FR2489693A1 - Middle freeing the drug, process for its preparation and its use - Google Patents

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Abstract

MOYEN LIBERANT DU MEDICAMENT, SON PROCEDE DE PREPARATION ET SON UTILISATION.</P><P>L'INVENTION A POUR OBJET UN MOYEN SOLIDE OU SEMI-SOLIDE PAR EXEMPLE SOUS FORME DE MEMBRANE, DE FEUILLE OU D'OVULE CONTENANT UN OU PLUSIEURS MEDICAMENTS.</P><P>LEDIT MOYEN EST OBTENU EN DISSOLVANT OU EN METTANT EN SUSPENSION, DANS UN SOLVANT CONTENANT DE L'EAU, DE L'AGAR ETOU DE L'AGAROSE ETOU UN DE LEUR DERIVE AVEC UN OU PLUSIEURS AUTRES POLYMERES ET EN MELANGEANT A CETTE SOLUTION OU SUSPENSION DES PARTICULES D'UN OU PLUSIEURS MEDICAMENTS, LA SOLUTION OU SUSPENSION AINSI OBTENUE ETANT TRANSFORMEE PAR MOULAGE EN UN OBJET SOLIDE OU SEMI-SOLIDE.</P><P>CE MOYEN PEUT ETRE APPLIQUE SUR DES PLAIES OU DES MUQUEUSES TELLES QUE L'OEIL OU LE VAGIN ET PERMET DE LIBERER LES MEDICAMENTS QU'IL CONTIENT, DE FACON REGULIERE ET A UNE VITESSE PREDETERMINEE. RELEASING THE MIDDLE OF DRUGS, METHOD OF PREPARATION AND USE. </ P> <P> THE INVENTION IS TO STRONG MIDDLE OR SEMI-SOLID FORM FOR EXAMPLE OF MEMBRANE SHEET OR OVUM CONTAINING ONE OR MORE DRUGS. </ P> <P> SAID IS OBTAINED BY dISSOLVING OR USING THE SUSPENSION, SOLVENT CONTAINING WATER, aGAR ETOU AGAROSE ETOU ONE OF THEIR DERIVATIVES WITH ONE OR MORE OTHER POLYMERS AND mIXING THIS SOLUTION OR SUSPENSION OF PARTICLE OF ONE OR MORE DRUGS, THE SOLUTION OR SUSPENSION OBTAINED BEING TRANSFORMED MOLDING OBJECT SOLID OR SEMI-SOLID. </ P> <P> THIS SUBMISSION MAY BE APPLIED ON WOUNDS OR MUCOSAL SUCH AS THE EYE OR THE vAGINA AND ALLOWS TO RELEASE DRUGS IN IT, TIMELY AND A PREDETERMINED SPEED.

Description

"Moyen libérant du médicament, son procédé de préparation et "Middle-releasing drug, its preparation method and

son utilisation." its use."

L'invention a pour objet un moyen solide ou semi-solide contenant un ou plusieurs médicaments, procédé de production The invention relates to a solid medium or semi-solid containing one or more drugs, process for producing

d'un tel moyen et son utilisation. such a medium and its use.

Lors du traitement des différentes étapes d'une maladie, on rencontre généralement des difficultés pour obtenir une concentration suffisante et uniforme du médicament. When processing the various stages of a disease, generally encountered difficulties in obtaining sufficient and uniform drug concentration. Souvent, Often,

par dosage intermittent, on obtient alternativement des con- by intermittent dosing, one obtains alternately con-

centrations trop importantes ou trop faibles par rapport à la centrations too high or too low compared to the

concentration idéale pour le traitement. ideal concentration for treatment.

Ainsi si on désire maintenir une concentration minimale appropriée, pendant un certain laps de temps, par exemple Thus if it is desired to maintain an appropriate minimal concentration for a certain period of time, e.g.

pour le traitement d'une infection, on est conduit à un sur- for the treatment of an infection, one is led to an over-

dosage immédiatement après la dose intermittente. dosage immediately after the intermittent dose. Ceci donne souvent des effets secondaires présentant des difficultés à This often produces side effects with difficulty

des degrés divers. varying degrees.

Il en résulte que la réalisation d'un moyen permettant de libérer les médicaments,pendant un long laps de temps, à As a result, achieving a means of releasing drugs for a long period of time,

des concentrations thérapeutiquement satisfaisantes, consti- therapeutically satisfactory concentrations Consti-

tue un besoin important. kills an important need.

Selon le brevet US 3 867 519, on a déjà essayé de sa- According to US Patent 3,867,519, it has already tried to his-

tisfaire ce besoin en utilisant un moyen, par exemple sous la forme d'une feuille, ce moyen est fait d'un polyélectrolyte réticulé avec un ion métallique bivalent ou polyvalent. granted when this need by using a means, for example in the form of a sheet, this means is made of a cross-linked polyelectrolyte with a divalent or polyvalent metal ion. Ce moyen contient un ou plusieurs médicaments, ces médicaments peuvent, par exemple, être incorporés dans des microcapsules This medium contains one or more drugs, such drugs may, for example, be incorporated in microcapsules

qui à leur tour sont incorporées dans le moyen. which in turn are incorporated into the medium. Les micro- micro-

capsules sont produites de façon habituelle, en enrobant les Capsules are produced in the usual way by coating the

médicaments par une mince couche de polymère. drugs with a thin layer of polymer.

Ce moyen connu et sa préparation comportent de nombreux This means known and its preparation have many

inconvénients. disadvantages. Par exemple ce moyen doit être lavé soigneuse- For example, this medium should be washed carefully

ment après la réaction de réticulation. ment after the crosslinking reaction. Ceci entraîne des pertes importantes en médicament. This results in significant losses in medicine. En outre, le moyen est peu flexible en ce qui concerne le mécanisme de libération du médicament. In addition, the means is not very flexible with regard to the medicament release mechanism. Après la réaction de réticulation, le polymère contient des métaux lourds qui sont des poisons, tels que le cadmium After the crosslinking reaction, the polymer contains heavy metals which are poisons, such as cadmium

ou le baryum. or barium. Ces métaux sont ensuite libérés lors de la bio- These metals are then released in bio-

érosion du polymère lorsqu'on utilise ledit moyen dans l'oeil. erosion of the polymer when using said medium into the eye.

