DE3005029A1 - ANTI-HYPERTENSIVE PHARMACEUTICAL PREPARATIONS - Google Patents
ANTI-HYPERTENSIVE PHARMACEUTICAL PREPARATIONSInfo
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Description
- 4 - 100-5141- 4 - 100-5141
i^JTIHYPERTENSIVE PHARMAZEUTISCHE ZUBEREITUNGENi ^ JTIHYPERTENSIVE PHARMACEUTICAL PREPARATIONS
Die Erfindung bezieht sich auf die Hypertonie und pharmazeutische Zubereitungen geeignet für deren Behandlung.The invention relates to hypertension and pharmaceutical preparations suitable therefor Treatment.
Es gibt verschiedene Arten von Hypertonie und viele antihypertensive Wirkstoffe sind bekannt, die jedoch alle Nachteile aufweisen. Beispielsweise wurden Salidiuretika, ß-Adrenoseptorenblocker wie Pindolol und periphere Vasodilatoren mit Erfolg verwendet.There are different types of hypertension and many antihypertensive agents are known, however all have disadvantages. For example, salidiuretics, ß-adrenoceptor blockers such as pindolol were used and peripheral vasodilators have been used with success.
Ein kürzlich klinisch geprüftes antihypertensives Mittel mit peripherer vasodilatierender Wirkung stellt das e-Eenzoyl-S-hydrazino-S/efTjS-tetrahydropyrido[4,3-c]pyridazin dar, das auch als BQ 22-708 bekannt und mit der generischen Bezeichnung Endralazin versehen ist.A recently clinically tested antihypertensive agent with peripheral vasodilating effects represents the e-eenzoyl-S-hydrazino-S / efTjS-tetrahydropyrido [4,3-c] pyridazine Dar, also known as BQ 22-708 and generic called endralazine is provided.
Es wurde nun überraschenderweise aus klinischen Untersuchungen gefunden, dass die gemeinsame Verabreichung von folgenden Wirkstoffen:It has now surprisingly been found from clinical studies that the joint administration of the following active ingredients:
a) Endralazin,a) endralazine,
b) einem Salidiuretikum und
c) Pindololb) a salidiuretic and
c) pindolol
030036/0612030036/0612
- 5 - 100-5141- 5 - 100-5141
sowie pharmazeutischen Zubereitungen, die diese Wirkstoffe enthalten, besonders vorteilhafte antihypertensive Effekte zur Folge habend diese Effekte ermöglichen z.B. die Behandlung einer massigen bis schweren Hypertonie auch dann, wenn sich eine Behandlung mit ß-Adrenozeptorenblocker und/cder SaIidiuretika als unbefriedigend erwiesen hat. Von diesen Effekten umfasst sind u.a. ein schneller Wirkungseintritt und ein hoher Aktivitätsgrad.and pharmaceutical preparations containing these active ingredients, particularly advantageous antihypertensive Having effects resulting in these effects enable, for example, the treatment of a massive to severe hypertension even if treatment with ß-adrenoceptor blockers and / or saIidiuretics proved unsatisfactory. These effects include a rapid onset of action and a high level of activity.
Darüber hinaus sind diese Effekte viel vorteilhafter, als aufgrund der Aktivitäten jedes der Wirkstoffe a),In addition, these effects are much more beneficial than due to the activities of each of the active ingredients a),
b) und c) erwartet werden konnte. Die Zubereitungen sind gut verträglich und verursachen erstaunlich wenig Oedema und Tachykardie sowie andere unerwünschte Nebenwirkungen einer peripheren Vasodilatation.b) and c) could be expected. The preparations are well tolerated and cause surprisingly little Edema and tachycardia and other undesirable side effects of peripheral vasodilation.
Einen Aspekt der vorliegenden Erfindung stellen dementsprechend pharmazeutische Zubereitungen dar, die als WirkstoffeAccordingly, one aspect of the present invention is represented by pharmaceutical preparations which as active ingredients
a) Endralazin,
b) ein Saiidiuretikum unda) endralazine,
b) a saiidiuretic and
c) Pindololc) pindolol
enthalten.contain.
