FR2537434A1 - Endralazine pharmaceutical composition in depot form - Google Patents

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David Grenville Holmes
Walter H Aellig
Pavel Jerie
Walter Schuetz
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Abstract

The invention relates to an endralazine pharmaceutical composition in depot form. In the composition of the invention, the endralazine is in a wax matrix.

Description

La présente invention a pour objet de nouvelles compositions pharmaceutiques utilisables pour le traite ment de l'hypertension.  The present invention relates to new pharmaceutical compositions which can be used for the treatment of hypertension.

Il existe différonts typss d'hypertensin et on connaît de nombreuses substances actives pour le traitement de l'hypertension; toutefois, toutes ces substances donnent des résultats limités.  There are different types of hypertensin and many active substances are known for the treatment of hypertension; however, all of these substances give limited results.

En poursuivant ses recherches, la Demanderesse a trouvé qu'en associant un agent salidiurétique, un agent p-bloqueur et un agent anti-hypertensif exerçant une dilatation des vaisseaux périphériques, on obtient un bon effet anti-hypertensif.  By continuing its research, the Applicant has found that by combining a salidiuretic agent, a p-blocking agent and an anti-hypertensive agent which exerts a dilation of the peripheral vessels, a good anti-hypertensive effect is obtained.

L'invention concerne plus partioulièrement une composition pharmaceutique contenant, comme principes actifs: a) la 6-benzoyl-3-hydrazino-5,6,7,8-tétrahydropyrido
[4,3-clpyridazine (désigné ci-après par endralazine) b) un agent salidiurétique, et c) le 4- (2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy) indole
(désigné ci-apres par pindolol).The invention relates more particularly to a pharmaceutical composition containing, as active principles: a) 6-benzoyl-3-hydrazino-5,6,7,8-tetrahydropyrido
[4,3-clpyridazine (hereinafter referred to as endralazine) b) a salidiuretic agent, and c) 4- (2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy) indole
(hereinafter referred to as pindolol).

Par composition pharmaceutique, on entend l'association des principes actifs a), b) et c) administres simultanément ou séparément. By pharmaceutical composition is meant the combination of the active ingredients a), b) and c) administered simultaneously or separately.

Les compositions pharmaceutiques de l'invention peuvent être préparées selon les méthodes galéniques habituelles; on peut ajouter éventuellement des excipients appropriés. On peut par exemple mélanger les substances a), b) et c). Etant donné que la durée d'activité de l'endralazine est plus courte que celle du pindolol, il est préférable de formuler l'endralazine sous une forme retard, par exemple dans une matrice de cire. L'endralazine étant sensible a l'humidité, il convient d'utiliser des tachniques où l'ou opère à l'abri de l'humidité et excipients choisis parmi le lactose, la polyvinylpyrrolidone, la silice colloidale, le talc et, de préférence, le sulfate de calcium, l'amidon de mais et le stéarate de magnésium.Ces excipients ainsi que d'autres habituellement utilisés, par exemple des diluants, des supports, des agents de granulation, des agents de désintégration, des liants, des lubrifiants, des colorants et des sta- bilisants, peuvent être mélangés aux principes actifs b) et c). The pharmaceutical compositions of the invention can be prepared according to the usual galenical methods; optionally, suitable excipients can be added. One can for example mix substances a), b) and c). Since the duration of activity of endralazine is shorter than that of pindolol, it is preferable to formulate endralazine in a delayed form, for example in a wax matrix. As endralazine is sensitive to humidity, it is advisable to use tachnics where the or operates protected from humidity and excipients chosen from lactose, polyvinylpyrrolidone, colloidal silica, talc and, preferably , calcium sulphate, corn starch and magnesium stearate. These and other commonly used excipients, for example diluents, carriers, granulating agents, disintegrating agents, binders, lubricants , dyes and stabilizers, can be mixed with the active ingredients b) and c).

