DE3135917A1 - CARRIER FOR ONE OR MORE MEDICINAL PRODUCTS AND METHOD FOR THE PRODUCTION AND USE THEREOF - Google Patents
CARRIER FOR ONE OR MORE MEDICINAL PRODUCTS AND METHOD FOR THE PRODUCTION AND USE THEREOFInfo
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Description
HOFFMANN · EITLEHOFFMANN · EITLE
DIPL.-ING. K. FDCHSLE ■ DR. RER. NAT. B. HANSEN ARABELLASTRASSE 4 · D-8000 MO NCH EN 8V . TELEFON (089) 911087 . TELEX 05-29S19 (PATHE)DIPL.-ING. K. FDCHSLE ■ DR. RER. NAT. B. HANSEN ARABELLASTRASSE 4 D-8000 MO NCH EN 8V. TELEPHONE (089) 911087. TELEX 05-29S19 (PATHE)
35 568 m/wa35 568 m / wa
JOHAN ALFRED OLOF JOHANSSON, OLOFSTRÖM / SCHWEDENJOHAN ALFRED OLOF JOHANSSON, OLOFSTRÖM / SWEDEN
Träger für ein oder mehrere Arzneimittel, sowie Verfahren zu dessen Herstellung und dessen VerwendungCarrier for one or more medicaments, as well as processes for their production and their use
Die Erfindung betrifft einen festen oder halbfesten Träger, welcher ein oder mehrere Arzneimittel umfasst, ein
Verfahren zur Herstellung desselben sowie dessen Verwendung.
5The invention relates to a solid or semi-solid carrier which comprises one or more medicaments, a method for producing the same and its use.
5
Bei der Behandlung verschiedener KrankheitsStadien treten im allgemeinen Schwierigkeiten in der Aufrechterhaltung einer gleichmässigen und ununterbrochenen Arzneimittelkonzentration auf. Häufig werden bei intermittierender Dosierung alternativ entweder zu hohe oder zu niedere Konzentrationen in bezug auf dieIn the treatment of various stages of the disease Difficulties generally arise in maintaining a steady and uninterrupted Drug concentration. Often, with intermittent dosing, either to high or low concentrations with respect to the
3*0 β C) «β A 0 β β Ci3 * 0 β C) «β A 0 β β Ci
ο 6 β ρ ü t <■«« β g ο ι-ο 6 β ρ ü t <■ «« β g ο ι-
ideale Behandlungskonzentration erhalten.get ideal treatment concentration.
Wenn es erwünscht ist, eine adequate Minimalkonzentration während einer, be stimmten Zeit, z.B. bei der Be-Handlung einer Infektion, aufrecht zu erhalten, so resultiert dies in· einer überdosierung in Verbindung mit oder unmittelbar nach der intermittierenden Dosis.If desired, an adequate minimum concentration for a specified time, e.g., during treatment infection, this results in an overdose in connection with or immediately after the intermittent dose.
Dies führt häufig zu Nebeneffekten von unterschiedliehen Schwierigkeitsgraden.This often leads to side effects of differentiated Difficulty levels.
Es besteht daher ein grosser Bedarf nach einer Arzneimittelpräparation, welche über einen langen Zeitraum Arzneimittel in therapeutisch erwünschten Konzentrationen freigibt. ,There is therefore a great need for a drug preparation, which over a long period of time drugs in therapeutically desirable concentrations releases. ,
US-PS 3 867 519 hat versucht, diesem Bedürfnis durch Verwendung einer Vorrichtung bzw. eines Trägers in Form einer Folie zu entsprechen. In diesem Fall wird der Träger aus einem Polyelektrolyten hergestellt, welcher mit einem zweiwertigen oder mehrwertigen Metallion quervernetzt ist. Der Träger enthält ein oder mehrere Arzneimittel. Diese Arzneimittel können z.B. in Mikrokapseln eingeschlossen sein, welche ihrerseits in den Träger inkorporiert sind. Die Mikrokapseln werden auf übliche Weise durch Beschichten des Arzneimittels mit einer dünnen Polymerschicht hergestellt.U.S. Patent 3,867,519 has attempted to address this need Use of a device or a carrier in the form of a film to correspond. In this case it will the carrier is made of a polyelectrolyte, which with a divalent or polyvalent metal ion is cross-linked. The carrier contains one or more drugs. These drugs can e.g. Microcapsules may be included, which in turn are incorporated into the carrier. The microcapsules are made in the usual way by coating the drug with a thin layer of polymer.
Der bekannte Träger und die Herstellung desselben bringen jedoch eine Reihe von Nachteilen mit sich. So muss ZoB. der Träger nach der VernetzungsreaktionHowever, the known carrier and the manufacture thereof have a number of disadvantages. So must ZoB. the carrier after the crosslinking reaction
O ΙΟϋΟ O ΙΟϋΟ
sorgfältig gewaschen werden. Auf diese Weise ergeben sich grosse Verluste des Arzneimittels.be washed carefully. In this way there are great losses of the drug.
Darüber hinaus besitzt der Träger eine schlechte Flexibilität in bezug auf den Mechanismus der Freigabe des Arzneimittels.In addition, the carrier has poor flexibility in terms of the release mechanism of the drug.
