequel sont incorporées des particules de gel chromatographique contenant de la Prostaglandine. L'exemple 4 concerne la fabrication d'une préparation combineé, se présentant sous la forme d'une membrane, dans laquelle sont incorporées des particules de deux matériaux chromatographiques différents, sous forme 65 de gel. Le premier type de particules de gel chromatographique renferme un anesthésique local, cependant que l'autre renferme un médicament anti-inflammatoire. De plus, la matière du dispositif même renferme un anesthésique local. Enfin, l'exemple 5 concerne la fabrication d'une membrane dans laquelle sont incorporées des particules de gel chromatographique renfermant un antibiotique. The invention will now be described in more detail with reference to the examples below. Example 1 illustrates the manufacture of a membrane in which particles of chromatographic gel are embedded. These particles contain pilocarpine as a medicine. Example 2 also relates to the manufacture of a membrane in which particles of chromatographic gel are incorporated. These particles then contain bound iodine in the form of a complex. Example 3 illustrates the manufacture of a cylindrical device 60 in which are incorporated particles of chromatographic gel containing prostaglandin. Example 4 relates to the manufacture of a combined preparation, in the form of a membrane, in which particles of two different chromatographic materials are incorporated, in the form of a gel. The first type of chromatographic gel particles contains a local anesthetic, while the other contains an anti-inflammatory drug. In addition, the material of the device itself contains a local anesthetic. Finally, Example 5 relates to the manufacture of a membrane in which are incorporated particles of chromatographic gel containing an antibiotic.
Exemple 1 : Example 1:
Un matériau chromatographique sous forme de gel, formé d'un sel de sodium de dextrine carboxyméthylée produite à partir d'une dextrine, conformément aux brevets américains Nos 3277025 et 3275576, présente un volume de couche de gel de 6,5 ml/g et un pouvoir échangeur d'ions de 0,4 mekv/g par rapport aux groupes carboxyméthyle. A gel chromatographic material, formed from a sodium salt of carboxymethylated dextrin produced from a dextrin, in accordance with American patents Nos. 3277025 and 3275576, has a gel layer volume of 6.5 ml / g and an ion exchange power of 0.4 mekv / g relative to the carboxymethyl groups.
40 g de ce gel sont transférés sur un entonnoir filtrant à plaque perforée, et traités par 400 ml d'acide chlorhydrique 0,16N dans une solution aqueuse contenant 50% d'éthanol et 50% d'eau distillée. 40 g of this gel are transferred to a filtering funnel with a perforated plate, and treated with 400 ml of 0.16N hydrochloric acid in an aqueous solution containing 50% ethanol and 50% distilled water.
Le gel est ensuite lavé jusqu'à réaction neutre avec 400 ml d'un mélange renfermant 50% d'éthanol et 50% d'eau distillée. The gel is then washed until neutral reaction with 400 ml of a mixture containing 50% ethanol and 50% distilled water.
Le gel est aspiré à sec, puis traité sur l'entonnoir filtrant à plaque perforée par une solution de 10 g de chlorhydrate de pilocarpine (Merck) dans 200 ml d'un mélange à 50% d'éthanol et 50% d'eau distillée. The gel is sucked dry, then treated on the perforating plate filter funnel with a solution of 10 g of pilocarpine hydrochloride (Merck) in 200 ml of a mixture of 50% ethanol and 50% distilled water .
Le gel est lavé jusqu'à réaction neutre avec une solution composée de 75% d'éthanol et 25% d'eau distillée, puis soumis à une réduction de volume dans l'éthanol à 99,5%. The gel is washed until neutral reaction with a solution composed of 75% ethanol and 25% distilled water, then subjected to a volume reduction in 99.5% ethanol.
Après séchage dans une étuve à 75" C pendant 5 h, on obtient 38 g d'une poudre anhydre d'une teneur en azote de 0,34%. After drying in an oven at 75 ° C for 5 h, 38 g of an anhydrous powder with a nitrogen content of 0.34% are obtained.