LBinvention comprend également un procédé de préparation des compositions pharmaceutiques telles que définies ci-dessus, procédé selon lequel on transforme les principes actifs a), b) et c) en une formulation, le principe a) pouvant être formulé de manière à entre libérée plus lentement par les sucs gastro-intestinaux que le principe actif c)
Les compositions pharmaceutiques se trouvent de préférence sous une forme solide, par exemple sous forme de granulés, de pastilles, de capsules, de dragées ou de comprimés.En particulier, elles se présentent sous forme de doses unitaires, de préférence sous forme de comprimés recouverts d'une couche externe. La noyau de ces comprimés contient l'endralazine et permet la libération de ce principe actif avec effet retard. La couche externe desdits comprimés contient les substances actives b) et c)O De ce fait, les principes actifs b) et c) - sont libérés dans le tractus gastro-intestinal avant le principe actif a).The invention also comprises a process for the preparation of the pharmaceutical compositions as defined above, process according to which the active principles a), b) and c) are transformed into a formulation, the principle a) being able to be formulated so as to be released more slowly by the gastrointestinal juices as the active ingredient c)
The pharmaceutical compositions are preferably in a solid form, for example in the form of granules, lozenges, capsules, dragees or tablets. In particular, they are presented in the form of unit doses, preferably in the form of coated tablets. an outer layer. The core of these tablets contains endralazine and allows the release of this active ingredient with a delay effect. The outer layer of said tablets contains the active substances b) and c) O Therefore, the active ingredients b) and c) - are released in the gastrointestinal tract before the active ingredient a).

L'invention comprend par ailleurs une formulation pharmaceutique conditionnée contenant les principes actifs a), b) et c) tels que décrits ci-dessus, l'un au moins de ces principes actifs étant conditionné séparé- ment,et destinée à une administration simultanée. Ce conditionnement contient avantageusement les instructions pour l'administration simultanée de quantités prXala- blement déterminées des substances actives a), b) et c). The invention also comprises a packaged pharmaceutical formulation containing the active ingredients a), b) and c) as described above, at least one of these active ingredients being packaged separately, and intended for simultaneous administration . This package advantageously contains the instructions for the simultaneous administration of predetermined quantities of the active substances a), b) and c).

D'une manière générale, on peut utiliser comme principe actif b) un agent salidiurétique quelconque. In general, any salidiuretic agent can be used as active principle b).

Comme exemples de salidiurétiques appropriés, on peut citer: le 2-aminométhyl-4-tert. -butyl-6-iodophénol, le bendro- fluméthiazide, le benzothiazide, le bumétanide, le chlorothiazide, la chlorothalidone, le clopamide, le cyclothiazide, l'acide éthacrynique, le furosémide, l'hydrobenzothiazide, l'hydrochlorothiazide, le trifluorométhylhydrothiazide, le méthylclothiazide, la méto- lazone, le polythiazide, la quinéthazone, l'acide tidni- lique ou l'hydrotrichlorothiazide.As examples of suitable salidiuretics, mention may be made of: 2-aminomethyl-4-tert. -butyl-6-iodophenol, bendro-flumethiazide, benzothiazide, bumetanide, chlorothiazide, chlorothalidone, clopamide, cyclothiazide, ethacrynic acid, furosemide, hydrobenzothiazide, hydrochlorothiazide, trifluoromethylhydrothiazide methylclothiazide, metolazone, polythiazide, quinethazone, tidnilic acid or hydrotrichlorothiazide.

Les agents salidiurétiques particulidrementappro- pries sont l'hydrochlorothiazide, le clopamide et la métolazone. Particularly suitable salidiuretic agents are hydrochlorothiazide, clopamide and metolazone.

Les salidiurétiques ne provoquant que des pertes en potassium relativement faibles, notamment le clopamide, sont particulièrement préférés. Le terme "clopamide" désigne le N-[cis-2,6-dimethylZl-pipéridyl]-3-sulfamoyl- 4-chlorobenzamide.Salidiuretics causing only relatively small potassium losses, especially clopamide, are particularly preferred. The term "clopamide" denotes N- [cis-2,6-dimethylZl-piperidyl] -3-sulfamoyl-4-chlorobenzamide.

Les principes actifs peuvent se trouver sous forme libre ou sous forme de sels acceptables du point de vue pharmaceutique, comme par exemple sous forme de sels d'addition d'acides. Comme acides appropriés pour la formation des sels, on peut citer l'acide chlorhydrique, l'acide fumarique, l'acide méthanesulfonique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique et l'acide maléique.  The active ingredients can be in free form or in the form of pharmaceutically acceptable salts, for example in the form of acid addition salts. As acids suitable for the formation of the salts, mention may be made of hydrochloric acid, fumaric acid, methanesulfonic acid, hydrobromic acid, sulfuric acid and maleic acid.