Nach der Vernetzungsreaktion enthält das Polymere.giftige Schwermetalle, wie z.B. Kadmium oder Barium. Diese Metalle werden bei der Bioerosion des Polymers bei Verwendung des Trägers, z.B. ins-Auge abgegeben.After the crosslinking reaction, the polymer contains toxic Heavy metals such as cadmium or barium. These metals are used in the bioerosion of the polymer when using the carrier, e.g. released into the eye.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, die Nachteile, welche sich nachdem Stand der Technik ergeben, zu überwinden. Es hat sich überraschenderweise gezeigt, dass der Bedarf nach einer Arzneimittelpräparation, welche die Arzneimittel während eines langen Zeitraums in therapeutisch erwünschten Konzentrationen freigibt, befriedigt werden kann.The object of the present invention is to overcome the disadvantages that arise according to the prior art, to overcome. Surprisingly, it has been shown that the need for a medicament preparation, which the medicament for a long period of time releases in therapeutically desired concentrations can be satisfied.
. - ■ Die vorstehende Aufgabe wird gemäss der Erfindung durch einen festen oder halbfesten Träger, z.B. in Form einer Membran, einer Umhüllung oder einer Folie, dadurch gelöst, dass Teilchen eines oder mehrerer quervernetzter gelchromatografischer Materialien in den Träger inkorporiert werden, wobei die genannten gelchromatograf ischen Materialien"ein oder mehrere' Arzneimittel enthalten, und dass der Träger aus einem Polymer ohne Zugabe eines Vernetzungsmittels hergestellt wurde.. - ■ The above object is achieved according to the invention by a solid or semi-solid support, e.g. in the form a membrane, an envelope or a film, solved in that particles of one or more cross-linked Gelchromatografischer materials are incorporated into the carrier, said gelchromatograf ical materials "contain one or more drugs, and that the carrier is made of a polymer was prepared without adding a crosslinking agent.
■ Nach einer bevorzugten Ausführungsform gemäss der■ According to a preferred embodiment according to
*(vagitory), welche ein oder mehrere Arzneimittel enthält und aus einem Polymer, wie _ q _ Agar, Agarose oder einem Derivat davon besteht,* (vagitory), which contains one or more drugs and is made of a polymer, such as _ q _ Consists of agar, agarose or a derivative thereof,
χ \χ \
« 6* ft* α φ ι «6 * ft * α φ ι
* · B 4 d -»« θ 6* · B 4 d - »« θ 6
Β >α β Λ Β> α β Λ
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Erfindung wird der Träger aus mindestens einem der folgenden Polymere: Agar, Agarose oder einem Derivat eines derselben-, hergestellt. Besonders gute Ergebnisse werden dann erhalten, wenn das Polymere allein aus Agarose besteht.In accordance with the invention, the carrier is made from at least one of the following polymers: agar, agarose or a derivative one of the same, manufactured. Particularly good results are obtained when the polymer is made up alone Consists of agarose.
Nach einer weiteren bevorzugten Ausführungsform gemäss der Erfindung wird der Träger aus einem Gemisch von mindestens einem der Polymere Agar, Agarose oder einem Derivat eines derselben und mindestens einem anderen Polymer hergestellt. In diesem Falle weist das andere Polymere geeigneterweise Hydroxylgruppen auf. ■ ■ According to a further preferred embodiment according to the invention, the carrier is produced from a mixture of at least one of the polymers agar, agarose or a derivative of one of these and at least one other polymer. In this case, the other polymer suitably has hydroxyl groups . ■ ■
Als Beispiele solcher Hydroxylgruppen enthaltender Polymere sind .zu nennen: Stärke, Dextran, Zellulose, Agaropectin oder ein Derivat eines derselben. Es können auch andere OH-Gruppen enthaltende Polymere verwendet werden. Der Träger kann funktionelle Gruppen aufweisen, wie z.B.anionische oder kationische Gruppen. Die anionischen Gruppen können z.B. Carboxylgruppen, Sulfonsäuregruppen oder Phosphorsäuregruppen darstellen, während die kationischen Gruppen z.B. Diethylaminoethylgruppen, ß-Morpholinoethylgruppen oder Di-(hydroxyethyl)-aminoethylgruppen darstellen können.Examples of such polymers containing hydroxyl groups are: starch, dextran, cellulose, Agaropectin or a derivative of one of the same. Other polymers containing OH groups can also be used. The carrier can have functional groups such as anionic or cationic groups. The anionic Groups can represent, for example, carboxyl groups, sulfonic acid groups or phosphoric acid groups, while the cationic groups e.g. diethylaminoethyl groups, ß-morpholinoethyl groups or di- (hydroxyethyl) aminoethyl groups can represent.
Gemäss der Erfindung werden Teilchen von einem oder mehreren quervernetzten gelchromatografischen Materialien in den Träger, wie vorstehend beschrieben,inkorporiert. Das genannte gelchromatografische Material sollte aus einem vernetzten Polymer bestehen, welches Hydroxylgruppen aufweisen kann, wie z.B. einem vernetzten According to the invention, particles are made up of one or more cross-linked gel chromatographic materials incorporated into the carrier as described above. The said gel chromatographic material should consist of a crosslinked polymer which may have hydroxyl groups, such as a crosslinked one
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Polyvinylalkohol oder einem vernetzten Kohlenhydrat oder einem vernetzten Derivat eines dieser Polymere. Als Beispiele für geeignete Kohlenhydrate sind zu nennen: vernetztes Dextrin, Stärke, Dextran, Zellulose oder ein Derivat eines derselben. -Polyvinyl alcohol or a crosslinked carbohydrate or a crosslinked derivative of one of these polymers. Examples of suitable carbohydrates are: crosslinked dextrin, starch, dextran, cellulose or a derivative of one of the same. -
Auch andere gelchromatografische Materialien, wie z.B. vernetztes Polyacrylamid oder Polyvinylpyrrolidon, können .verwendet werden. In bestimmten Fällen können diese Polymere auch Hydroxylgruppen enthalten.Other gel chromatographic materials, such as cross-linked polyacrylamide or polyvinylpyrrolidone, can be used. In certain cases these polymers can also contain hydroxyl groups.
