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PATENTANSPRÜCHE
1. Mittel zur Optimierung der Gewebemasse von Organen innerhalb der genetischen Schwankungsbreite bei Menschen und Tieren, dadurch gekennzeichnet, dass es mindestens ein Oligonucleotid, dessen endständige Basen von Adenin verschieden sind, und/oder mindestens eine Nucleinsäurebase mit Ausnahme von Adenin und/oder mindestens eine carboxylierte Nucleinsäurebase mit Ausnahme von carboxyliertem Adenin als Wirkstoff(e) in Kombination mit einem Träger enthält.
2. Mittel nach Anspruch 1 in Form eines Konzentrats oder einer Dosis-Einheit, dadurch gekennzeichnet, dass es 1 bis 200 mg, vorzugsweise 30 bis 150 mg, insbesondere ca.
80 mg Wirkstoff(e) pro g enthält.
3. Mittel nach Anspruch 1 in Form eines gebrauchsfertigen Futtermittels oder Getränkes, dadurch gekennzeichnet, dass es 1 bis 200 mg, vorzugsweise 30 bis 150 mg, insbesondere ca. 80 mg Wirkstoff(e) pro kg enthält.
4. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass es als Wirkstoff(e) mindestens ein Di- bis Tetranucleotid sowie gegebenenfalls mindestens eine Nucleinsäurebase und/oder mindestens eine carboxylierte Nucleinsäurebase enthält.
5. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass es als Wirkstoff(e) mindestens ein Octabis Tetradecanucleotid sowie gegebenenfalls mindestens eine Nucleinsäurebase und/oder mindestens eine carboxylierte Nucleinsäurebase enthält.
6. Verfahren zur Optimierung der Gewebemasse von Organen innerhalb der genetischen Schwankungsbreite bei Tieren, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Mittel, das mindestens ein Oligonucleotid, dessen endständige Basen von Adenin verschieden sind, und/oder mindestens eine Nucleinsäurebase mit Ausnahme von Adenin und/oder mindestens eine carboxylierte Nucleinsäurebase mit Ausnahme von carboxyliertem Adenin als Wirkstoff(e) in Kombination mit einem Träger enthält, in den tierischen Körper einbringt.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man das Mittel durch Infusion oder Injektion oder per os, z.B. mit dem Futter oder dem Trinkwasser, verabreicht.
8. Verfahren nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Menge des Mittels, die 0,02 bis
10 mg, vorzugsweise 2 bis 6 mg, insbesondere ca. 3 mg Wirkstoff(e) entspricht, pro kg Körpergewicht und Tag verabreicht.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass man als Wirkstoff(e) mindestens ein Di- bis Tetranucleotid sowie gegebenenfalls mindestens eine Nucleinsäurebase und/oder mindestens eine carboxylierte Nucleinsäurebase verwendet, um speziell das Wachstum von embryonalem Gewebe zu fördern.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass man als Wirkstoff(e) mindestens ein Octa- bis Tetradecanucleotid sowie gegebenenfalls mindestens eine Nucleinsäurebase und/oder midestens eine carboxylierte Nucleinsäurebase verwendet, um speziell das Wachstum von bewegten Muskeln zu fördern.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass man das Mittel einem trächtigen Tier oder einem Jungtier kurz nach der Geburt verabreicht, um speziell die innersekretorischen Drüsen und das lymphatische System intensiv zu entwickeln.
Aus dem Merck Index, 9. Ausgabe, Rahway, N.Y., USA 1976 ist bekannt, dass Orotsäure, d.h. eine Uracilcarbonsäure der Formel:
EMI1.1
als Futterzusatz in Kombination mit Methionin zur Förderung des Wachstums von Kälbern vorgeschlagen worden ist.