Une solution contenant 4 g d'agarose (Agarose A37, Indubiose1', Pharmindustrie) dans 100 g d'eau est obtenue par chauffage sur un bain d'eau bouillante. La solution est ensuite refroidie à 60° C, puis on ajoute 5 g de la poudre du matériau chromatographique précité, sous forme de gel, contenant de la pilocarpine liée de façon ionique. A solution containing 4 g of agarose (Agarose A37, Indubiose 1 ', Pharmindustrie) in 100 g of water is obtained by heating on a boiling water bath. The solution is then cooled to 60 ° C., then 5 g of the powder of the abovementioned chromatographic material are added, in the form of a gel, containing ionically bound pilocarpine.
La suspension ainsi obtenue est appliquée sur une plaque de verre, en une couche de 3 mm d'épaisseur. On laisse refroidir la suspension à température ambiante. On obtient ainsi un dispositif se présentant sous la forme d'une membrane transparente, douce, souple et de propriétés glissantes. Elle peut être découpée en pièces de formes et de dimensions désirées. Il peut être établi au microscope que les particules de gel chromatographique contenant de la pilocarpine liée sous forme ionique sont moulées dans la membrane. The suspension thus obtained is applied to a glass plate, in a layer 3 mm thick. The suspension is allowed to cool to room temperature. A device is thus obtained in the form of a transparent, soft, flexible membrane with slippery properties. It can be cut into pieces of desired shapes and dimensions. It can be established under the microscope that the chromatographic gel particles containing pilocarpine bound in ionic form are molded into the membrane.
La membrane obtenue convient pour le traitement du glaucome oculaire. Une pièce de la membrane, de dimensions appropriées, est alors placée sous la paupière supérieure, la pilocarpine étant alors libérée progressivement dans la muqueuse de l'œil. The membrane obtained is suitable for the treatment of ocular glaucoma. A piece of the membrane, of appropriate dimensions, is then placed under the upper eyelid, the pilocarpine then being gradually released into the mucous membrane of the eye.
Exemple 2: Example 2:
Un matériau chromatographique réticulé, sous forme de gel, contenant de l'iode, obtenu à partir de saccharose, conformément au brevet suédois N° 405680, présente une teneur en iode de 1,11%, un pouvoir échangeur d'ions de 0,92 mekv/g par rapport aux groupes carboxyméthyle sous forme acide, un volume de couche de gel de 7,3 ml/g et une granulométrie moyenne de 70 [im. A crosslinked chromatographic material, in the form of a gel, containing iodine, obtained from sucrose, in accordance with Swedish patent No. 405680, has an iodine content of 1.11%, an ion exchange power of 0, 92 mekv / g relative to the carboxymethyl groups in acid form, a gel layer volume of 7.3 ml / g and an average particle size of 70 [im.
3 g de ce matériau sous forme de gel sont ajoutés, sous agitation, à une solution à une température de 45e C et contenant 6 g d'agarose (Agarose A37 Kebo 1,7539) dans 100 ml d'eau distillée. Lorsque l'homogénéisation est réalisée, la suspension visqueuse obtenue est appliquée sur une plaque de verre, en une couche uniforme de 2 mm d'épaisseur. On laisse refroidir la suspension à 22° C. Elle est ensuite solidifiée de manière à obtenir une membrane convenant pour la désinfection de la peau et des plaies, par exemple. 3 g of this material in the form of a gel are added, with stirring, to a solution at a temperature of 45 ° C. and containing 6 g of agarose (Agarose A37 Kebo 1.7539) in 100 ml of distilled water. When the homogenization is carried out, the viscous suspension obtained is applied to a glass plate, in a uniform layer 2 mm thick. The suspension is allowed to cool to 22 ° C. It is then solidified so as to obtain a membrane suitable for disinfecting the skin and wounds, for example.