Solche Zubereitungen können in bekannter Weise anhand von bekannten gaienischen Methoden hergestellt werden,Such preparations can be produced in a known manner using known Gaienischen methods,
03Q03ß/061203Q03ß / 0612
- 6 - 100-5141- 6 - 100-5141
wenn erwünscht unter Anwendung von geeigneten pharmazeutischen Träger- bzw. Hilfsstoffen. Man kann z.B. die Wirkstoffe a), b) und c) miteinander mischen. Da Endralazin im allgemeinen eine kürzere Wirkungsdauer besitzt als Pindolol, wird der Endralazinanteil vorzugsweise in Depotform, z.B. eingebettet in eine Wachs-Matrix, zubereitet. Endralazin ist feuchtigkeitsempfindlich) es werden daher vorzugsweise trockene galenische Methoden sowie aus der folgenden Liste ausgewählte pharmazeutische Träger- bzw. Kilfsstoffe verwendet: Milchzucker, Polyvinylpyrrolidon, kolloidales Siliziumdioxyd, Talk und vorzugsweise Calciumsulfat, Maisstärke und Magnesiumstearat. Diese und noch andere bekannte pharmazeutische Träger- bzw. Hilfsstoffe , z.B. Verdünnungsmittel, Füllstoffe, Granulierungsmittel, Zerfallmittel, Bindemittel, Gleitmittel, Farbstoffe und Stabilisierungsmittel, können mit den Wirkstoffen b) und c) gemischt werden.if desired using suitable pharmaceutical carriers or excipients. One can e.g. mix the active ingredients a), b) and c) with one another. Because endralazine generally has a shorter duration of action possesses as pindolol, the endralazine component is preferably in depot form, e.g. embedded in a Wax matrix, prepared. Endralazine is sensitive to moisture) it is therefore preferable to use dry galenic methods as well as the following List of selected pharmaceutical carriers or excipients uses: milk sugar, polyvinylpyrrolidone, colloidal silicon dioxide, talc and preferably Calcium sulfate, corn starch and magnesium stearate. These and other known pharmaceutical carrier or Auxiliaries, e.g. diluents, fillers, granulating agents, disintegrants, binders, Lubricants, dyes and stabilizers can be mixed with the active ingredients b) and c).
Einen weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung stellt dementsprechend ein Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen, wie oben definiert, dar, dadurch gekennzeichnet, dass man die Wirkstoffe a), b) und c) miteinander formuliert. Falls erwünscht, kann Wirkstoff a) so formuliert werden, dass er in den gastrointestinalen Säften langsamer als Wirkstoff c) freigesetzt v/ird.A further aspect of the present invention accordingly provides a method of production of pharmaceutical preparations as defined above, characterized in that the active ingredients a), b) and c) formulated together. If desired, active ingredient a) can be formulated so that it is in the gastrointestinal juices released more slowly than active ingredient c).
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- 7 - 100-5141- 7 - 100-5141
Die erhaltenen Zubereitungen werden vorzugsweise in fester Form gewonnen, z.B. als Granulate,in Pillenform, als Kapseln, Dragees oder Tabletten. Man verwendet vorzugsweise eine Einheitsdosis ,The preparations obtained are preferably obtained in solid form, e.g. as granules, in pill form, as capsules, coated tablets or tablets. A unit dose is preferably used,
insbesondere eine Manteltablette, mit einem Kernin particular a coated tablet with a core
zur verzögerten Freisetzung, enthaltend den Wirkstoff a), und einer äusseren Beschichtung, enthaltend die Wirkstoffe b) und c), aus der diese zwei Wirkstoffe vor Wirkstoff a) in die gastrointestinalen Säftefor delayed release, containing the active ingredient a), and an outer coating containing the Active ingredients b) and c) that make up these two active ingredients before active ingredient a) in the gastrointestinal juices
freigesetzt werden.be released.