Dans les compositions pharmaceutiques de l'inven- tion, l'endralazine se présente avantageusement sous forme de méthanesulfonate et le pindolol et l'agent salidiurétique sous forme de bases libres.  In the pharmaceutical compositions of the invention, endralazine is advantageously in the form of methanesulfonate and pindolol and the salidiuretic agent in the form of free bases.

Les principes actifs a), b) ou c), administrés sous forme de sels ont la même activité que les bases libres correspondantesZoutes les quantités de principes actifs a), b) et c) indiqués dans la présente description se réfèrent au composé 8 l'état libre, sauf mention contraire. The active ingredients a), b) or c), administered in the form of salts have the same activity as the corresponding free bases. All the amounts of active ingredients a), b) and c) indicated in the present description refer to the compound 8 l 'free state, unless otherwise stated.

I1 en est de même pour les rapports pondéraux. The same is true for the weight ratios.

L'action antihypertensive exercée par les nouvelles compositions pharmaceutiques (les principes actifs a), b) et c) étant administrés simultanément ou séparément) a été mise en évidence par des essais cliniques. On administre, pendant plusieurs semaines, a 56 sujets atteint d'hypertension grave a modérée, une dose quotidienne de 2,5 a 20 mg d'endralazine, de 5 mg de clopamide et de 10 mg de pindolol. Les substances actives sont administrées une ou deux fois par jours généralement à la même heure du jour. On mesure la pression sanguine deux fois par jour et on constate que celle-ci revient a un niveau normal. The antihypertensive action exerted by the new pharmaceutical compositions (the active principles a), b) and c) being administered simultaneously or separately) has been demonstrated by clinical trials. 56 subjects with severe to moderate hypertension are administered for several weeks a daily dose of 2.5 to 20 mg of endralazine, 5 mg of clopamide and 10 mg of pindolol. The active substances are administered once or twice a day, generally at the same time of day. We measure the blood pressure twice a day and we see that it returns to a normal level.

Grâce a cette propriété, les compositions pharmaceutiques de l'invention peuvent être utilises en thérapeutique comme agents antihypertensifs, pour le traitement de l'hypertension 'modérée a grave, en particulier dans les cas où le traitement avec des agents p-bloqueurs et/ou salidiurétiques ssest avéré insuffisant. Thanks to this property, the pharmaceutical compositions of the invention can be used in therapy as antihypertensive agents, for the treatment of moderate to severe hypertension, in particular in cases where treatment with p-blocking agents and / or salidiuretics proved to be insufficient.

Les effets exercés par les nouvelles compositions sont supérieurs a ceux de chaque principe actif a), p b) et c). The effects exerted by the new compositions are greater than those of each active ingredient a), p b) and c).

Les nouvelles compositions sont bien tolérées par un grand nombre de sujets hypertendus et n'exercent pas d'effets secondaires significatifs. The new compositions are well tolerated by a large number of hypertensive subjects and have no significant side effects.

Les doses quotidiennes des principes actifs a), b) et c) a administrer pour le traitement de l'hyper tension dépendent, bien entendu de l'agent salidiurétique utilisé, du mode d'administration et du degré de la maladie. D'une manière générale, la dose quotidienne totale du principe actif a) est comprise entre environ 5 et environ 40 mg, de préférence entre environ 5 et 20 mg. The daily doses of the active ingredients a), b) and c) to be administered for the treatment of hypertension depend, of course, on the salidiuretic agent used, the method of administration and the degree of the disease. In general, the total daily dose of the active ingredient a) is between approximately 5 and approximately 40 mg, preferably between approximately 5 and 20 mg.

La dose quotidienne du principe actif b) est généralement comprise entre environ 20 et 100% de la dose quotidienne indiquée pour son emploi comme diurétique dans le traitement des oedèmes. Dans le cas du clopamide, la dose quotidienne préférée est généralement comprise entre environ 5 et environ 10 mg. La dose quotidienne du principe actif c) est généralement comprise entre environ 10 et environ 20 mg.The daily dose of the active ingredient b) is generally between approximately 20 and 100% of the daily dose indicated for its use as a diuretic in the treatment of edemas. In the case of clopamide, the preferred daily dose is generally between about 5 and about 10 mg. The daily dose of the active ingredient c) is generally between approximately 10 and approximately 20 mg.

