CH643457A5 - PHARMACEUTICAL PREPARATIONS FOR TREATING HYPERTENSION. - Google Patents

PHARMACEUTICAL PREPARATIONS FOR TREATING HYPERTENSION. Download PDF

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Description

Die Erfindung betrifft neue antihypertensive Präparate, The invention relates to new antihypertensive preparations,

die a) das 6-Benzoyl-3-hydrazino-5,6,7,8-tetrahydropyrido-[4,3-c]pyridazin, a) 6-benzoyl-3-hydrazino-5,6,7,8-tetrahydropyrido- [4,3-c] pyridazine,

b) das 4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)indol und c) das N-[cis-2',6'-DimethylpiperidyI-( 1 ')J-3-sulfamyl-4-chlorbenzoesäureamid enthalten, sowie die Herstellung dieser Präparate. b) the 4- (2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy) indole and c) the N- [cis-2 ', 6'-dimethylpiperidyl (1') J-3-sulfamyl-4-chlorobenzoic acid amide, and the preparation of these preparations.

Die unter a), b) und c) angeführten Wirkstoffe sind bekannt. The active ingredients listed under a), b) and c) are known.

Die erfindungsgemässen Präparate enthalten die Wirkstoffe a), b) und c) vorzugsweise in einem gewichtsmässigen Mengenverhältnis von ca. 0,5:1:1 bisca. 4:2:1, insbesondere ca. 1:2:1 oder ca. 1:1:1. Besonders bevorzugt ist das Verhältnis 1:2:1. The preparations according to the invention contain the active ingredients a), b) and c) preferably in a weight ratio of about 0.5: 1: 1 to approx. 4: 2: 1, especially approx. 1: 2: 1 or approx. 1: 1: 1. The ratio 1: 2: 1 is particularly preferred.

Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Präparaten, indem man die Wirkstoffe in eine für therapeutische Zwecke geeignete Dosierungsform bringt. According to the invention, the new preparations are obtained by placing the active substances in a dosage form suitable for therapeutic purposes.

Die Wirkstoffe können in Form eines physiologisch verträglichen Salzes oder als freie Base verwendet werden. The active ingredients can be used in the form of a physiologically acceptable salt or as a free base.

a) sowie seine Salze zeichnet sich im Tierversuch bei einer Dosierung von ungefähr 0,1 bis 5 mg/kg Körpergewicht durch eine antihypertensive Wirkung aus, bewirkt aber im gleichen Dosisbereich eine dosisabhängige Tachykardie. a) and its salts are characterized in animal experiments at a dose of approximately 0.1 to 5 mg / kg of body weight by an antihypertensive effect, but cause dose-dependent tachycardia in the same dose range.

Durch die kombinierte Verabreichung von Wirkstoff b) mit Wirkstoff a) wird die antihypertensive Wirkung von a) verstärkt und die durch die Verbindung bedingte Tachykardie vermindert. The combined administration of active ingredient b) with active ingredient a) increases the antihypertensive effect of a) and reduces the tachycardia caused by the compound.

Dies kann durch Versuche am renal-hypertonen Hund (Methode nach Goldblatt) oder an der renal-hypertonen Ratte (Methode nach Grollmann) gezeigt werden. This can be shown by tests on the renally hypertensive dog (Goldblatt method) or on the renally hypertensive rat (Grollmann method).

Es wurde nun gefunden, dass durch die kombinierte Verabreichung von Wirkstoffen a) und b) mit einer dritten Komponente, dem Wirkstoff c), die Tendenz zur Ödembildung, die nach Verabreichung von a) mit b) eintreten kann, weitgehend unterdrückt wird. It has now been found that the combined administration of active ingredients a) and b) with a third component, the active ingredient c), largely suppresses the tendency towards edema formation which can occur after administration of a) with b).

Dieser Effekt ist mit der erfindungsgemässen Dreierkombination überraschend viel ausgeprägter als aufgrund der be-5 kannten salidiuretischen Wirkung von c) erwartet werden konnte. This effect is surprisingly much more pronounced with the combination of three according to the invention than could be expected from the known salidiuretic effect of c).