La demanderesse a découvert, d'une façon surprenante, qu'il est possible de satisfaire le besoin ci-dessus mention- The Applicant has discovered, surprisingly, that it is possible to satisfy the above need men-

né et de réaliser des préparations de médicaments pouvant li- born and perform drug preparations which li-

bérer lesdits médicaments pendant un long laps de temps, à des concentrations thérapeutiquement satisfaisantes, afin de Berer said drug for a long period of time at therapeutically satisfactory concentrations to

surmonter les inconvénients susindiqués. overcome the above-named disadvantages.

L'invention a pour objet un moyen solide ou semi-solide, par exemple sous forme d'une membrane, d'un ovule ou d'une The invention relates to a solid or semisolid medium, e.g. in the form of a membrane of an egg or

feuille contenant un ou plusieurs médicaments, ce moyen com- sheet containing one or more medications, means com-

prenant un polymère choisi parmi l'agar, l'agarose et les dé- taking a polymer selected from agar, agarose and de-

rivés de ces polymères. riveted of these polymers.

Le moyen selon l'invention est caractérisé par le fait qu'ux ou plusieurs matières à base de gel chromatographique The means according to the invention is characterized in qu'ux or more materials based on chromatographic gel

réticulé, sont incorporées dans ledit moyen, ledit gel chro- crosslinked, are incorporated in said medium, said gel chro-

matographique contenant un ou plusieurs médicaments et que - matographique containing one or more drugs and -

ledit moyen est fait d'un polymère sans aucune addition d'un said means is made of a polymer without addition of a

agent réticulant. crosslinking agent.

Selon un mode de réalisation approprié de l'invention,- - According to a suitable embodiment of the invention, - -

le moyen est fait d'au moins un des polymères agar, agarose ou d'un dérivé de ces derniers. the means is made of at least one of agar polymers, agarose or a derivative thereof. On a obtenu des résultats particulièrement bons en utilisant comme polymère uniquement We have obtained particularly good results using only as polymer

l'agarose. agarose.

Selon un autre mode de réalisation, le moyen est fait d'un mélange d'au moins un des polymères agar, agarose ou un de leurs dérivés et d'au moins un autre polymère. According to another embodiment, the means is made of a mixture of at least one of agar polymers, agarose or a derivative thereof and at least one other polymer. Cet autre this other

polymère contient avantageusement des groupes hydroxyle. polymer preferably contains hydroxyl groups.

Comme exemples de tels polymères contenant des groupes hydroxyle on peut citer l'amidon, le dextrane, la cellulose, Examples of such polymers containing hydroxyl groups there may be mentioned starch, dextran, cellulose,

l'agaropectine et leurs dérivés. agaropectin and derivatives thereof.

Le moyen peut contenir des groupes fonctionnels tels que des groupes anioniques ou cationiques. The average may contain functional groups such as anionic or cationic groups. Les groupes anioniques4 peuvent être constitués par exemple de groupe carboxy, de groupes acide sulfonique ou dé groupes acide phosphorique et les groupes cationiques peuvent être constitués par exemple de groupes diéthyl aminoéthyle, de groupes ?- morpholino éthyle The anioniques4 groups can be constituted for example by carboxy, sulfonic acid groups or phosphoric acid groups and cationic groups may be formed, for example diethyl aminoethyl groups, groups - morpholino ethyl

ou de groupes di-(hydroxyéthyle)-aminoéthyle. or groups of di- (hydroxyethyl) -aminoéthyle.

Selon l'invention des particules d'un ou de plusieurs gel(s) chromatographique(s) réticulé(s) sont incorporées dans le moyen comme indiqué ci-dessus. According to the invention particles of one or more gel (s) chromatographic (s) polymer (s) are incorporated into the medium as shown above. Ledit gel chromatographique doit être constitué d'un polymère réticulé pouvant contenir des groupes hydroxyle, tes que l'alcool polyvinylique réticulé ou un carbohydrate réticulé ou un dérivé réticulé de l'un de ces polymères. Said chromatographic gel should be composed of a crosslinked polymer which may contain hydroxyl groups, your as crosslinked polyvinyl alcohol or a carbohydrate crosslinked or a crosslinked derivative of one of these polymers. Comme exemple d'hydrate de carbone approprié on peut citer la dextrine réticulée, l'amidon réticulé, le dextrane réticulé, la cellulose réticulée, ou un de leurs As an example suitable carbohydrate may be mentioned cross-linked dextrin, cross-linked starch, cross-linked dextran, cross-linked cellulose, or one of their

dérivés réticulé. crosslinked derivatives.

On peut également utiliser d'autres gels chromatographi- One can also use other gels chromatographic

ques tels que polyacrylamide réticulé ou polyvinylpyrrolidone réticulée. c such as crosslinked polyacrylamide or crosslinked polyvinylpyrrolidone. Dans certains cas ces polymères peuvent également In some cases these polymers may also

contenir des groupes hydroxyle. contain hydroxyl groups.

Le gel chromatographique peut contenir des groupes anio- The chromatographic gel may contain anionic in groups

niques ou cationiques. picnics or cationic. Les groupes anioniques peuvent être par exemple des groupes carboxy, acide sulfonique ou acide phosphorique. The anionic groups may be for example carboxyl groups, sulfonic acid or phosphoric acid. Les groupes cationiques, peuvent être par exemple des The cationic groups can be eg

groupes diéthylaminoéthyle, -morpholinoéthyle ou di-(hydro- diethylaminoethyl, -morpholinoéthyle or di (hydrogenated

xyéthyl)-amino-éthyle. xyéthyl) amino-ethyl. Les gels chromatographiques susmentionnés, sont connus The aforementioned chromatographic gels are known

en tant que composés, comme indiqué par exemple par les publi- as compounds, as indicated for example by the publication

cations "Gelchromatography" par Determann (1967), 1l brevets britanniques 854 715 et 974 054, les brevets US 3 277 025 et cations "Gelchromatography" by Determann (1967), 1l British Patents 854,715 and 974,054, U.S. Patents 3,277,025 and

3 275 576 et les brevets suédois 209 015 et 222 291. 3,275,576 and Swedish patent 209 015 and 222 291.

Avantageusement le gel chromatographique se présente Advantageously, the chromatographic gel is

sous forme d'une matière ayant une dimension moyenne de parti- as a material having an average dimension of par-

cules de 10 à 100 pm, par exemple de 20-500Spm. cles 10 to 100 pm, e.g. 20-500Spm.