Das gelchromatografische Material kann anionische oder kationische Gruppen umfassen. Die anionischen Gruppen können z.B. Carboxylgruppen, Sulfonsäuregruppen oder Phosphorsäuregruppen darstellen.The gel chromatographic material can be anionic or include cationic groups. The anionic groups can be, for example, carboxyl groups, sulfonic acid groups or represent phosphoric acid groups.
Andererseits können die kationischen Gruppen, z.B. Diethyl-aminoethyl-gruppen, ß-Morpholinoethylgruppen oder Di-(hydroxyethyl)-aminoethylgruppen darstellen.On the other hand, the cationic groups, e.g. diethylaminoethyl groups, can be β-morpholinoethyl groups or represent di (hydroxyethyl) aminoethyl groups.
Die vorstehend genannten gelchromatografischen Materialien sind per se bekannt. Es wird diesbezüglich auf die Veröffentlichung "Gelchromatography"·νοη Determann (1967), GB-PS 854 715 und 974 054, US-PS 3 277 025 und 3 275 576 und SE-PS 209 015 und 222 291 hingewiesen.The aforementioned gel chromatographic materials are known per se. In this regard, reference is made to the publication "Gelchromatography" · νοη Determann (1967), GB-PS 854 715 and 974 054, US-PS 3,277,025 and 3,275,576 and SE-PS 209 015 and 222 291 pointed out.
Es ist bevorzugt, dass das gelchromatografische Material eine durchschnittliche Teilchengrösse von 10 bis 1000 \im, besonders bevorzugt von 20 bis 500 μΐη, aufweist. ·It is preferred that the gel-chromatographic material μΐη an average particle size of 10 to 1000 \ im, more preferably from 20 to 500, comprising. ·
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Die Teilchen des gelchromatografischen Materials können bevorzugt in den Träger durch Vermischen derselben mit dem Polymer, welches für die Herstellung des Trägers verwendet wird, inkorporiert werden. Wie vorstehend ausgeführt wurde, weist der Träger die Form · einer Folie, einer Hülle bzw. Umhüllung bzw. eines Mantels oder einer Membran auf. Der Träger bzw. die Vorrichtung kann z.B. durch Formen bzw. Giessen hergestellt werden.The particles of the gel chromatographic material can preferably into the carrier by mixing it with the polymer which is used for the preparation of the Carrier is used to be incorporated. As stated above, the carrier has the shape a film, a casing or a jacket or a membrane. The carrier or the Device can be made, for example, by molding.
Die Teilchen des gelchromatografischen Materials sollten ein oder mehrere verschiedene Arzneimittel umfassen.. Diese Arzneimittel können in das gelchromatografische Material auf verschiedene Weise inkorporiert werden, wie z.B. durch Absorption/Adsorption, Ionenbindung, Komplexbindung oder chemische Bindung. Je nach den physikalischen und chemischen Eigenschaften der Arzneimittel wählt man das Verfahren zum Inkorporieren des Arzneimittels, jedoch auch in Abhängigkeit davon, wie schnell die Arzneimittel bei der Anwendung freigegeben werden sollen.The particles of the gel chromatographic material should comprise one or more different drugs. These drugs can be incorporated into the gel chromatographic material in a number of ways e.g. by absorption / adsorption, ionic bonding, complex bonding or chemical bonding. The method of incorporation is chosen according to the physical and chemical properties of the drugs of the drug, but also depending on how quickly the drug is used should be released.
Im allgemeinen ist es möglich, das gelchromatografische Material den Eigenschaften der Arzneimittel in geeigneter Weise anzupassen.In general it is possible to use gel chromatography Adapt material to suit the properties of the medicinal product in a suitable manner.
Gemäss der Erfindung können separate gelchromatografische
Materialien für jedes Arzneimittel verwendet werden, sofern dies gewünscht wird.
30According to the invention, separate gel chromatographic materials can be used for each drug, if so desired.
30th
Nach einer Ausführungsform gemäss der Erfindung enthältAccording to one embodiment according to the invention contains
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O I O O O i /O I O O O i /
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nicht nur das gelchromatografische Material, sondern auch der Träger selbst, ein oder mehrere Arzneimittel. Diese Arzneimittel können in das Material des Trägers auf dieselbe Weise, wie vorstehend in Verbindung mit der Inkorporation von" Arzneimitteln in das gelchromatografische Material beschrieben, inkorporiert werden.not only the gel chromatographic material, but also the carrier itself, one or more drugs. These drugs can be incorporated into the material of the carrier in the same manner as in connection with above the incorporation of "drugs" into the gel chromatographic Material described, incorporated.
Hmallgemeinen enthält der Träger 75 bis 99 .Gew.% Wasser im wassergequollenen Zustand. Bei der BehandlungIn general, the carrier contains 75 to 99% by weight of water in the water-swollen state. In the treatment
■10 von Haut, Wunden und der Schleimhäute ist es besonders bevorzugt, dass der Träger in Wasser oder in einer physiologisch akzeptablen Natriumchloridlösung gequollen wird. Der Träger wird nämlich in diesem Zustand so von dem Gewebe akzeptiert, dass dieser sogar in der Augenhöhle angewendet werden kann und dort die Arzneimittel freigibt·, wie z.B. Antibiotika oder intraokkulare druckmindernde Agentien, wie Pilocarpin. Beispiele anderer Arzneimittel, welche in' den Träger inkorporiert ■ werden können, sind in der US-PS .3 867 519 aufgeführt.It is special for skin, wounds and mucous membranes it is preferred that the carrier swell in water or in a physiologically acceptable sodium chloride solution will. In this state, the wearer is so accepted by the tissue that it is even in the The orbit and releases the drugs there, such as antibiotics or intraocular pressure reducing agents such as pilocarpine. Examples of other drugs incorporated into the carrier are listed in US Pat. No. 3,867,519.