Exemple 3: Example 3:
Un matériau chromatographique réticulé, sous forme de gel, à base d'hydroxyéthylcellulose et contenant de la Prostaglandine, A crosslinked chromatographic material, in the form of a gel, based on hydroxyethylcellulose and containing prostaglandin,
selon la demande de brevet britannique N° 8001176, présente un volume de couche de gel de 5,3 ml/g et renferme 0,35% de Prostaglandine (PGE,). according to British patent application No. 8001176, has a gel layer volume of 5.3 ml / g and contains 0.35% of prostaglandin (PGE,).
On ajoute 7 g de ce gel, sous agitation, à une solution à une température de 44" C et comprenant 1,06 g d'agarose (Agarose A37, Indubiose - , Pharmindustrie) et 0,53 g d'hydroxyéthylcellulose 7 g of this gel are added, with stirring, to a solution at a temperature of 44 "C and comprising 1.06 g of agarose (Agarose A37, Indubiose -, Pharmindustrie) and 0.53 g of hydroxyethylcellulose
5 5
650 924 650,924
(Hydroxyäthylcellulose, O Type 822068, Merck) dans 50 ml d'eau distillée. (Hydroxyäthylcellulose, O Type 822068, Merck) in 50 ml of distilled water.
La suspension ainsi obtenue est mise en forme de manière à obtenir des membranes intravaginales, de forme cylindrique, d'un diamètre de 15 mm et d'une longueur de 30 mm, par refroidissement s dans un moule. On obtient de cette façon 10 membranes intravaginales. 5 de ces membranes sont séchées par évaporation à froid, de manière connue en soi. The suspension thus obtained is shaped so as to obtain intravaginal membranes, of cylindrical shape, with a diameter of 15 mm and a length of 30 mm, by cooling in a mold. This gives 10 intravaginal membranes. 5 of these membranes are dried by cold evaporation, in a manner known per se.
Toutes les membranes, séchées ou non par évaporation à froid, All membranes, whether or not dried by cold evaporation,
sont destinées à des applications intravaginales, éventuellement io après stérilisation par irradiation. Elles sont utilisées pour accélérer l'achèvement d'une grossesse ou encore pour l'interruption de grossesse, dans le cas d'avortement légal. are intended for intravaginal applications, possibly io after sterilization by irradiation. They are used to speed up the completion of a pregnancy or for the termination of pregnancy, in the case of legal abortion.
Exemple 4: i5 Example 4: i5
On dissout 0,2 g de lidocaïne (Lidocaïne, chlorure anhydre) dans 1 ml d'eau distillée, puis on ajuste le pH à 6,5 par addition d'hydrate de sodium. 0.2 g of lidocaine (Lidocaine, anhydrous chloride) is dissolved in 1 ml of distilled water, then the pH is adjusted to 6.5 by addition of sodium hydrate.
La solution ainsi obtenue est mélangée avec 2 g d'un matériau chromatographique, sous forme de gel, disponible dans le commerce 20 (Sephadex", G-25, Pharmacia Fine Chemicals), d'une granulométrie de 20 à 80 |im et ayant un volume de couche de gel de 4,8 ml/g dans l'eau. On laisse la solution diffuser dans le gel chromatographique, The solution thus obtained is mixed with 2 g of a chromatographic material, in the form of a gel, commercially available (Sephadex ", G-25, Pharmacia Fine Chemicals), with a particle size of 20 to 80 μm and having a gel layer volume of 4.8 ml / g in water. The solution is allowed to diffuse in the chromatographic gel,
sous agitation, puis on sèche le produit obtenu. with stirring, then the product obtained is dried.
On mélange 5 g d'un agent anti-inflammatoire (Betnovat- , solu- 25 tion à 0,1 %, Glaxo Laboratories Ltd) avec 2,5 g d'un matériau chromatographique sous forme de gel disponible dans le commerce (Sephadex" LH-20, Pharmacia Fine Chemicals), d'une granulométrie de 60 Jim et d'un volume de couche de gel de 4,1 ml/g dans l'eau. 5 g of an anti-inflammatory agent (Betnovat-, 0.1% solution, Glaxo Laboratories Ltd) are mixed with 2.5 g of a commercially available chromatographic material in gel form (Sephadex " LH-20, Pharmacia Fine Chemicals), with a particle size of 60 Jim and a gel layer volume of 4.1 ml / g in water.