Einen weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung stellt ein Verfahren zur Behandlung von Hypertonikern dar, das
dadurch gekennzeichnet ist, dass man gleichzeitig
wirksame Dosen der wie oben definierten Wirkstoffe
a), b) und c) verabreicht.Another aspect of the present invention is a method for treating hypertensive patients, which is characterized in that one simultaneously
effective doses of the active ingredients as defined above
a), b) and c) administered.
Einen weiteren Aspekt der Erfindung stellen Packungen dar, die die oben definierten Wirkstoffe a), b) und
c) enthalten, wobei mindestens einer der Wirkstoffe getrennt aufgeführt wird, zur gleichzeitigen Verabreichung
bei der Behandlung der Hypertonie. Zweckmassig ist die Packung mit Verwendungsanweisungen
vorgesehen, zur gleichzeitigen Verabreichung von vorbestimmten Mengen von Wirkstoffen a), b) und c).A further aspect of the invention is represented by packs which contain the active ingredients a), b) and c) defined above, at least one of the active ingredients being listed separately, for simultaneous administration in the treatment of hypertension. The pack with instructions for use is useful
provided for the simultaneous administration of predetermined amounts of active ingredients a), b) and c).
Im allgemeinen kommt als Wirkstoff b) irgendein
Salidiuretikum in Frage. Geeignet sind z.B. folgende
Salidiuretika:In general, any active ingredient b) is used
Salidiuretic in question. The following salidiuretics, for example, are suitable:
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- 8 - 100-5141- 8 - 100-5141
2-Aminomethyl-4-tert-butyl-6-iodophenol (MK 447)', Bendroflumethiazidj EenzthiazidJ Bumetenid^ Chlorthiazid", Chlorthalidon ", Clopamid; Cyclothiazidj Ethacrynsäure^ Furosemidj Hydrobenzthiazid*, Hydrochlorthiazid*, Hydroflumethiazid^ Methycyclothiazidj Metolazon^ Polythiazidj Quinethazonj Ticrynafenj Trichlormethiazid.2-aminomethyl-4-tert-butyl-6-iodophenol (MK 447) ', Bendroflumethiazidj EenzthiazidJ Bumetenid ^ Chlorthiazid ", Chlorthalidon", Clopamid; Cyclothiazidj Ethacrynsäure ^ Furosemidj Hydrobenzthiazid *, Hydrochlorothiazide *, hydroflumethiazide ^ Methycyclothiazidj Metolazon ^ Polythiazidj Quinethazonj Ticrynafenj Trichloromethiazide.
Besonders geeignet als Salidiuretika sind Hydrochlorthiazid und Metolazon. Besonders vorteilhafte Ergebnisse wurden festgestellt mit Salidiuretika, die verhältnismässig wenig Kaliumverlust verursachen und insbesondere mit Clopamid.Hydrochlorothiazide and metolazone are particularly suitable as salidiuretics. Particularly advantageous Results were found with salidiuretics that were proportionate cause little loss of potassium and especially with clopamide.
Die Wirkstoffe können in freier Form oder in pharmakologisch verträglicher Salz-, z.B. Säureadditionssalzform vorliegen. Säuren geeignet zur Säureadditionssalzbildung sind z.B. Chlorwasserstoff-, Fumar-, Methansulfon-, Bromwasserstoff-, Schwefel- und Maleinsäure.The active ingredients can be in free form or in pharmacologically acceptable salt, e.g. acid addition salt form are present. Acids suitable for acid addition salt formation are e.g. hydrogen chloride, fumaric, Methanesulfonic, hydrobromic, sulfuric and maleic acids.
Zweckmässig wird Endralazin in Methansulfonsalzform eingesetzt, Pindolol in Form der freien Base und das Salidiuretikum ebenfalls in Form der freien Base.Endralazine in methanesulfone salt form is expedient used, pindolol in the form of the free base and the salidiuretic also in the form of the free base.