In der CH-PS Nr. 505 560 wird vorgeschlagen, zur Verbesserung des Wachstums und weiterer nützlicher Eigenschaften von Nutztieren dem Futter eine Thiouracilcarbonsäure, deren nichttoxisches Salz und/oder deren Alkylester zuzusetzen. Gewünschtenfalls kann man ausserdem ein biologisches Methylierungsmittel, wie Methionin, und/oder eine Uracilcarbonsäure, deren nichttoxisches Salz und/oder deren Alkylester zugeben.
Es wurde nun gefunden, dass bestimmte Oligonucleotide, Nucleinsäurebasen und carboxylierte Nucleinsäurebasen enthaltende Mittel dazu verwendet werden können, die Gewebemasse von Organen bei Menschen und Tieren innerhalb ihrer genetischen Schwankungsbreite zu optimieren. Bekanntlich kann die genetische Information, die in der DNS von Menschen und Tieren verschlüsselt ist, bei der Proteinbiosynthese in unterschiedlichem Ausmass realisiert werden, wodurch sich eine gewisse Schwankungsbreite hinsichtlich der Ausbildung der entsprechenden Organe ergibt. Die oben genannten Wirkstoffe ermöglichen es nun, die genetischen Informationen optimal zu realisieren.
Es hat sich ferner gezeigt, dass Adenin sowie seine Carboxylderivate und Oligonucleotide, die als endständige Basen Adenin enthalten, für die Erfindung nicht brauchbar sind.
Die Erfindung bezieht sich somit auf ein Mittel zur Optimierung der Gewebemasse von Organen innerhalb der genetischen Schwankungsbreite bei Menschen und Tieren, das mindestens ein Oligonucleotid, dessen endständige Basen von Adenin verschieden sind, und/oder mindestens eine Nucleinsäurebase mit Ausnahme von Adenin und/oder mindestens eine carboxylierte Nucleinsäurebase mit Ausnahme von carboxyliertem Adenin als Wirkstoff(e) in Kombination mit einem Träger enthält.
Ferner bezieht sich die Erfindung auf ein Verfahren zur Optimierung der Gewebemasse von Organen innerhalb der genetischen Schwankungsbreite bei Tieren, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein Mittel, das mindestens ein Oligonucleotid, dessen endständige Basen von Adenin verschieden sind, und/oder mindestens eine Nucleinsäurebase mit Ausnahme von Adenin und/oder mindestens eine carboxylierte Nucleinsäurebase mit Ausnahme von carboxyliertem Adenin als Wirkstoff(e) in Kombination mit einem Träger enthält, in den tierischen Körper einbringt.
Unter Oligonucleotiden versteht man bekanntlich lineare Sequenzen aus maximal 20 Bausteinen, die je nach Kettenlänge als Di-, Tri-, Tetra-, Penta-nucleotide usw. bezeichnet werden. Bei den Oligonucleotiden sind die endständigen Zucker phosphoryliert.
Die Wirkung der oben genannten Wirkstoffe kann man dadurch erklären, dass sie in die Zellen eindringen und dort die lytischen Enzyme, vor allem die Desaminasen, hemmen.
Dadurch können diese Enzyme keine oder jedenfalls weniger Aminosäuren, die aus den verdauten Proteinen stammen, zerstören. Infolgedessen stehen für den Synthesestoffwechsel
mehr Aminosäuren zur Verfügung, was zu einer schnelleren Vermehrung und einer verbesserten Differenzierung der betreffenden Zellen führt.
Im Verdauungstrakt von Mensch und Tier sind Pankreas-Ribonucleasen vorhanden, die Ribonucleinsäure zu Nucleotiden abbauen. Man könnte daher annehmen, dass durch Verabreichung von Ribonucleinsäure aus Hefe oder anderen Quellen die gleichen Wirkungen erzielt werden könnten wie mit den erfindungsgemäss verwendeten Wirkstoffen, da die Ribonucleinsäuren ja auch zu Nucleotiden abgebaut werden. Überraschenderweise hat sich aber gezeigt, dass dies nicht der Fall ist.
Die oben genannten Wirkstoffe beeinflussen generell Zellverbände, die sich stark teilen bzw. die schnell wachsen.