Les particules de gel chromatographique peuvent être in- The chromatographic gel particles can be in-

corporées, de façon appropriée, dans le moyen selon l'inven- corporées suitably in the means according to the invention

tion, en les mélangeant dans le polymère utilisé pour la pré- tion, by mixing them into the polymer used for the pre-

paration du moyen. Repair of the medium. Comme indiqué ci-dessus, le moyen peut être, As mentioned above, the means may be,

par exemple sous forme d'une feuille, d'un ovule ou d'une mem- eg in the form of a sheet, an egg or a mem-

brane. brane. Le moyen, selon l'invention, peut être produit, par The mean, according to the invention can be produced, for

exemple, par moulage. example, molding.

Les particules de gel chromatographique doivent contenir The chromatographic gel particles should contain

un ou plusieurs médicaments différents. one or more different medications. Ces médicaments peu- These drugs peu-

vent être incorporés dans le gel chromatographique, par dif- Wind be incorporated into the chromatographic gel, by dif-

férents moyens tels que absorption/adsorption, liaison ioni- ferent means such as absorption / adsorption, ionic bond

que, liaison complexe ou liaison chimique. that complex bond or chemical linkage. La méthode choisie pour incorporer le médicament, dépend en premier lieu des The method chosen to incorporate the drug depends primarily on

propriétés physiques et chimiques du médicament, mais égale- physical and chemical properties of the drug, but égale-

ment, dans une certaine mesure, de la vitesse avec laquelle ment, to some extent, the speed with which

le médicament doit être libéré lors de l'utilisation. the drug must be released during use. Habi- Habi-

tuellement le gel chromatographique peut être adapté de façon tuellement the chromatographic gel can be adapted

satisfaisante, aux qualités du médicament. satisfactory, the quality of the drug.

On peut, selon l'invention, utiliser, si on le désire, We can, according to the invention, using, if desired,

un gel chromatographique différent pour chaque médicament. a chromatographic gel different for each drug.

Selon un mode de réalisation de l'invention, non seule- According to one embodiment of the invention, not only

ment le gel chromatographique mais le moyen lui-même contient un ou plusieurs médicaments. ment the chromatographic gel but the medium itself contains one or more drugs. Ces médicaments peuvent être These drugs can be

incorporés dans la matière du moyen de la même façon que dé- incorporated into the material of the medium in the same way as de-

crit ci-dessus en rapport avec l'incorporation des médicaments described above in connection with the incorporation of drugs

dans- la matière du gel chromatographiques. in-the material of the chromatographic gel.

Généralement le moyen contient de 75 à 99 % en poids d'eau, sous forme d'eau de gonflement. Generally means contains from 75 to 99% by weight of water, in the form of swelling water. Lors du traitement When processing

de la peau, de plaies ou des muqueuses, il est particulière- skin, wounds or mucous membranes, it is particularly

ment souhaitable que le moyen soit gonflé d'eau ou d'une so- ment desirable that the medium is swollen with water or a so-

lution de chlorure de sodium physiologiquement acceptable. lution of physiologically acceptable sodium chloride. Le moyen est tellement acceptable aux tissus, en cet état qu'il peut être appliqué même dans la cavité oculaire et y libérer The medium is so acceptable to the tissues at this stage it can be applied even in the ocular cavity and release them

des médicaments tels que des antibiotiques ou des agents di- drugs such as antibiotics or agents di-

minuant la pression intraoculaire tels que la pilocarpine. minuant intraocular pressure such as pilocarpine.

Des exemples d'autres médicaments pouvant être incorporés dans le moyen, figurent dans le brevet US 3 867 519. En outre, le moyen peut contenir des spermicides, des enzymes Examples of other drugs that can be incorporated into the medium, are shown in US Patent 3 867 519. In addition, the medium may contain spermicides, enzymes

ou de la prostacycline. or prostacyclin.

En incorporant des particules d'une matière de gel chro- By incorporating particles of a chro- gel material

matographique dans le moyen selon l'invention, la vitesse de matographique in the means according to the invention, the speed of

libération des médicaments peut être ajustée de façon sa- drug release can be adjusted so sa-

tisfaisante. tisfaisante. Selon ce mode de réalisation, les médicaments doivent According to this embodiment, the drugs must

notamment passer d'abord à travers la matière de gel chroma- including first pass through the material of chromatic gel

tographique et ensuite à travers le moyen et entrer enfin, tographique and then through the middle and get finally

par exemple, dans une muqueuse. for example, in a mucous membrane.

En choisissant des matières de gel chromatographique By choosing chromatographic gel material

ayant une impénétrabilité appropriée, ainsi que des proprié- having a suitable impenetrability as well as proprié-

tés de diffusion connexes, la vitesse de libération du médi- cament peut être ajustée. Related scattering tees, medi- CAMENT the release rate can be adjusted. En outre lors de la production de moyens contenant plusieurs médicaments différents, il est possible, comme indiqué ci- dessus, d'incorporer une matière Furthermore when producing means containing several different medications, it is possible, as indicated above, to incorporate a material

de gel chromatographique spécifique pour chaque médicament. specific chromatographic gel for each drug.

Les différentes matières de gel chromatographique peuvent dans The various chromatographic gel materials may in

ce cas posséder les mêmes propriétés ou des propriétés diffé- this case have the same properties or properties differ-

rentes d'impénétrabilité et de u2ffusion connexes. impenetrability annuities and related u2ffusion. Ainsi il est possible de réaliser des combinaisons de préparations o les différents médicaments sont libérés à la même vitesse ou à des vitesses différentes. Thus it is possible to make combinations of preparations where different drugs are released at the same speed or at different speeds. Bien entendu la proportion des médicaments dans la matière de gel chromatographique peut varier dans de larges limites suivant la nature du médicament Obviously the proportion of drug in the material of the chromatographic gel can vary within wide limits depending on the nature of the drug

et la nature de la matière de gel chromatographique. and the nature of the material of chromatographic gel.

Selon l'invention il est possible de réaliser des condi- According to the invention it is possible to condi-

tions d'ajustement extraordinaire en ce qui concerne la vi- extraordinary adjustment tions regarding the vi-

tesse de libération et les proportions du médicament. tesse release and proportions of the drug.