Die Aktivität der pharmakologisch verträglichen Salzformen der Wirkstoffe a), b) und c) liegt im allgemeinen in derselben Grössenordnung wie die der entsprechenden freien Form. Alle Mengenangaben für die Wirkstoffe a), b) und c) beziehen sich im NachfolgendenThe activity of the pharmacologically acceptable salt forms of the active ingredients a), b) and c) is in general in the same order of magnitude as that of the corresponding free form. All quantities for the Active ingredients a), b) and c) refer below
030036/Q612030036 / Q612
- 9 - 100-5141- 9 - 100-5141
auf die Menge in freier Form, wenn nicht anders angegeben ist. Dies gilt ebenfalls für die gewichtsmässigen Mengenverhältnisse.on the amount in free form, unless otherwise stated. This also applies to the weight-based Proportions.
Wenn sie gleichzeitig oder in Kombination verabreicht werden, eignen sich die Wirkstoffe a), b) und c) zur Behandlung von der Hypertonie. Dies geht aus Standarduntersuchungen in der Klinik hervor. In einer solchen untersuchung wurden 56 Patienten, die unter massiger bis schwerer Hypertonie litten, mit einer täglichen Dosis von 2,5 bis 20 mg Endralazin, 5 mg Clopamid und IO mg Pindolol behandelt. Die Wirkstoffe wurden ein- oder zweimal täglich während mehreren Wochen und im allgemeinen alle zur gleichen Zeit verabreicht. Der Blutdruck wurde zweimal täglich geiressen. Es wurde gefunden, dass er zu normalen Werten fiel. Die Anzahl und Häufigkeit von Nebenwirkungen, die ebenfalls festgestellt wurden, war gering.When given at the same time or in combination the active ingredients a), b) and c) are suitable for the treatment of hypertension. This is based on standard research in the clinic. In one such study, 56 patients were under moderate to severe hypertension, with a daily dose of 2.5 to 20 mg endralazine, 5 mg clopamide and Treated IO mg of pindolol. The active ingredients were used once or twice a day for several weeks and im generally all administered at the same time. The blood pressure was measured twice a day. It was found that it fell to normal values. The number and frequency of side effects, too were found was low.
Es wurde ebenfalls festgestellt, dass fixe Kombinationen von vielen hypertensiven Patienten gut akzeptiert werden.It has also been found that fixed combinations are well accepted by many hypertensive patients will.
Für die Anwendung als Antihypertensiva variieren die zu verwendenden täglichen Dosen von Wirkstoffen a), b) und c) naturgemäss je nach Salidiuretikum, Art der Verabreichung und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer täglichen Dosis von ca. 5 mg bis ca. 40 mgFor use as antihypertensive drugs, the daily doses of active ingredients to be used vary a), b) and c) naturally depending on the salidiuretic, type of administration and the condition to be treated. In general, however, satisfactory results will be obtained with a daily dose of about 5 mg to about 40 mg
030036/0612030036/0612
- 10 - 100-5141- 10 - 100-5141
Wirkstoff a), vorzugsweise von etwa 5 bis etwa 20 mg erreicht. Die tägliche Dosis an Wirkstoff b) ist im allgemeinen etwa 20 bis 100 % der für die Anwendung als SaIidiuretikum zur Behandlung von Oedema geeigneten täglichen Dosis. Mit Clopamid liegt die bevorzugte Tagesdosis im allgemeinen bei von etwa 5 bis etwa 10 mg. Die tägliche Dosis an Wirkstoff c) beträgt von etwa 10 bis etwa 20 mg. Die Wirkstoffe a), b) und c) werdenzweckmässig in 2,3 oder 4 Anteilen pro Tag, enthaltend z.B. 5 oder 10 mg Wirkstoff a), oder vorzugsweise in einer einzigen Dosis pro Tag, enthaltend z.B. 10 oder 20 mg Wirkstoff a), verabreicht.Active ingredient a), preferably from about 5 to about 20 mg. The daily dose of active ingredient b) is in general about 20 to 100% of that for use as a saIidiuretic Daily dose appropriate for the treatment of edema. With clopamid is the preferred one Daily dose generally from about 5 to about 10 mg. The daily dose of active ingredient c) is from about 10 to about 20 mg. The active ingredients a), b) and c) are expediently in 2, 3 or 4 portions per day, containing, for example, 5 or 10 mg of active ingredient a), or preferably in a single dose per day e.g. 10 or 20 mg of active ingredient a) administered.