On laisse la solution diffuser dans le gel chromatographique, 30 sous agitation, puis on sèche le produit obtenu. The solution is allowed to diffuse in the chromatographic gel, with stirring, then the product obtained is dried.
Une solution contenant 0,6 g d'agarose (Agarose A37, Indubiose", Pharmindustrie) dans 20 ml d'eau est préparée par chauffage sur un bain d'eau bouillante, sous agitation. La solution obtenue est refroidie à 45' C, puis les deux produits obtenus précédemment sont incorporés à la solution sous agitation. A solution containing 0.6 g of agarose (Agarose A37, Indubiose ", Pharmindustrie) in 20 ml of water is prepared by heating on a boiling water bath, with stirring. The solution obtained is cooled to 45 ° C., then the two products obtained above are incorporated into the solution with stirring.
On ajoute ensuite une solution de 0,2 g de lidocaïne (Lidocaïne, chlorure anhydre) dans 1 ml d'eau distillée. On ajuste le pH de cette solution à 6,5, par addition d'hydrate de sodium. La suspension ainsi obtenue est appliquée sur une plaque de verre, en une couche de 2 mm d'épaisseur, et laissée refroidir à 20' C. La membrane obtenue peut être découpée en divers éléments et convient, par exemple, pour le traitement de plaies ou de blessures douloureuses et infectées. Then a solution of 0.2 g of lidocaine (Lidocaine, anhydrous chloride) in 1 ml of distilled water is added. The pH of this solution is adjusted to 6.5, by addition of sodium hydrate. The suspension thus obtained is applied to a glass plate, in a layer 2 mm thick, and allowed to cool to 20 ° C. The membrane obtained can be cut into various elements and is suitable, for example, for treating wounds or painful and infected wounds.
Exemple 5: Example 5:
On dissout 400 mg d'un antibiotique (Chloromycétine", Parke-Davis, USA) dans 8 ml d'eau distillée. La solution ainsi obtenue est ajoutée, sous agitation, à 2,0 g d'un gel chromatographique de Polyacrylamide (Biogel P-6, Bio-Rad Laboratories, USA), d'une granulométrie de 60 |im. Le produit ainsi obtenu est séché par évaporation à froid, de façon connue. 400 mg of an antibiotic (Chloromycetin ", Parke-Davis, USA) are dissolved in 8 ml of distilled water. The solution thus obtained is added, with stirring, to 2.0 g of a polyacrylamide chromatographic gel (Biogel P-6, Bio-Rad Laboratories, USA), with a particle size of 60 μm. The product thus obtained is dried by cold evaporation, in known manner.
On prépare une solution de 0,5 g d'agarose (Agarose A37, Indubiose*, Pharmindustrie) dans 20 ml d'eau distillée, par chauffage sur un bain d'eau bouillante, sous agitation. A solution of 0.5 g of agarose (Agarose A37, Indubiose *, Pharmindustrie) in 20 ml of distilled water is prepared by heating on a boiling water bath, with stirring.
La solution ainsi obtenue est refroidie à 46° C, puis le produit précité est mélangé à cette solution. The solution thus obtained is cooled to 46 ° C, then the above-mentioned product is mixed with this solution.
La suspension obtenue est appliquée sur une plaque de verre, en une couche de 2,5 mm d'épaisseur, et refroidie à 20° C. La membrane solidifiée peut être découpée aux dimensions voulues, pour le traitement d'infections de plaies ou de blessures et d'infections oculaires, par exemple. The suspension obtained is applied to a glass plate, in a layer 2.5 mm thick, and cooled to 20 ° C. The solidified membrane can be cut to the desired dimensions, for the treatment of wound infections or eye injuries and infections, for example.
L'invention n'est pas limitée aux formes d'exécution décrites, celles-ci pouvant être modifiées de différentes façon sans sortir pour cela du cadre de l'invention. The invention is not limited to the embodiments described, these being able to be modified in different ways without departing from the scope of the invention.
R R
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