Ausserdem kann der Träger Spermizide, Enzyme oder Prostacycline enthalten. " - ·In addition, the carrier can contain spermicides, enzymes or prostacyclines. "- ·
Bei Inkorporierung von Teilchen eines gelchromatografischen Materials in den Träger gemäss der Erfindung kann die Geschwindigkeit der Freigabe des Arzneimittels in befriedigender Weise reguliert werden. -When particles of a gel chromatographic material are incorporated in the support according to the invention the rate of release of the drug can be regulated in a satisfactory manner. -
Bei dieser Ausführungsform gemäss der Erfindung müssen nämlich die Arzneimittel zuerst das gelchromatografische Material und dann den Träger durchwandern, bis sie endlich,ζ.B.in die Schleimhaut übergehen.In this embodiment according to the invention must namely, the drugs first traverse the gel chromatographic material and then the carrier until they finally, ζ e.g. pass into the mucous membrane.
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β ·Οβ · Ο
Durch Wahl von gelchromatografischen Materialien einer geeigneten Undurchlässigkeit und den damit verbundenen Diffusionseigenschaften kann die Geschwindigkeit der Freigabe des Arzneimittels reguliert werden. Ausserdem ist es bei der Herstellung eines Trägers, welcher mehrere unterschiedliche Arzneimittel umfasst, möglich, wie vorstehend erwähnt, ein spezifisches gelchromatografisches Material für jedes Arzneimittel zu inkorporieren. In diesem Falle können die verschiedenen gelchromatografischen Materialien die gleiche oder eine unterschiedliche Undurchlässigkeit sowie die damit verbundenen Diffusionseigenschaften aufweisen. Auf diese Weise ist es möglich, Kombinationspräparationen herzustellen, bei welchen die verschiedenen Arzneimittel mit derselben oder mit einer unterschiedlichen Geschwindigkeit freigegeben werden. Selbstverständlich kann der Anteil an Arzneimitteln in dem gelchromatograf ischen Material in weiten Bereichen variiert werden, je nach der Art des Arzneimittels und nach der Art des gelchromatografischen Materials.By choice of gel chromatographic materials A suitable impermeability and the associated diffusion properties can increase the speed the release of the drug can be regulated. In addition, it is in the manufacture of a carrier, which comprises several different drugs, possibly, as mentioned above, a specific one to incorporate gel chromatographic material for each drug. In this case, the different gel chromatographic materials have the same or different opacity as well have the associated diffusion properties. In this way it is possible to produce combination preparations produce in which the different drugs with the same or with a different Speed to be released. Of course, the proportion of drugs in the gelchromatograf ical material can be varied widely, depending on the type of drug and on the Type of gel chromatographic material.
Gemäss der Erfindung ist es möglich, ausserordentliche Regulationsmöglichkeiten in bezug 'auf die Geschwindigkeit der Freigabe wie auch der Proportionierung des Arzneimittels zu schaffen.According to the invention, it is possible to make extraordinary Regulation options with regard to the speed of the release as well as the proportioning of the To create a medicinal product.
Wenn das Arzneimittel anionische oder kationische Gruppen enthält, ist es möglich, die Bindungsfähigkeit des Trägers weiter zu verbessern und später eine grössereArzneimittelmenge freizugeben, unter der Bedingung, dass das gelchromatografische Material Gegenionen,When the drug is anionic or cationic groups contains, it is possible to further improve the binding ability of the carrier and later one to release larger amounts of medicinal product on the condition that the gel chromatographic material has counterions,
\J I \ J I
wie z.B. entsprechende kationische und anionische Ionen enthält.such as corresponding cationic and anionic ions.
Die Freigabegeschwindigkeit solcher ionisch gebundener Arzneimittel kann-im Vergleich zu den vorstehend beschriebenen weiteren Ausführungsformen noch in grösserem Masse reguliert werden. In- diesem Falle werden nämlich die Arzneimittel erst nach einem Ionenaustauschverfahren freigegeben, wobei in der Hauptsaehe Natriumionen in einer Wunde oder einer Schleimhautflüssigkeit zuerst in und durch den Träger und dann in die .Teilchen des gelchromatografischen Materials wandern müssen. Das Arzneimittel muss seinerseits durch das gelchromatografische Material und den Träger diffundieren, bis es endlich, z.B. in eine Schleimhaut eintritt. ■The rate of release of such ionically bound drugs can be compared to the above further embodiments described can be regulated to a greater extent. In this case be namely, the drug is only released after an ion exchange process, with the main thing being Sodium ions in a wound or mucosal fluid first in and through the wearer and then in the particles of the gel chromatographic material migrate have to. The drug itself must diffuse through the gel chromatographic material and the carrier, until it finally enters a mucous membrane, for example. ■
Die Zeit, welche für die Diffusion des Arzneimittels aus den Teilchen des vernetzten gelchromatografischen '20 Materials erforderlich ist, kann auch' dadurch verlängert werden, dass die Teilchen mit einer dünnen versiegelnden Schicht eines geeigneten Materials, wie z.B. Polyvinylpyrrolidon, beschichtet werden.The time it takes for the drug to diffuse required from the particles of the crosslinked gel chromatographic material can also be extended thereby that the particles are covered with a thin sealing layer of a suitable material such as e.g. polyvinylpyrrolidone.