Wenn die Wirkstoffe den Muttertieren vor der Geburt und/ oder den Jungtieren unmittelbar nach der Geburt verabreicht werden, bewirken sie eine intensive Entwicklung der innersekretonischen Drüsen und des lymphatischen Systems im Embryonalzustand bzw. kurz nach der Geburt. Die Wirkstoffe fördern auch das Wachstum von sich bewegenden Muskeln. Die Wirkung erstreckt sich aber je nach der Zusammensetzung der Wirkstoffe bevorzugt auf verschiedene Organe. Z. B. beeinflussen Nucleinsäurebasen und Di- bis Tetranucleotide besonders das embryonale Gewebe, während Octa- bis Tetradecanucleotide besonders auf bewegte Muskeln einwirken. Der Fachmann kann durch Versuche ohne weiteres feststellen, auf welche Gewebe bestimmte Wirkstoffe eine besonders starke Wirkung ausüben.
Wenn die Entwicklung bestimmter Organe durch die obigen Wirkstoffe im Embryonalzustand gefördert worden ist, ergeben sich die folgenden Wirkungen:
Eine bessere Entwicklung der Hypophyse führt zu einer höheren Produktion von somatotropem Hormon, dem natürlichen Wachstumshormon.
Eine bessere Entwicklung der Sexualorgane bewirkt bessere Zuchtresultate.
Eine bessere Entwicklung des Pankreasgewebes verursacht eine gesteigerte Insulinsekretion, die ein schnelleres Wachstum begünstigt.
Eine bessere Entwicklung von lymphatischem System und Thymus ergibt eine erhöhte Resistenz gegen Krankheiten.
Es wurde z. B. gefunden, dass es bei Verabreichung eines Gemisches von Nucleinsäurebasen mit Di-, Tri- und eventuell Tetranucleotiden an BALB/c-Mäuse oder Swiss-Mäuse zu einem statistisch signifikanten Anstieg der Antikörper produzierenden Milzzellen kommt.
Die gleichen Wirkstoffe ergeben bei der Untersuchung der Beeinflussbarkeit der komplementabhängigen Immunhämolyse in vitro unter Verwendung von Humankomplement bereits in geringer Konzentration eine starke Komplementaktivierung.
Die erfindungsgemäss verwendeten Wirkstoffe sind bekannt und können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.
Die erfindungsgemässen Mittel können durch Infusion oder Injektion oder per os verabreicht werden. Als Träger für die erfindungsgemässen Wirkstoffe eignen sich je nach Art der Verabreichung die bekannten, pharmazeutisch bzw.
veterinär unbedenklichen Träger oder bei Tieren auch das Futter oder das Trinkwasser. Beispiele von geeigneten Trägern sind Lactose, Kartoffel- und Maisstärke, Talk, Gelatine, Stearinsäure, Kieselsäure, sterile Flüssigkeiten, wie pyrogenfreies Wasser, oder Ole, z. B. Erdnussöl.
Die erfindungsgemässen Mittel können als Konzentrate oder Dosis-Einheiten, wie Kapseln, Tabletten, Dragees usw., vorliegen. In diesem Falle enthalten sie in der Regel 1 bis 200 mg, vorzugsweise 30 bis 150 mg, insbesondere ca. 80 mg Wirkstoff(e) pro g. Wenn sie hingegen als gebrauchsfertiges Futtermittel oder Getränk vorliegen, enthalten sie normalerweise 1 bis 200 mg, vorzugsweise 30 bis 150 mg, insbesondere ca. 80 mg Wirkstoff(e) pro kg. Gewöhnlich verabreicht man die Wirkstoffe in Mengen von 0,02 bis 10 mg, vorzugsweise 2 bis 6 mg, insbesondere ca. 3 mg pro kg Körpergewicht und Tag.