Si le médicament contient des groupes anioniques, ou cationiques, il est possible d'augmenter en outre l'aptitude If the medicament contains anionic groups or cationic, it is possible to increase further the ability

du moyen de lier et de libérer ultérieurement une grande quan- the medium to bind and subsequently release a large quan-

tité de médicament, à condition que la matière de gel chroma- tity of drug, provided that the material of chromatic gel

tographique contienne des ions contraires c'est-à-dire res- tographique contains negative ion that is to say res-

tivement des ions cationiques et anioniques. tively cationic and anionic ions.

La vitesse de libération de tels médicaments liés à des ions peut être ajustée en outre comparativement aux autres réalisations ci-dessus décrites. The rate of release of such drugs-related ions can be adjusted further as compared to other embodiments described above. Dans ce cas notamment les médicaments ne seront libérés qu'après le processus d'échange In this case in particular drugs will be released after the exchange process

d'ions oil principalement des ions de sodium provenant du li- oil of ions mainly of sodium ions from the li-

quide d'une plaie ou d'une muqueuse doivent passer d'abord quide a wound or mucous membrane must go first

dans et à travers le moyen puis dans les particules de la ma- into and through the medium and in the particles of the ma-

tière de gel chromatographique. Tiere from chromatographic gel. Le médicament à son tour doit The drug in turn must

ensuite diffuser à travers la matière de gel chromatographi- then diffuse through the material of chromatographic gel

que et à travers le moyen pour enfin entrer par exemple, and that through the way to finally enter for example,

dans la membrane d'une muqueuse. in the membrane of mucosa.

Le temps nécessaire pour le médicament de diffuser en partant des particules de matière de gel chromatographique réticulé peut être prolongé en revêtant les particules avec The time required for the drug to diffuse starting from the crosslinked gel chromatographic material particles can be extended by coating the particles with

une mince couche d'obturation au moyen d'une matière appro- a thin sealing layer using a material appro-

priée telle que la polyvinylpyrrolidone. requested such as polyvinylpyrrolidone. Selon un mode de réalisation de l'invention, le moyen est préparé de façon appropriée en dissolvant ou en mettant en suspension dans un solvant contenant de l'eau, de l'agar et/ou de l'agarose et/ou un dérivé de l'un de ces polymères, éventuellement ensemble avec un ou plusieurs autres polymères, According to one embodiment of the invention, the medium is suitably prepared by dissolving or suspending in a solvent containing water, agar and / or agarose and / or a derivative one of these polymers, optionally together with one or more other polymers,

les particules d'une ou plusieurs matières de gel chromatogra- the particles of one or more gel chromatographic materials

phique réticulé contenant un ou plusieurs médicaments étant crosslinked phic containing one or more drugs being

mélangées respectivement avec la solution ou la suspension. respectively mixed with the solution or suspension.

Le mélange ainsi obtenu est ensuite transformé en un moyen solide ou semisolide, par exemple, sous forme d'une feuille, d'un ovule ou d'une membrane, en l'appliquant à la surface d'un moule ou dans un moule et en le refroidissant rapidement ou The mixture thus obtained is then converted into a solid or semisolid medium, e.g., in the form of a sheet, an egg or a membrane, by applying it to the surface of a mold or in a mold and cooling it rapidly or

en le laissant se refroidir. and allowed to cool.

La solution ou la suspension des polymères précités est-- The solution or suspension of the aforementioned polymers is--

habituellement réalisée avec fourniture de chaleur. usually performed with heat supply.

Comme indiqué ci-dessus, le moyen obtenu peut se présen- As indicated above, the resulting medium may présen-

ter sous forme d'une feuille, d'un ovule ou d'une membrane qui à leur tour peuvent être divisés à la dimension désirée, par exemple par découpage. ter in the form of a sheet, an egg or a membrane which in turn can be divided to the desired size, for example by cutting. Bien entendu il est pratique de réaliser la feuille, l'ovule ou la membrane, par moulage, cette façon Of course it is convenient to carry out the sheet, the egg or the membrane, molding, this way

de procéder permettant d'utiliser une fabrication continue. procedure for using continuous manufacturing.

La division de la feuille ou de la membrane en pièces plus The division of the sheet or the parts more membrane

petites peut également être faite d'une façon rationnelle. small can also be made in a rational way.

Bien entendu il est possible, selon l'invention, de pré- Of course it is possible, according to the invention, pre-

senter le moyen sous d'autres formes que feuille, ovule ou membrane. Senter the means in shapes other than leaf, ovule or membrane. Cependant le moyen ayant les formes précitées trouve However, the mean having the above forms is

un champ d'application étendu. a wide scope.

Comme indiqué ci-dessus, les moyens produits contiennent habituellement de 75 à 99 % en poids d'eau, lorsqu'ils sont gonflés d'eau. As indicated above, products means usually contain from 75 to 99% by weight of water, when swollen with water. Souvent les moyens possèdent cette teneur en Often this means have content

eau directement après leur préparation. water directly after preparation. Généralement une feuil- Generally a feuil-

le, selon l'invention, contenant une telle teneur en eau est the, according to the invention containing such a water content is

souple, flexible et glissante et souvent elle est transparente.. soft, flexible, slippery and often it is transparent ..

On peut facilement voir dans un microscope que les particules One can easily see in a microscope that the particles

de gel chromatographique sont noyées dans la matière de po- chromatographic gel are embedded in the material of po-

lymère constituant la feuille. lymère constituting the sheet.

L'invention sera expliquée plus en détail à l'aide des exemples non limitatifs ci-après. The invention will be explained in more detail using non-limiting examples below. L'exemple 1 concerne la production d'une membrane dans laquelle les particules de gel chromatographique sont noyées. Example 1 relates to the production of a membrane wherein the chromatographic gel particles are embedded. Les particules contiennent The particles contain

comme médicament la pilocarpine. like drug pilocarpine. L'exemple 2 concerne la pro- Example 2 relates to the pro-

duction d'une membrane dans laquelle sont noyées des parti- duction of a membrane into which are embedded par-

cules de gel chromatographique. cules chromatographic gel. Ces particules contiennent These particles contain

l'iode sous forme d'un complexe. iodine in the form of a complex.