Für die Anwendung als Antihypertensiva, z. B. in der Hochdrucktherapie, variieren die zu verwendenden Dosen naturgemäss je nach Art der Verabreichung und des zu be-lo handelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer täglichen Dosis von ca. 0,07 bis ca. 0,6 mg des Wirkstoffs a), ca. 0,14 bis ca. 0,3 mg des Wirkstoffs b) und ca. 0,07 bis ca. 0,14 mg des Wirkstoffs c) pro Kilo Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigen-15 falls in 2 bis 4 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei ca. 5 bis ca. 40 mg des Wirkstoffs a), ca. 10 bis ca. 20 mg des Wirkstoffs b) und ca. 5 bis ca. 10 mg des Wirkstoffs c). For use as an antihypertensive, e.g. B. in high pressure therapy, the doses to be used naturally vary depending on the type of administration and the condition to be treated. In general, however, satisfactory results are obtained with a daily dose of about 0.07 to about 0.6 mg of active ingredient a), about 0.14 to about 0.3 mg of active ingredient b) and about 0.07 up to about 0.14 mg of active ingredient c) per kilo of body weight; this dose can be administered if necessary in 2 to 4 portions or as a slow-release form. For larger mammals, the daily dose is about 5 to about 40 mg of the active ingredient a), about 10 to about 20 mg of the active ingredient b) and about 5 to about 10 mg of the active ingredient c).

Die Verabreichung erfolgt vorzugsweise einmal täglich. 20 Als Heilmittel kann die erfindungsgemässe Kombination allein oder in entsprechender Arzneiform für enterale oder parenterale Verabreichung verabreicht werden. Die Wirkstoffe können in einer Arzneiform vereinigt oder nebeneinander, z.B. in Form einer Doppelpackung, verwendet wer-25 den. It is preferably administered once a day. The combination according to the invention can be administered as a remedy alone or in a corresponding pharmaceutical form for enteral or parenteral administration. The active ingredients can be combined in a pharmaceutical form or side by side, e.g. in the form of a double pack, used.

Die Herstellung der erfindungsgemässen Kombination kann durch Mischung der Komponenten nach an sich bekannten Methoden erfolgen. Von praktischer Bedeutung ist dabei die für enterale Verabreichung geeignete Form, wie 30 z.B. Tabletten, Manteltabletten, Schichtentabletten, Kapseln, usw. The combination according to the invention can be produced by mixing the components according to methods known per se. The form suitable for enteral administration, such as e.g. Tablets, coated tablets, layered tablets, capsules, etc.

Geeignete pharmakologisch indifferente Hilfsstoffe für Tabletten und Kapseln sind z.B. Milchzucker, Stärke, Calciumsulfat, Talk, Magnesiumstearat. Suitable pharmacologically indifferent excipients for tablets and capsules are e.g. Milk sugar, starch, calcium sulfate, talc, magnesium stearate.

35 Ferner können sie noch andere Hilfsstoffe enthalten, wie Stabilisierungs- oder Netzmittel, Lösungsvermittler, Farbstoffe, usw. 35 They can also contain other auxiliaries, such as stabilizers or wetting agents, solubilizers, dyes, etc.

Säuren, die mit dem Wirkstoff a) geeignete physiologisch verträgliche Säureadditionssalze bilden, sind z.B. Chlor-40 wasserstoffsäure, Fumarsäure, Methansulfonsäure. Acids which form suitable physiologically compatible acid addition salts with the active ingredient a) are e.g. Chlorine-40 hydrochloric acid, fumaric acid, methanesulfonic acid.

Säuren, die mit dem Wirkstoff b) geeignete physiologisch verträgliche Säureadditionssalze bilden, sind z.B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Fumarsäure oder Maleinsäure. Acids which form suitable physiologically compatible acid addition salts with the active ingredient b) are e.g. Hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, fumaric acid or maleic acid.

45 Die aktiven Wirkstoffe a), b) und c) können sich gemeinsam in einer Verabreichungsform befinden, sie können jedoch ebenfalls getrennt, d.i. in zwei oder drei Verabreichungsformen in einer gemeinsamen Packung, enthalten sein, die jedoch so verabreicht werden, dass die gewünschte so Wirkung nach Verabreichung der drei Formen im Körper entsteht. 45 The active ingredients a), b) and c) can be together in one administration form, but they can also be separated, i.e. in two or three administration forms in a common package, which are administered in such a way that the desired effect is achieved after administration of the three forms in the body.

Das nachfolgende Beispiel erläutert die Erfindung. The following example explains the invention.