Herstellung der Wirkstoffe
Die Nucleinsäurebasen und Oligonucleotide wurden nach den Angaben in Die Hefen, Band I: Die Hefen in der Wissenschaft, Verlag Hans Carl, Nürnberg 1960 (S.415 ff, S. 435 ff und S. 439 sowie Literaturverzeichnis auf S. 440 bis 445) hergestellt und getrennt. In den Beispielen wurde eine niedermolekulare Fraktion (NF) bzw. eine höhemolekulare Fraktion (HF) aus der enzymatischen Spaltung von Hefe RNS verwendet. Die Mengenverhältnisse der einzelnen Bausteine wurden nicht verändert und waren gleich wie in der als Ausgangsmaterial verwendeten RNS. Die NF bestand aus Nucleinsäurebasen sowie Mono-, Di-, Tri- und Tetranucleotiden. Die HF enthielt die höheren Oligonucleotide (Octa- bis Tetradecanucleotide).
Beispiel 1
80 g HF-Trockensubstanz wurden mit je 25 g der Nucleinsäurebasen Uracil und Guanin sowie 870 g Molkenpulver homogen vermischt. 500 g dieses Gemisches wurden in 1000 kg eines Ferkelmast-Alleinfutters eingemischt. Mit dieser Futtermischung wurden Ferkel von 25 kg Lebendgewicht bis zum Endmastgewicht von 100 kg ernährt.
Bei den Ferkeln, die mit dem das erfindungsgemässe Mittel enthaltenden Futter gefüttert worden waren, war der Musculus longissimus dorsi (das Karree) viel stärker entwikkelt als bei Ferkeln, die mit dem gleichen Futter ohne Zusatz des erfindungsgemässen Mittels bis zum gleichen Endgewicht gefüttert worden waren. Die in Fachkreisen übliche Methode zur Erfassung dieses Effektes besteht in der Messung der sogenannten Karreefläche, d. h. des Querschnittes des Musculus longissimus dorsi. Im vorliegenden Beispiel wurde eine statistisch gesicherte Vergrösserung der Karreefläche von 31,8 cm2 auf 35,5 cm2 erzielt.
Beispiel 2
100 g NF-Trockensubstanz wurden mit 45 g der Nucleinsäurebase Uracil und 40 g Uracilcarbonsäure sowie 815 g Distillers' dried solubles als Träger homogen vermischt.
500 g dieses Konzentrates wurden 1000 kg eines in allen nutritiven Hinsichten vollwertigen Zuchtschweine-Alleinfutters beigemischt. Damit wurden trächtige Zuchtsauen bis zum Werfen ernährt.
Die gesamte Drüsenmasse der Ferkel, bestehend aus Thymus, Lymphknoten, Hypophyse, Nebenniere, Pankreas und Leber, war um 15 bis 25% erhöht, d.h. bis zur Obergrenze der genetischen Schwankungsbreite.
Beispiel 3
100 g NF, 38 g der Nucleinsäurebase Thymin, 22 g der Nucleinsäurebase Guanin und 15 g der Nucleinsäurebase Uracil wurden unter Zusatz von Schutzkolloiden und Emulgatoren in Wasser dauersuspendiert, mit Konservierungsmitteln versetzt und auf 1 Liter aufgefüllt. 100 ml dieser konzentrierten Suspension wurden 1000 Liter Trinkwasser für Gänse eingerührt.
Die während der Aufzuchtphase mit diesem Trinkwasser behandelten Tiere entwickelten bis zum Erreichen des Erwachsenengewichts die genetisch optimale Masse an Lebersubstanz (im Durchschnitt über 20% mehr Lebergewebe von höchster biologischer Qualität).
Beispiel 4
Je 150 mg HF-Trockensubstanz wurden in magensaftresistente Gelatinekapseln gefüllt. Je eine Kapsel wurde dreimal täglich an erwachsene Menschen verabreicht, die an einem Body-Building -Training teilnahmen. Die Gewebemasse (das Volumen) aller bewegten Kraftmuskeln war bei sonst gleicher Ernährung, Bewegung und Belastung deutlich sichtbar und gut messbar vergrössert. Dies drückte sich auch in einer objektiv messbaren Leistungssteigerung aus.