L'exemple 3 concerne la production d'un moyen cylindri- Example 3 relates to the production of a cylindrical means

que dans lequel on a incorporé des particules de gel chroma- in which was incorporated the gel particles chromatic

tographique contenant de la prostaglandine. tographique containing prostaglandin. L'exemple 4 con- Example 4 con-

cerne la production d'une combinaison de préparations sous identifies the production of combination preparations in

forme d'une membrane dans laquelle sont incorporées des par- form of a membrane into which are embedded par-

ticules de deux matières de gel chromatographique différentes. ticles of two materials of different chromatographic gel.

Les premières particules de gel chromatographiques contien- The first chromatographic gel particles contien-

nent un anesthésiant local et les autres contiennent un médi- NEET local anesthetic and other contain a medi-

cament anti-inflammatoire. antiinflammatory CAMENT. En outre la matière du moyen lui-même contient un anesthésiant local. In addition the material medium itself contains a local anesthetic. Enfin l'exemple 5 concerne la production d'une membrane dans laquelle des particules de Finally, Example 5 relates to the production of a membrane wherein particles of

gel chromatographique contenant un antibiotique ont été in- chromatographic gel containing antibiotic were in-

corporées. corporées.

EXEMPLE 1 EXAMPLE 1

Une matière de gel chromatographique constituée du sel A material consisting of salt chromatographic gel

de sodium de carboxyméthyldextrine, produit à partir de dex- of sodium carboxyméthyldextrine, produced from dex

trine, selon les brevets US 3 277 025 et 3 275 576, et ayant trine, according to US patents 3,277,025 and 3,275,576, and having

une aptitude au gonflement de 6,5 ml/g et une capacité d'é- a swellability of 6.5 ml / g and a capacity of E-

change d'ions de 0,4 meq/g (milliéquivalent/gramme) en ce qui exchange of ions of 0.4 meq / g (milliequivalents / gram) in

concerne les groupes carboxyméthyle. carboxymethyl concerns.

Une aptitude au gonflement de 6,5 ml/g signifie qu'un A swellability of 6.5 ml / g means that a

gramme de matière peut, en gonflant, absorber 6,5 ml d'eau. gram of material can, swelling, absorb 6.5 ml of water.

g de cette matière sous forme de gel sont transférés sur un entonnoir de Nutsch et traités avec 400 ml d'acide chlorhydrique 0,16 N en solution aqueuse contenant 50 % g of this material in gel form are transferred on a Nutsch funnel and treated with 400 ml 0.16 N hydrochloric acid aqueous solution containing 50%

d'éthanol et 50 % d'eau distillée. of ethanol and 50% distilled water.

on lave ensuite le gel jusqu'à neutralité avec 400 ml then washing the gel to neutrality with 400 ml

*de mélange contenant 50 % d'éthanol et 50 % d'eau distillée. * mixture containing 50% ethanol and 50% distilled water.

On essore le gel, jusqu'à siccité, sur un entonnoir Nutsch o on le traite ensuite, par une solution de 10 g de chlorhydrate de pilocarpine (Merck), dans 200 ml de mélange de 50 % d'éthanol et de 50 % d'eau distillée. Is filtered off the gel to dryness on a Nutsch funnel o then treated with a solution of 10 g of pilocarpine hydrochloride (Merck) in 200 ml of mixture of 50% ethanol and 50% 'distilled water. On lave le gel The gel was washed

jusqu'à neutralité, avec une solution contenant 75 % d'étha- until neutrality, with a solution containing 75% of ethane

nol et 25 % d'eau distillée puis on le fait rétracter dans nol and 25% distilled water and then made the retract into

de l'éthanol à 99,5 %. ethanol 99.5%.

Après séchage dans une étuve à 750C, pendant 5 heures, on obtient 38 g d'une poudre sèche ayant une teneur en azote After drying in an oven at 750C for 5 hours, there is obtained 38 g of a dry powder having a nitrogen content

de 0,34 %. 0.34%.

On prépare par chauffage sur bain-marie bouillant, une solution contenant 4 g d'agarose("AGAROSE A 37, INDUBIOSE", Pharmindustrie) dans 100 g d'eau. by heating is prepared on a steam bath, a solution containing 4 g of agarose ( "agarose 37 INDUBIOSE" Pharmindustrie) in 100 g of water. On refroidit la solution à 600C et on y ajoute 5 g de la poudre de la matière de gel chromatographique susindiqué contenant de la pilocarpine The solution was cooled to 600C and treated with 5 g of the powder of the material of above indicated chromatographic gel containing pilocarpine

liée par liaison ionique. bound by ionic bond.

La suspension ainsi obtenue est appliquée sur une plaque de verre en une couche ayant une épaisseur de 3 mm et on la laisse refroidir à la température ambiante. The suspension thus obtained is applied on a glass plate in a layer having a thickness of 3 mm and allowed to cool to room temperature. On obtient le moyen sous forme d'une membrane transparente, molle, flexible et glissante. Is obtained in the medium in the form of a transparent membrane, soft, flexible and slippery. Cette membrane peut être coupée en morceaux ayant la forme et la dimension désirées. This membrane can be cut into pieces having the shape and size desired. On constate au microscope, que les particules de gel chromatographique contenant la pilocarpine liée par liaison ionique ont été moulées dans It is observed under a microscope, the particles of chromatographic gel containing pilocarpine bound by ionic bond were molded in

la membrane. the membrane.

La membrane ainsi produite convient pour le traitement de la maladie des yeux appelée glaucome. The membrane thus produced is suitable for the treatment of eye disease called glaucoma. On place un morceau A piece

de membrane ayant la dimension désirée, sous la paupière su- membrane having the desired dimension, under the eyelid su-

périeure o la pilocarpine sera libérée et passera dans la périeure o pilocarpine and will be released in

muqueuse de l'oeil. eye mucosa.