Nach einer Ausführungsform gemäss der Erfindung wird der Träger in vorteilhafter Weise durch Auflösen oder Suspendieren von Agar und/oder Agarose und/oder einem Derivat eines dieser Polymere in einem wässrigen Lösungsmittel, gegebenenfalls zusammen mit einem oder mehreren anderen Polymeren, hergestellt, worauf Teilchen eines oder mehrerer vernetzter gelchromatografischerAccording to one embodiment according to the invention the carrier advantageously by dissolving or suspending agar and / or agarose and / or a Derivative of one of these polymers in an aqueous solvent, optionally together with one or several other polymers, whereupon particles of one or more cross-linked gel chromatography
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Materialien, welche ein oder mehrere Arzneimittel enthalten, mit der entsprechenden Lösung oder Suspension vermischt werden. Das auf diese Weise erhaltene Gemisch wird dann zu einem festen oder halbfesten Träger bzw. einer entsprechenden Vorrichtung umge-' wandelt,, z.B. in Form einer Folie, einer Hülle oder Umhüllung, oder einer Membran, indem es auf eine Oberfläche aufgebracht oder in eine Form eingebracht wird, worauf " es abgeschreckt oder langsam abgekühlt wird.Materials containing one or more drugs with the appropriate solution or suspension be mixed. The mixture obtained in this way then becomes a solid or semi-solid Carrier or a corresponding device converted, e.g. in the form of a film, a cover or Encapsulation, or a membrane, by applying it to a surface or introducing it into a mold whereupon it is quenched or slowly cooled.
Diese Lösung oder Suspension vorstehender Polymere wird im allgemeinen unter Erwärmen bereitet.This solution or suspension of the above polymers is generally prepared with heating.
Wie vorstehend erwähnt, kann der Träger z.B. aus einer Folie, einerHülle bzw. Umhüllung oder einer Membran . bestehen, welche ihrerseits zu der gewünschten Grosse, z.B. durch Schneiden, geformt werden kann. Es ist natürlich sehr rationell, die Folie, die Hülle oder die Membran durch Formen bzw. Giessen herzustellen, da aufdiese Weise ein kontinuierliches Herstellungsverfahren durchgeführt werden kann. Auch die Aufteilung der Folie oder der Membran in kleinere Teile kann nach einem rationellen Verfahren bewerkstelligt werden.As mentioned above, the carrier can be made of, for example, a film, envelope or membrane. exist, which in turn can be shaped to the desired size, e.g. by cutting. It is Of course, it is very efficient to manufacture the film, the shell or the membrane by molding or casting, there in this way a continuous manufacturing process can be carried out. The division of the film or membrane into smaller parts can also be done according to a rational process.
Gemäss der Erfindung ist es auch möglich, den Träger in anderen Formen, als Folien, Hüllen oder' Membranen, herzustellen. Die vorstehenden Formen besitzen jedoch ein sehr weites Anwendungsgebiet.According to the invention, it is also possible to use the carrier in other forms, as foils, envelopes or membranes, to manufacture. However, the above forms have a very wide field of application.
Die Träger gemäss der Erfindung enthalten im allgemeinenThe carriers according to the invention generally contain
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ο ι \; vj jο ι \; vj j
75 bis 99 Gew.% Wasser im wassergequollenen Zustand. Häufig weisen sie diesen Wassergehalt direkt nach . ihrer Herstellung auf. Im allgemeinen ist eine Folie gemäss der Erfindung, welche diesen Wassergehalt aufweist, weich, flexibel und schlüpfrig. Häufig ist sie transparent. Unter dem Mikroskop kann leicht festgestellt, werden, dass die Teilchen des gelchromatografischen Materials in dem Polymermaterial, welches die Folie selbst darstellt, eingebettet sind. 1075 to 99% by weight of water in the water-swollen state. They often provide direct evidence of this water content. their manufacture on. In general, a film according to the invention, which has this water content, soft, flexible and slippery. It is often transparent. Under the microscope it can easily be seen that the particles of gel chromatography Material in the polymer material, which is the film itself, are embedded. 10
Die Erfindung wird nachfolgend durch Ausführungsbeispiele
näher beschrieben. Beispiel 1 beschreibt die Herstellung einerMembran, in welcher gelchromatograf
ische Teilchen eingebettet sind. Die Teilchen enthalten das Arzneimittel Pilocarpin. Beispiel 2 betrifft
ebenfalls die Herstellung einer Membran", in welcher gelchromatografische Teilchen eingebettet sind. In
diesem Fall enthalten die Teilchen komplexgebundenes Jod.
20The invention is described in more detail below by means of exemplary embodiments. Example 1 describes the production of a membrane in which gel chromatographic particles are embedded. The particles contain the medicine pilocarpine. Example 2 also relates to the production of a membrane "in which gel-chromatographic particles are embedded. In this case the particles contain complex-bound iodine.