Die Zubereitungen enthalten die Wirkstoffe a), b) und c) vorzugsweise in einem gewichtsmässigen Mengenverhältnis von etwa 1:30:2 bis etwa 1:0,01:0,5. Selbstverständlich hängt das Verhältnis vom verwendeten Salidiuretikum ab. Im Falle von Hydrochlorthiazid ist ein geeignetes gewichtsmässiges Mengenverhältnis von Wirkstoffen a), b) und c) von etwa 1:20:2 bis etwa 1:2,5:0,5. Für Clopamid und Metolazon beträgt es z.B. von etwa 1:2:2 bis etwa 1:0,25:0,5. Für Clopamid sind gewichtsmässige Mengenverhältnisse von 1:1:2 bis 1:0,5:1 bevorzugt, insbesondere 1:0,5:1, 1:1:1 und 1:1:2.The preparations contain the active ingredients a), b) and c) preferably in a weight ratio from about 1: 30: 2 to about 1: 0.01: 0.5. Of course, the ratio depends on the one used Salidiuretic off. In the case of hydrochlorothiazide, a suitable weight ratio is of active ingredients a), b) and c) from about 1: 20: 2 to about 1: 2.5: 0.5. For clopamid and metolazone is for example, it is from about 1: 2: 2 to about 1: 0.25: 0.5. For clopamid, weight ratios are 1: 1: 2 to 1: 0.5: 1 is preferred, in particular 1: 0.5: 1, 1: 1: 1 and 1: 1: 2.
Geeignete gewichtsmässige Mengenverhältnisse, falls Wirkstoff b) ein anderes Salidiuretikum als Clopamid, Metolazon und Hydrochlorthiazid darstellt, ergeben sich in ähnlicher Weise unter Berücksichtigung derSuitable proportions by weight if active ingredient b) is a salidiuretic other than clopamide, Metolazone and hydrochlorothiazide are obtained in a similar manner, taking into account the
030036/0612030036/0612
- 11 - 100-5141- 11 - 100-5141
Aktivität des jev/eiligen Salidiuretikums im Vergleich zu den bekannten Aktivitäten von Clopamid, Metolazon und Hydrochlorthiazid.Activity of the jev / urgent salidiuretic in comparison to the known activities of clopamide, metolazone and hydrochlorothiazide.
Pindolol ist die generische Bezeichnung von 4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)indol, und Clopamid ist die generische Bezeichnung von N-[cis-2',6'-Dimethylpiperidyl-(I1)3-3-sulfamoyl-4-chlorbenzoesäureamid. Pindolol is the generic name of 4- (2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy) indole and clopamide is the generic name of N- [cis-2 ', 6'-dimethylpiperidyl- (I 1 ) 3-3-sulfamoyl-4 -chlorobenzoic acid amide.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung.The following examples illustrate the invention.