EXEMPLE 2 EXAMPLE 2

Une matière de gel chromatographique réticulé contenant A crosslinked material of chromatographic gel containing

de l'iode, obtenue à partir de sucre, selon la demande de bre- iodine, obtained from sugar, according to the request of patented

vet suédois n0 405 680, a une teneur d'iode de 1,11 %, une ca- Swedish vet n0 405 680, has a iodine content of 1.11%, a ca-

pacité d'échange de ions de 0,92 meq/g en ce qui concerne les ion exchange pacity of 0.92 meq / g with respect to the

groupes carboxyméthyle sous forme acide, une aptitude au gon- carboxymethyl groups in acid form, an aptitude for inflations

flement de 7,3 ml/g et une dimension moyenne des particules de Pm. flement 7.3 ml / g and an average particle size of Pm. 3 g de cette matière de gel sont ajoutés, en agitant, à une solution ayant une température de 45 C et contenant 6 g d'agarose ("Agarose A 37, Kebo 1. 7539") dans 100 ml d'eau distillée. 3 g of this gel material are added, with stirring, to a solution having a temperature of 45 C and containing 6 g of agarose ( "Agarose A 37, Kebo 1. 7539") in 100 ml of distilled water. Après homogénéisation, on applique la suspension visqueuse obtenue sur une plaque de verre, sous forme d'une couche ayant une épaisseur de 2 mmqu'on laisse refroidir à 22 C. Lorsqu'elle est solidifiée sous forme d'une membrane elle convient, par exemple, pour la désinfection de la peau After homogenization, apply the viscous suspension obtained over a glass plate, as a layer having a thickness of 2 mmqu'on allowed to cool to 22 C. When it is solidified in the form of a membrane it is suitable, for example, for the disinfection of the skin

ou des plaies. or sores.

EXE'TPLE 3 EXE'TPLE 3

Une matière de gel chromatographique réticulée, contenant A crosslinked material of chromatographic gel containing

ue la prostaglandine, préparée à partir d'hydroxyéthylcellu- ue prostaglandin prepared from hydroxyéthylcellu-

lose, selon la demande de brevet britannique 8001176, a une aptitude au gonflement de 5,3 ml/g et contient 0,35 % de cellulose, according to British patent application 8001176, has a swellability of 5.3 ml / g and contains 0.35%

prostaglandine (PGE2). prostaglandin (PGE2).

7 g de cette matière de gel sont ajoutés, en agitant, à une solution ayant une température de 44 C et contenant 1,06 g d'agarose ("Agarose A 37, Indubiose" Pharmindustrie) et 0,53 g d'hydroxyéthylcellulose (Art 822068, Merck) dans 7 g of this gel material are added, with stirring, to a solution having a temperature of 44 C and containing 1.06 g of agarose ( "Agarose A 37, Indubiose" Pharmindustrie) and 0.53 g of hydroxyethylcellulose ( art 822068, Merck) in

50 ml d'eau distillée. 50 ml of distilled water.

La suspension ainsi obtenue est transformée en ovules de forme cylindrique, d'un diamètre de 15 mm et d'une longueur de 30 mm, par refroidissement dans un moule. The suspension thus obtained is transformed into cylindrical ovules, a diameter of 15 mm and a length of 30 mm, with cooling in a mold. On obtient ainsi d cette façon 10 ovules dont 5 sont séchés par congélation, Is thus obtained of this way 10 eggs which 5 are freeze-dried,

de façon connue. known manner.

Tous les ovules, qu'ils soient séchés par congélation ou non, sont destinés à une application intravaginale après une éventuelle stérilisation par des radiations. All the eggs, they are freeze-dried or not, are intended for intravaginal application after any sterilization by radiation. Ces ovules sont utilisés pour accélérer l'achèvement de la grossesse ou pour These eggs are used to accelerate the completion of the pregnancy or

l'interruption légale de grossesse. legal abortion.

EXEMPLE 4 EXAMPLE 4

0,2 g de lidocaine (chlorhydrate anhydre de lidocaine) est dissous dans 1 ml d'eau distillée, le pH étant ajusté 0.2 g of lidocaine (lidocaine hydrochloride anhydrous) was dissolved in 1 ml of distilled water, the pH being adjusted

à 6,5 par addition d'hydroxyde de sodium. to 6.5 by adding sodium hydroxide.

La solution ainsi obtenue est mélangée avec 2 g d'une matière de gel chromatographique commercialement disponible The solution thus obtained is mixed with 2 g of a material commercially available chromatographic gel

("Sephadex, G-25", Pharmacia Fine Chemicals) ayant une di- ( "Sephadex G-25", Pharmacia Fine Chemicals) with di-

mension de particules de 20-80 1m et une aptitude au gonfle- 20-80 mension particles of 1m and an ability to swelling

ment de 4,8 ml/g. ment of 4.8 ml / g. On laisse diffuser la solution dans la The solution is allowed to diffuse into the

matière de gel chromatographique, tout en agitant, et le pro-- for chromatographic gel while stirring, and the pro--

duit obtenu est séché. Duit obtained is dried.

g de médicament anti-inflammatoire ("Betnovat" en so- lution à 0,1 pour cent, Glaxo Laboratories Ltd) sont mélangés avec 2,5 g d'une matière de gel chromatographique disponible commercialement ("Sephadex LH-20", Pharmacia Fine Chemicals) ayant une dimension moyenne des particules de 60 ym et une aptitude au gonflement de 4,1 ml/g. g anti-inflammatory drug ( "Betnovat" in so- lution to 0.1 percent, Glaxo Laboratories Ltd) were mixed with 2.5 g of material commercially available gel chromatography ( "Sephadex LH-20", Pharmacia Fine Chemicals) having an average particle size of 60 microns and a swellability of 4.1 ml / g. On laisse diffuser la It leaves the broadcast

solution, tout en agitant, pour former une matière de gel chro- solution while stirring to form a gel material chro-

matographique, et le produit ainsi obtenu est séché. matographique, and the thus obtained product is dried.

On prépare une solution contenant 0,6 g d'agarose ("Agarose A 37, Indubiose", Pharmindustrie) dans 20 ml d'eau, en chauffant sur un bainmarie bouillant, avec agitation. A solution containing 0.6 g of agarose ( "Agarose A 37, Indubiose" Pharmindustrie) in 20 ml of water by heating on a boiling water bath with stirring. On We

refroidit la solution obtenue à 45 C, les deux produits ci- cooling the solution obtained at 45 ° C, both products below

dessus obtenus étant introduits dans la solution par agita- obtained above are introduced into the solution by stirring

tion. tion. On ajoute ensuite une solution de 0,2 g de lidocaine (chlorure anhydre de lidocaine) dans 1 ml d'eau distillée. Then a solution of 0.2 g of lidocaine (lidocaine anhydrous chloride) in 1 ml of distilled water. On ajuste le pH de la solution à 6,5 par addition d'hydroxyde de sodium. Adjusting the pH of the solution to 6.5 by addition of sodium hydroxide. On applique la suspension ainsi obtenue en une Applying the resulting suspension in a

épaisseur de 2 ml sur une plaque de verre et on laisse refroi- thickness of 2 ml on a glass plate and allowed to cooled

dir à 20 C. La membrane obtenue peut être coupée en morceaux et elle convient, par exemple, pour le traitement de plaies dir at 20 C. The resulting membrane can be cut into pieces and is suitable, e.g., for the treatment of wounds

infectées et douloureuses. infected and painful.