20th
Beispiel 3 zeigt die Herstellung eines zylindrischen Trägers bzw. einer Vorrichtung, worin gelchromatografische Teilchen, welche Prostaglandin enthalten, inkorporiert sind. Beispiel 4 betrifft die Herstellung einer Kombinationspräparation in Form einer Membran, worin Teilchen zwei verschiedener gelchromatografischer Materialien inkorporiert sind. Die ersteren gelchromatografischen Teilchen enthalten ein lokales Anäs.thetikum, während die anderen ein entzündungshemmendes Arzneimittel enthalten. Darüber hinaus enthält das Material des Trägers selbst ein lokales Anästhetikum. SchliesslichExample 3 shows the production of a cylindrical support or a device in which gel chromatographic Particles containing prostaglandin are incorporated. Example 4 relates to manufacture a combination preparation in the form of a membrane, in which particles of two different gel chromatographic Materials are incorporated. The former are gel chromatographic Particles contain a local anesthetic while the others contain an anti-inflammatory drug contain. In addition, the material of the wearer itself contains a local anesthetic. In the end
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betrifft Beispiel 5 die Herstellung einer Membran, in welcher gelchromatografische Teilchen, die ein Antibiotikum enthalten, inkorporiert sind.Example 5 relates to the production of a membrane in which gel chromatographic particles containing a Antibiotic are incorporated.
Ein gelchromatografisches Material, bestehend aus dem ■10 Natriumsalz von Carboxymethyldextrin, welches aus · Dextrin gemäss US-PS 3 277 025 und 3 275 576 hergestellt worden war, hatte ein Gelbett-Volumen von 6,.5 ml/g und eine Ionenaustauschkapazität von 0,4 mekv/g in bezug auf die Carboxymethylgruppen. .· ■ A gel chromatographic material consisting of the sodium salt of carboxymethyldextrin, which had been prepared from dextrin according to US Pat. No. 3,277,025 and 3,275,576, had a gel bed volume of 6.5 ml / g and an ion exchange capacity of 0 .4 mekv / g in terms of carboxymethyl groups. . · ■
40 g dieses Gelmaterials wurden auf eine Filternutsche gebracht und mit 400 ml 0,16N Salzsäure in wässriger
Lösung, welche 50 % Ethanol und 50 % destilliertes Wasser enthielt, behandelt.
2040 g of this gel material were placed on a suction filter and treated with 400 ml of 0.16N hydrochloric acid in an aqueous solution which contained 50% ethanol and 50% distilled water.
20th
Daraufhin wurde das Gel bis zu neutraler Reaktion mit 400 ml eines Gemisches aus 50 % Ethanol und 50 % destilliertem Wasser gewaschen,The gel was then distilled to a neutral reaction with 400 ml of a mixture of 50% ethanol and 50% Water washed,
Das Gel wurde trockengesaugt und dann auf der Filternutsche mit einer Lösung aus 10g Pilocarpin-hydrochlorid (Merck) in 200 ml eines Gemisches aus 50 % Ethanol und 50 % destilliertem Wasser behandelt.The gel was sucked dry and then on the suction filter with a solution of 10 g pilocarpine hydrochloride (Merck) in 200 ml of a mixture of 50% ethanol and 50% distilled water.
Das Gel wurde daraufhin bis zu neutraler Reaktion mit einer Lösung aus 75 % Ethanol und 25 % destilliertemThe gel was then distilled to neutral reaction with a solution of 75% ethanol and 25%
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O I O O U I /OIOO U I /
Wasser gewaschen und dann in 99,5 % Ethanol schrumpfen gelassen.Washed water and then shrink in 99.5% ethanol calmly.
Nach dem Trocknen in einer Trockenkammer für 5 Stunden bei 750C wurden 38 g eines trockenen Pulvers mit einem Stickstoffgehalt von 0,34 % erhalten.After drying in a drying chamber for 5 hours at 75 ° C., 38 g of a dry powder with a nitrogen content of 0.34% were obtained.
Eine Lösung aus 4 g Agarose (AGAROSE A 37, INDUBIOSE®, Pharmindustrie) in 100 g Wasser wurde durch Erwärmen auf einem kochenden Wasserbad erhalten. Daraufhin wurde die Lösung auf 600C abgeschreckt, worauf 5 g des Pulvers des vorstehend genannten gelchromatografischen Ma-• . terials, welches ionisch gebundenes Pilocarpin enthielt, zugegeben.A solution of 4 g of agarose (AGAROSE A 37, INDUBIOSE®, Pharmindustrie) in 100 g of water was obtained by heating on a boiling water bath. The solution was then chilled to 60 0 C, followed by 5 g of the powder of the above gelchromatografischen ma- •. terials, which contained ionically bound pilocarpine, added.
·■· ■
Die auf diese Weise erhaltene Suspension wurde in einer 3 mm dicken Schicht auf* einer Glasplatte aufgetragen. "Man lässt die Suspension auf Raumtemperatur abkühlen. Daraufhin wurde der Träger in Form einer transparenten, weichen, flexiblen und schlüpfrigen Membran erhalten. Er konnte zu Stücken gewünschter Form und Grosse zugeschnitten werden. Unter dem Mikroskop konnte festgestellt werden, dass die gelchromatografischen Teilchen, welche das ionisch gebundene Pilocarpin enthalten, in die Membran eingebettet waren.'The suspension obtained in this way was in a 3 mm thick layer applied * to a glass plate. "The suspension is allowed to cool to room temperature. Then the support was obtained in the form of a transparent, soft, flexible and slippery membrane. It could be cut into pieces of the desired shape and size will. Under the microscope it was found that the gel chromatographic particles, which contain the ionically bound pilocarpine, were embedded in the membrane. '
Die auf diese Weise hergestellte Membran eignet sich zur Behandlung der Augenkrankheit Glaukom. Dazu wird ein Teil der Membran mit einer geeigneten Grosse unter das obere Augenlid plaziert, wo das Pilocarpin allmählich an die Schleimhaut des Auges abgegeben wird.The membrane produced in this way is suitable for the treatment of the eye disease glaucoma. This will be a part of the membrane of a suitable size is placed under the upper eyelid, where the pilocarpine gradually becomes is released to the mucous membrane of the eye.