030036/0612030036/0612
- 12 - 100-5141- 12 - 100-5141
Die nachfolgende Zubereitung kann nach bekannten Methoden hergestellt werden und ist für ein- oder zweimal tägliche Verabreichung bei der Behandlung der massigen oder schweren Hypertonie geeignet:The subsequent preparation can be made by known methods and is for once or twice daily administration suitable for the treatment of moderate or severe hypertension:
(mg)tablet
(mg)
form)Endralazine (in methanesulfonate
shape)
Die drei Wirkstoffe werden mit dem Milchzucker, der kolloidalen Kieselsäure und einem Teil der Maisstärke gemischt. Das Gemisch wird durch ein Sieb getrieben und mit einer alkolischen Lösung von Polyvinylpyrrolidon geknetet. Diese wird durch ein Sieb getrieben, getrocknet und das trockene Granulat zerkleinert. Darauf werden die restlichen Maisstärke, Talk und Magnesiumstearat zugemischt und die Mischung zu Tabletten verpresst.The three active ingredients are made with the milk sugar, the colloidal silicic acid and some of the corn starch mixed. The mixture is passed through a sieve and treated with an alcoholic solution of polyvinylpyrrolidone kneaded. This is driven through a sieve, dried and the dry granulate is crushed. The remaining corn starch, talc and magnesium stearate are then mixed in and the mixture is made into tablets pressed.
030036/0612030036/0612
100-5141100-5141
Beispiel 2: Retard-Tablette Example 2 : sustained release tablet
Die folgende Zubereitung kann nach bekannten Tablettierungsmethoden
formuliert v/erden, und ist zur einmal täglichen Behandlung der massigen oder schweren
Hypertonie geeignet.The following preparation can be formulated according to known tableting methods and is for the once-a-day treatment of bulky or heavy ones
Suitable for hypertension.
IngredientIngredient
Tablette (mg)Tablet (mg)
Kerncore
Endralazin (in Methansulfonatform) Endralazine (in methanesulfonate form)
Hydrogenierter Castorwachs ParaffinHydrogenated castor wax paraffin
MaisstärkeCornstarch
MagnesiumstearatMagnesium stearate
Clopamid (in freier Form) Pindolol (in freier Form) Cellulose (microkristallin)Clopamid (in free form) Pindolol (in free form) Cellulose (microcrystalline)
Modifizierte ^Maisstärke (Sta-Rx 1500 ^ , Staley Co., Decatur, 111., USA) Siliziumdioxyd (kolloidal) MagnesiumstearatModified ^ Corn Starch (Sta-Rx 1500 ^, Staley Co., Decatur, 111., USA) silicon dioxide (colloidal) magnesium stearate
13,6 65,913.6 65.9
8,0 11,58.0 11.5
1,01.0
Total 100,0Total 100.0
5,05.0
10,010.0
172,5172.5
21,0 0,421.0 0.4
Total 210,0Total 210.0
Total 310,0Total 310.0
030036/0612030036/0612
- 14 - 100-5141- 14 - 100-5141
Man verfährt wie im Beispiel 1 und 2 beschrieben, verwendet jedoch statt Clopamid dieselbe Menge Metolazon (in freier Form).The procedure is as described in Examples 1 and 2, but the same amount of metolazone is used instead of clopamide (in free form).
Man verfährt wie im Beispiel 1 und 2 beschrieben, verwendet jedoch anstelle von Clopamid Hydrochlorthiazid (100 mg statt 10 mg bzw. 50 mg statt 5 mg) (in freier Form).The procedure is as described in Examples 1 and 2, but using hydrochlorothiazide instead of clopamide (100 mg instead of 10 mg or 50 mg instead of 5 mg) (in free form).
Q30036/0612Q30036 / 0612
- 15 - 100-5141- 15 - 100-5141
Zusammenfassungsummary
ANTIHYPERTENSrVE PHARMAZEUTISCHE ZUBEREITUNGENANTIHYPERTENSIVE PHARMACEUTICAL PREPARATIONS
Die Erfindung betrifft pharmazeutische Zubereitungen, dieThe invention relates to pharmaceutical preparations which
a) Endralaz in,a) Endralaz in,
b) ein Salidiuretikum undb) a salidiuretic and
c) Pindololc) pindolol
enthalten, zur Anwendung bei der Behandlung der Hypertonie,for use in the treatment of hypertension,
37OO/VA/GD37OO / VA / GD
030036/0612030036/0612
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