EXEMPLE 5 EXAMPLE 5

On dissout 400 mg d'un antibiotique ("Chloromycetine", Was dissolved 400 mg of an antibiotic ( "chloromycetin"

Parke-Davis, USA) dans 8 ml d'eau distillée. Parke-Davis, USA) in 8 ml of distilled water. On ajoute la so- Added the so-

lution ainsi obtenue, tout en agitant à 2,0 g de gel de poly- lution thus obtained with stirring to 2.0 g of gel poly-

acrylate chromatographique ("Biogel P-6", Bio-Rad Laboratories, USA) ayant une dimension moyenne de particules de 60 m. chromatographic acrylate ( "Biogel P-6", Bio-Rad Laboratories, USA) having an average particle size of 60 m. On We

sèche le produit ainsi obtenu par congélation de façon connue. Dry the product so obtained freeze-known manner.

On prépare une solution de 0,5 g d'agarose ('Agarose A 37, I'f Indubiose, Pharmindustrie) dans 20 ml d'eau distillée en chauffant, avec agitation, sur un bain-marie bouillant. A solution of 0.5 g of agarose (agarose 37, I'f Indubiose, Pharmindustrie) in 20 ml of distilled water by heating with stirring on a steam bath. On refroidit la solution ainsi obtenue à 460C et on mélange le Cooling the solution thus obtained at 460C and mixed

produit ainsi obtenu avec la solution. thus obtained product with the solution.

il On applique la suspension obtenue en une couche de 2,5 it is applied to the suspension obtained in a layer of 2.5

ml sur une plaque de verre et on laisse refroidir à 200C. ml on a glass plate and allowed to cool to 200C.

La membrane solidifiée peut être coupée en morceaux de dimen- The solidified membrane can be cut into dimen-

sion désirée et utilisée pour-le traitement, par exemple, de blessures infectées ou d'infections des yeux. sion desired and used for-treating, for example, with infected wounds or infections of the eyes. - -

Claims (23)