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Ein jodhaltiges, vernetztes gelchromatografisches Material, welches aus Zucker gemäss der SE-PS 405 680 hergestellt worden war, wies einen Jodgehalt von 1,11 %, eine Ionenaustauschkapazität von 0,92 mekv/g in bezug auf die Carboxymethylgruppen in Säureform auf, ein GeI-bett-Voluraen von 7,3 ml/g und eine durchschnittliche Teilchengrösse von 70 μΐη.A cross-linked gel chromatographic material containing iodine, which was made from sugar according to SE-PS 405 680, had an iodine content of 1.11%, an ion exchange capacity of 0.92 mekv / g with respect to on the carboxymethyl groups in acid form, a gel bed volume of 7.3 ml / g and an average particle size of 70 μm.
3 g dieses Gelmaterials wurden unter Rühren zu einer Lösung mit einer Temperatur von 45°C und einem Gehalt von6 g Agarose (Agaröse A 37, Kebo 1.7539) in 100 ml destilliertem Wasser zugegeben. Sobald die Homogenisierung erreicht war, wurde die viskose Suspension in einer 2 mm dicken, ebenen Schicht auf eine'Glasplatte aufgebracht. Man lässt die Suspension auf, 22°C abkühlen. Daraufhin war diese zu einer Membran verfestigt, welche z.B. zur Desinfizierung von Haut- und Wundoberflächen geeignet ist.3 g of this gel material became a solution having a temperature of 45 ° C. and a content with stirring 6 g of agarose (agarose A 37, Kebo 1.7539) in 100 ml of distilled water are added. Once the homogenization was reached, the viscous suspension was applied to a glass plate in a 2 mm thick, flat layer. The suspension is allowed to cool to 22 ° C. This was then solidified into a membrane, which e.g. suitable for disinfecting skin and wound surfaces.
Ein Prostaglandin enthaltendes vernetztes, gelchromatografisches Material aus Hydroxyethylzellulose gemäss der britischen Patentanmeldung 8001176 wies ein Gelbett-Volumen von 5,3 ml/g auf und enthielt 0,35 % Prostaglandin (PGE0).A prostaglandin-containing cross-linked gel chromatographic material made from hydroxyethyl cellulose according to British patent application 8001176 had a gel bed volume of 5.3 ml / g and contained 0.35% prostaglandin (PGE 0 ).
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J I J D 3 I /J I J D 3 I /
7 g dieses Gelmaterials wurden unter Rühren zu einer Lösung mit einer Temperatur von 440C und einem Gehalt von.1,06 g Agarose (Agarose A 37, Indubiose ^ , Pharmindustrie) und 0,53 g Hydroxyethylzellulose (Hydroxyäthylzellulose, Art 822068, Merck) in 50 ml destilliertem Wasser zugegeben.7 g of this gel material was added with stirring to a solution having a temperature of 44 0 C and a content von.1,06 g agarose (agarose A 37, Indubiose ^, Pharm Industry) and 0.53 g of hydroxyethyl cellulose (hydroxyethyl cellulose, type 822068, Merck ) added in 50 ml of distilled water.
• " "Die auf diese Weise erhaltene Suspension wurde in die Form von zylindrischen Hüllen mit einem Durchmesser von 15 mm und einer Länge von 30 mm durch Abkühlen in einer Form gebracht. Auf diese Weise wurden 10 Hüllen erhalten. Davon wurden 5 in an sich bekannter Weise ge-■ friergetrocknet.• "" The suspension obtained in this way was added to the Form of cylindrical shells with a diameter of 15 mm and a length of 30 mm by cooling in brought to a form. In this way 10 casings were obtained. Of these, 5 were obtained in a manner known per se freeze-dried.
Sämtliche Hüllen (vagitories), ungeachtet dessen, ob sie gefriergetrocknet waren oder nicht, waren zur intravaginalen Anwendung gegebenenfalls nach einer Strahlungssterilisation vorgesehen. Sie wurden verwendet, um den'Abschluss einer Schwangerschaft zu beschleunigen oder zur Schwangerschaftsunterbrechung im Zusammenhang mit legaler Abtreibung.All vagitories, regardless of whether whether or not they were freeze-dried, were for intravaginal use, possibly after one Radiation sterilization provided. They were used to speed up the completion of a pregnancy or for termination of pregnancy in connection with legal abortion.
25. Beispiel 4 ■25. Example 4 ■
0,2 g Lidocain (Lidocain, Chlorid,wasserfr.)wurden in 1 ml Wasser· aufgelöst, worauf der pH-Wert auf 6,5 durch Zugabe von Natriumhydroxid eingestellt wurde. · ' Die auf diese Weise erhaltene Lösung wurde mit 2 g0.2 g lidocaine (lidocaine, chloride, anhydrous) were in 1 ml of water · dissolved, whereupon the pH value to 6.5 by Addition of sodium hydroxide was stopped. · 'The solution obtained in this way was with 2 g
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Λ · ■*Λ · ■ *
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kommerziell erhältlichem gelchromatografxschen Material (Sephadex^ , G-25, Pharmacia Fine Chemicals) mit einer Teilchengrösse von 20 bis 80 μΐη und einem Gelbett Volumen von 4,8 ml/g in Wasser gemischt. Man lässt die Lösung in das gelchromatografische Material unter Rühren diffundieren, worauf das erhaltene Produkt getrocknet wurde.commercially available gel chromatographic material (Sephadex ^, G-25, Pharmacia Fine Chemicals) with a particle size of 20 to 80 μm and a gel bed Volume of 4.8 ml / g mixed in water. The solution is left in the gel chromatographic material Diffuse stirring, whereupon the product obtained was dried.