55 Beispiel: Tabletten 55 Example: tablets

6-Benzoyl-3-hydrazino-5,6,7,8-tetrahydropyrido- 6-benzoyl-3-hydrazino-5,6,7,8-tetrahydropyrido-

[4,3-cJpyridazin (als Methansulfonat, [4,3-cJpyridazine (as methanesulfonate,

entspricht 10 mg Base) 13,5 mg corresponds to 10 mg base) 13.5 mg

4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)indol 10 mg 60 N-[cis-2',6'-Dimethxylpiperidyl-(l ')]- 4- (2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy) indole 10 mg 60 N- [cis-2 ', 6'-dimethylpiperidyl- (l')] -

3-sulfamyl-4-chlorbenzoesäureamid 10 mg 3-sulfamyl-4-chlorobenzoic acid amide 10 mg

Milchzucker 62 mg Milk sugar 62 mg

Maisstärke 40 mg Corn starch 40 mg

Kolloidale Kieselsäure 5 mg Colloidal silica 5 mg

65 Polyvinylpyrrolidon .5 mg 65 polyvinylpyrrolidone. 5 mg

Talk -7 mg Talc -7 mg

Magnesiumstearat 1 mg Magnesium stearate 1 mg

153,5 mg 153.5 mg

3 3rd

643 457 643 457

Die Wirkstoffe werden mit dem Milchzucker, der kolloidalen Kieselsäure und einem Teil der Maisstärke gemischt. Die Mischung wird durch ein Sieb getrieben und mit einer alkoholischen Lösung von Polyvinylpyrrolidon geknetet. Diese wird durch ein Sieb getrieben, getrocknet und das trockene Granulat nochmals gesiebt. Darauf werden die restliche Maisstärke, Talk und Magnesiumstearat zugemischt und die Mischung zu Tabletten verpresst. The active ingredients are mixed with milk sugar, colloidal silica and part of the corn starch. The mixture is passed through a sieve and kneaded with an alcoholic solution of polyvinylpyrrolidone. This is driven through a sieve, dried and the dry granules are sieved again. The remaining corn starch, talc and magnesium stearate are then mixed in and the mixture is compressed into tablets.

Claims (6)

643 457 PATENTANSPRÜCHE643 457 PATENT CLAIMS 1. Antihypertensive Präparate, die a) das 6-Benzoyl-3-hydrazino-5,6,7,8-tetrahydropyrido-[4,3-c]pyridazin, 1. Antihypertensive preparations which a) 6-benzoyl-3-hydrazino-5,6,7,8-tetrahydropyrido- [4,3-c] pyridazine, b) das 4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)indol und c) das N-[cis-2',6'-DimethylpiperidyI-(r)]-3-sulfamyl-4-chlorbenzoesäureamid in Form der freien Base oder eines physiologisch verträglichen Salzes enthalten. b) the 4- (2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy) indole and c) the N- [cis-2 ', 6'-dimethylpiperidyI- (r)] - 3-sulfamyl-4-chlorobenzoic acid amide in the form of the free base or contain a physiologically acceptable salt. 2. Präparate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Wirkstoffe a), b) und c) in einem gewichtsmässigen Mengenverhältnis von 0,5:1:1 bis 4:2:1 auftreten. 2. Preparations according to claim 1, characterized in that the active ingredients a), b) and c) occur in a weight ratio of 0.5: 1: 1 to 4: 2: 1. 3. Präparate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Wirkstoffe a), b) und c) in einem gewichtsmässigen Mengenverhältnis von 1:1:1 auftreten. 3. Preparations according to claim 1, characterized in that the active ingredients a), b) and c) occur in a weight ratio of 1: 1: 1. 4. Präparate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Wirkstoffe a), b) und c) in einem gewichtsmässigen Mengenverhältnis von 1:2:1 auftreten. 4. Preparations according to claim 1, characterized in that the active ingredients a), b) and c) occur in a weight ratio of 1: 2: 1. 5. Verfahren zur Herstellung neuer antihypertensiver Präparate gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die im Anspruch 1 angegebenen Wirkstoffe jeden für sich in eine für therapeutische Zwecke geeignete Dosierungsform bringt. 5. A process for the preparation of new antihypertensive preparations according to claim 1, characterized in that the active ingredients specified in claim 1 each in a dosage form suitable for therapeutic purposes. 6. Verfahren zur Herstellung neuer antihypertensiver Präparate gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die im Anspruch 1 angegebenen Wirkstoffe miteinander vermischt und das Gemisch in eine für therapeutische Zwek-ke geeignete Dosierungsform bringt. 6. A process for the preparation of new antihypertensive preparations according to claim 1, characterized in that the active substances specified in claim 1 are mixed with one another and the mixture is brought into a dosage form suitable for therapeutic purposes.
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