    REVENDI CATIONS REVENDI CATIONS
  1. 1.- Moyen solide ou semi-solide, par exemple sous la forme d'une membrane, d'un ovule ou d'une feuille, contenant un ou plusieurs médicaments, ce moyen comprenant un polymère choisi parmi l'agar, l'agarose et les dérivés de ces polymè- 1.- Middle solid or semi-solid, for example in the form of a membrane of an egg or a sheet containing one or more drugs, said means comprising a polymer selected from agar, agarose and polymerized derivatives of these
    res, caractérisé par le fait que les particules d'une ou plu- res, characterized in that the particles of one or Sev-
    sieurs matières de gel chromatographique réticulé sont incor- eral materials of crosslinked chromatographic gel are incor-
    porées dans le moyen, ladite matière de gel chromatographique contenant un ou plusieurs médicaments et rue le moyen-est porées in the medium, said material chromatographic gel containing one or more drugs and the street middle east
    fait à partir d'un polymère sans aucune addition d'agent ré- made from a polymer without any added agent re-
    ticulant. ticulant.
  2. 2.- Moyen selon la revendication 1, caractérisé par le fait que la matière de gel chromatographique ainsi que le 2. Means according to claim 1, characterized in that the material of chromatographic gel and the
    moyen lui-même contient un ou plusieurs médicaments. medium itself contains one or more drugs.
  3. 3.- Moyen selon les revendications 1 ou 2, caractérisé 3. Medium according to claims 1 or 2, characterized
    par le fait qu'il est constitué d'un mélange d'agar et/ou d'agarose et/ou-d'un dérivé de l'un de ces polymères et d'au in that it consists of a mixture of agar and / or agarose and / or are of a derivative of one of these polymers and at
    moins un autre polymère. least one other polymer.
  4. 4.- Moyen selon la revendication 3, caractérisé par le fait qu'il est fait d'agar et/ou d'agarose et/ou d'un dérivé 4. Means according to claim 3, characterized in that it is made of agar and / or agarose and / or a derivative
    de l'un de ces polymères et d'au moins un autre polymère con- of one of these polymers and at least one other polymer con-
    tenant un ou plusieurs groupes hydroxyle. taking one or more hydroxyl groups.
  5. 5.- Moyen selon la revendication 4, caractérisé par le fait que le polymère contenant de l'hydroxyle est constitué d'amidon, de dextrane, de cellulose, d'agaropectine ou d'un 5. Means according to claim 4, characterized in that the polymer containing hydroxyl consists of starch, dextran, cellulose, agaropectin or
    polymère similaire ou d'un dérivé de l'un de ces polymères. similar polymer or a derivative of one of these polymers.
  6. 6.- Moyen selon les revendications 1 ou 2, caractérisé 6. Means according to claims 1 or 2, characterized
    par le fait qu'il est fait d'agarose ou d'un dérivé de l'aga- in that it is made of agarose or a derivative of aga-
    rose. pink.
  7. 7.- Moyen selon l'une quelconque des revendications 1 7. Means according to any one of claims 1
    à 6, caractérisé par le fait qu'il contient des groupes fonc- to 6, characterized in that it contains groups func-
    tionnels tels que les groupes anioniques ou cationiques. tional such as anionic or cationic groups.
  8. 8.- Moyen selon la revendication 7, caractérisé par le fait que les groupes anioniques sont constitués, par exemple, de groupes carboxy, de groupes acide sulfonique, de groupes 8. Means according to claim 7, characterized in that the anionic groups are formed, for example, carboxy groups, sulfonic acid groups, groups
    acide phosphorique ou de groupes similaires. phosphoric acid or the like.
  9. 9.- Moyen selon la revendication 7. caractérisé par le fait que les groupes cationiques sont constitués de groupes diéthylaminoéthyle, de groupes -morpholinoéthyle, de groupes 9. Means according to Claim 7. characterized in that the cationic groups are diethylaminoethyl groups, -morpholinoéthyle groups, groups
    di-(hydroxyéthyl)-aminoéthyle ou de groupes similaires. di (hydroxyethyl) -aminoéthyle or similar groups.
  10. 10.- Moyen selon l'une quelconque des revendications 1 10. Means according to any one of claims 1
    à 9, caractérisé par le fait que la matière de gel chromato- to 9, characterized in that the gel material chromatography
    graphique comprend un polymère réticulé. graphic comprises a crosslinked polymer.
  11. 11.- Moyen selon la revendication 10, caractérisé par le 11. Means according to claim 10, characterized in
    fait que la matière de gel chromatographique comprend un poly- in that the material of chromatographic gel comprises a poly
    mère réticulé contenant de l'hydroxyle, tel qu'un hydrate de crosslinked mother hydroxyl-containing, such as a hydrate of
    carbone ou un dérivé d'hydrate de carbone. atoms or a carbohydrate derivative.
  12. 12.-Moyen selon la revendication 11, caractérisé par le fait que la matière de gel chromatographique comprend de la 12. Means according to claim 11, characterized in that the material of chromatographic gel comprises
    dextrine réticulée, de l'amidon réticulé, du dextrane réticu- crosslinked dextrin, cross-linked starch, cross-linked dextran
    lé, de la cellulose réticulée, un polymère similaire réticulé lé, crosslinked cellulose, a crosslinked polymer similarly
    ou un dérivé de l'un quelconque de ces polymères. or a derivative of any of these polymers.
  13. 13.- Moyen selon la revendication 10, caractérisé par le 13. Means according to claim 10, characterized in
    fait que la matière de gel chromatographique comprend de l'al- in that the material of chromatographic gel comprises al
    cool polyvinylique réticulé, du polyacrylamide réticulé, du crosslinked polyvinyl cool, cross-linked polyacrylamide, the
    polyvinylpyrrolidone réticulé ou un polymère réticulé simi- crosslinked polyvinylpyrrolidone or a crosslinked polymer simi-
    laire. lar.
  14. 14.- Moyen selon l'une quelconque des revendications 1 14. Means according to any one of claims 1
    à 13, caractérisé par le fait que la matière de gel chromato- to 13, characterized in that the gel material chromatography
    graphique contient des groupes cationiques ou anioniques. graph contains cationic or anionic groups.
  15. 15.- Moyen selon la revendication 14, caractérisé par le fait que les groupes anioniques sont constitués de groupes 15. Means according to claim 14, characterized in that the anionic groups are groups
    carboxy, de groupes acide sulfonique, de groupes acide phos- carboxy, sulfonic acid groups, phosphoric acid groups
    phorique ou de groupes similaires. phoric or similar groups.
  16. 16.- Moyen selon la revendication 14, caractérisé par 16. Means according to claim 14, characterized by
    le fait que les groupes cationiques sont constitués de grou- in that the cationic groups consist of grou-
    pes diéthylaminoéthyle, de groupes '-morpholinoéthyle, de diethylaminoethyl pes, groups' -morpholinoéthyle of
    groupes di-(hydroxyéthyl)-aminoéthyle ou de groupes similaires. groups di- (hydroxyethyl) -aminoéthyle or similar groups.
  17. - 17.- Moyen selon l'une quelconque des revendications 1 - 17. A means according to any one of claims 1
    à 16, caractérisé par le fait que la matière de gel chroma- to 16, characterized in that the gel material chromatic
    tographique a une dimension moyenne de particules de 10- tographique has an average dimension of particles 10-
    1000 >m. 1000> m.
  18. 18.- Moyen selon la revendication 17, caractérisé par le 18. Means according to claim 17, characterized in
    fait que la dimension moyenne de particules de 20 à 500 um. in that the average particle size of 20 to 500 um.
  19. 19.- Moyen selon l'une quelconque des revendications 19. Means according to any one of claims
    l1à 18 caractérisé par le fait qu 'il est obtenu par moulage L1A 18 characterized in that it is obtained by molding
    de particules de matière de gel chromatographique. of chromatographic gel material particles.
  20. 20.- Moyen selon l'une quelconque des revendications 1 20. Means according to any one of claims 1
    à 19, caractérisé par le fait qu'il contient à l'état gonflé to 19, characterized in that it contains in the swollen state
    dé 75 à 99 % en poids d'eau. from 75 to 99% by weight of water.
  21. 21.- Utilisation d'un moyen selon l'une quelconque des 21.- Use of a medium according to any one of
    revendications 1 à 20, par application sur des blessures, sur Claims 1 to 20, for application to wounds on
    la peau ou sur les muqueuses. the skin or mucous membranes.
  22. 22.- Procédé de production d'un moyen selon l'une quel- 22.- Method for producing a means according to SOMEONE
    conque des revendications 1 à 20, caractérisé par le fait conch of claims 1 to 20, characterized in
    qu'on dissout ou qu'on met en suspension dans un solvant con- which is dissolved or which was suspended in a solvent con-
    tenant de l'eau, de l'agar et/ou de l'agarose et/ou un dérivé de l'un de ces polymères, éventuellement ensemble avec un ou plusieurs autres polymères, qu'on mélange avec la solution ou la suspension des particules d'une ou plusieurs matières de gel chromatographique réticulé contenant un ou plusieurs médicaments,qu'on transforme le mélange ainsi obtenu en un moyen solide ou semi-solide, par exemple sous la forme d'une feuille, d'un ovule ou d'une membrane, qu'on place ledit moyen into water, agar and / or agarose and / or a derivative of one of these polymers, optionally together with one or more other polymers, are mixed with the solution or suspension of particles of one or more materials of crosslinked chromatographic gel containing one or more drugs, which transforms the resulting mixture in a solid medium or semi-solid, for example in the form of a sheet, an egg or a membrane, which is placed said means
    sur la surface ou l'intérieur d'un moule, et qu'on le refroi- on the surface or inside a mold, and that the cooled
    dit ou jon le laisse refroidir. said jon or allowed to cool.
  23. 23.- Procédé selon la revendication 21, caractérisé par 23.- Method according to claim 21, characterized by
    le fait que la solution ou la suspension est obtenue par four- that the solution or suspension is obtained by pro-
    niture de chaleur. Heat niture.
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