5g des entzündungshemmenden Arzneimittels (Betnovat ^ 0,1 %-ige Lösung, Glaxo Laboratories Ltd.) wurden mit · 2,5 g eines kommerziell erhältlichen gelchromatografi~ ^. ^v^wv,^*«.^^ ,-^w^«^.. LH-20, Pharmacia Fine Chemicals) mit einerdurchschnittlichen Teilchengrösse von 60 μΐη und einem Gelbett-Volumen von 4,1 ml/g in Wasser vermischt.5 g of the anti-inflammatory drug (Betnovat 0.1% solution, Glaxo Laboratories Ltd.) was mixed with 2.5 g of a commercially available gel chromatography . ^ v ^ wv, ^ * «. ^^, - ^ w ^« ^ .. LH-20, Pharmacia Fine Chemicals) with an average particle size of 60 μm and a gel bed volume of 4.1 ml / g mixed in water.
Man lässt die Lösung unter Rühren in das gelchromatografische Material diffundieren, worauf das erhaltene Produkt getrocknet wird.The solution is left with stirring in the gel chromatographic Diffuse material, whereupon the product obtained is dried.
Eine Lösung aus 0,6 g Agarose (Agarose A 37, Indubiose ^ Pharmindustrie) in 20 ml Wasser wurde durch Erwärmen auf einem kochenden Wasserbad unter Rühren hergestellt. Die erhaltene Lösung wurde auf 450C abgesehreckt, worauf die vorstehend hergestellten zwei Produkte in die Lösung eingerührt wurden. A solution of 0.6 g of agarose (Agarose A 37, Indubiose ^ Pharmindustrie) in 20 ml of water was prepared by heating on a boiling water bath with stirring. The resulting solution was abgesehreckt at 45 0 C, were stirred and then the above-prepared two products in the solution.
Daraufhin wurde eine Lösung aus 0,2 g Lidocain (Lidocain-chlorid,wasserfr.)in 1 ml destilliertem Wasser zugegeben. Der pH-Wert dieser Lösung wurde durch Zugabe von Natriumhydroxid auf 6,5 eingestellt. Die aufA solution of 0.2 g of lidocaine (lidocaine chloride, anhydrous) in 1 ml of distilled water was added. The pH of this solution was increased by adding adjusted to 6.5 by sodium hydroxide. The on
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diese Weise erhaltene Suspension wurde in einer 2 mm dicken Schicht auf eine Glasplatte aufgebracht. Man
lässt auf 200C abkühlen. Die erhaltene Membran konnte in Stücke geschnitten werden und war z.B. für die Behandlung
von schmerzhaften und infizierten Wunden geeignet. The suspension obtained in this way was applied to a glass plate in a 2 mm thick layer. Man
lets cool to 20 0 C. The membrane obtained could be cut into pieces and was suitable, for example, for the treatment of painful and infected wounds.
Beispiel 5
.~^ -, w——- ..... , j
, Parke-Davis, USA) wurden in 8 ml destilliertem Wasser aufgelöst.
Die auf diese Weise erhaltene Lösung wurde unter Rühren zu 2,0 g gelchromatografischem Polyacrylamidgel
(Biogel P-6, Bio-Rad Laboratories, USA) mit einer
durchschnittlichen Teilchengrösse von 60 μΐη zugegeben.
Das auf diese Weise erhaltene Produkt wurde in an sich
bekannter Weise gefriergetrocknet. Example 5
. ~ ^ -, w ——- ....., j , Parke-Davis, USA) were dissolved in 8 ml of distilled water. The solution obtained in this way was added with stirring to 2.0 g of gel chromatographic polyacrylamide gel (Biogel P-6, Bio-Rad Laboratories, USA) with a
average particle size of 60 μΐη added. The product obtained in this way was freeze-dried in a manner known per se.
. ·. ·
Es wurde eine Lösung aus 0,5 g Agarose (Agarose A 37, " Indubiose ^, Pharmindustrie) in 20 ml destilliertem
Wasser durch Erwärmen auf einem- kochenden Wasserbad
unter Rühren hergestellt. ■■A solution of 0.5 g of agarose (Agarose A 37, "Indubiose ^, Pharmindustrie) in 20 ml of distilled
Water by warming it on a boiling water bath
produced with stirring. ■■
Die auf diese Weise erhaltene_Lösung wurde auf 460C abgeschreckt, worauf das vorstehende Produkt mit der Lösung vermischt wurde.The solution obtained in this way was quenched to 46 ° C., whereupon the above product was mixed with the solution.
Die so erhaltene Suspension wuijde in einer 2,5 ml dicken Schicht auf eine Glasplatte aufgebracht. Man lässt auf.The suspension thus obtained wuijde in a 2.5 ml thick Layer applied to a glass plate. One lets up.
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200C abkühlen. Die verfestigte Membran konnte zu den gewünschten Dimensionen zur Behandlung von z.B. Wund-Infektionen und Augeninfektionen zugeschnitten werden.20 0 C to cool. The solidified membrane could be cut to the desired dimensions for the treatment of wound infections and eye infections, for example.
Claims (22)
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