On administre avantageusement les principes actifs a), b) et c) sous forme de doses unitaires a raison de 2, 3 ou 4 fois par jour, contenant par exemple 5 ou 10 mg du principe actif a) ou, de préférence, une dose unique contenant par exemple 10 ou 20 mg du prin- cipe actif a)
Le rapport pondéral du principe actif a) aux substances actives b) et c) est compris entre environ 1:30:2 et environ 1:0,01:0,5. Le rapprt pondéral dépend de l'agent salidiurétique b) utilisé.Dans le cas de l'hydrochlorothiazide, le rapport pondéral approprié des principss actifs a), b) et c) est compris entre environ 1:20:2 et environ 1:2,5:0,5 . Pour le clopamide et la métolazone, le rapport pondéral approprié des principes actifs a) , b) et e) est compris entre environ 1:2:2 et environ 1:0,25:0,5. Les rapports pondéraux préféréz dans le cas du clopamide zont compris entre 1:1:2 et 1:0,5:1, en particulie de l'ordre de 1:0,5:1, 1:1: eu 1:1:2. The active principles a), b) and c) are advantageously administered in the form of unit doses at the rate of 2, 3 or 4 times a day, containing for example 5 or 10 mg of the active principle a) or, preferably, a dose single containing for example 10 or 20 mg of the active ingredient a)
The weight ratio of the active ingredient a) to the active substances b) and c) is between approximately 1: 30: 2 and approximately 1: 0.01: 0.5. The weight ratio depends on the salidiuretic agent b) used. In the case of hydrochlorothiazide, the appropriate weight ratio of the active ingredients a), b) and c) is between approximately 1: 20: 2 and approximately 1: 2 , 5: 0.5. For clopamide and metolazone, the appropriate weight ratio of the active ingredients a), b) and e) is between approximately 1: 2: 2 and approximately 1: 0.25: 0.5. The preferred weight ratios in the case of clopamide z are between 1: 1: 2 and 1: 0.5: 1, in particular of the order of 1: 0.5: 1, 1: 1: or 1: 1: 2.

Lorsqu'on met en jeu un principe actif b) autre que le clopamide, la métolazone on l'hydrochloro- thiazideR les rapports pondéraux appropriés peuvent être déterminés par comparaison de l'activité du salidiuré- tique donné a celle du clopamide, de la métolazone ou de l'hydrochlorothiazide. When an active ingredient b) other than clopamide is involved, metolazone or hydrochlorothiazide. The appropriate weight ratios can be determined by comparison of the activity of the given salidiuretic with that of clopamide, of metolazone. or hydrochlorothiazide.

Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. The following examples illustrate the present invention without in any way limiting its scope.

Exemple 1
Comprimés
On prépare, selon les méthodes habituelles, des comprimés ayant la composition suivante:
Endralazine (sous forme de methane- sulfonate) 13,5 mg (= 10 mg base)
Clopamide (à l'état de base libre) 10 mg
Pindolol (a l'état de base libre) 10 mg
Lactose 68,5 mg
Amidon de maïs 40 mg
Silice collotdale 0,5 mg
Polyvinylpyrrolidone 5 mg
Talc 5 mg
Stéarate de magnésium 1 mg
Pour un comprime pesant 153,5 mg
On mélange les trois principes actifs avec le lactose, la silice colloïdale et une partie de l'amidon de maïs. Apres avoir tamisé le mélange, on le pétrit avec une solution de polyviylpyrrolidone dans l'alcool
On tamise a nouveau ce mélange, on le sèche puls on écrase les granulée séchés.On ajoute ensuite le reste du Amidon de mals, le talc et le stéaxate de magnésium et on presse ce mélange pour en faire des comprimés.Example 1
Tablets
Tablets having the following composition are prepared according to the usual methods:
Endralazine (as methane sulfonate) 13.5 mg (= 10 mg base)
Clopamide (in free base state) 10 mg
Pindolol (in free base state) 10 mg
Lactose 68.5 mg
Corn starch 40 mg
Collotdale silica 0.5 mg
Polyvinylpyrrolidone 5 mg
Talc 5 mg
Magnesium stearate 1 mg
For a tablet weighing 153.5 mg
The three active ingredients are mixed with lactose, colloidal silica and part of the corn starch. After sifting the mixture, knead it with a solution of polyviylpyrrolidone in alcohol
This mixture is again sieved, it is pulsed dried, the dried granules are crushed, then the rest of the mals starch, talc and magnesium staxate are added and this mixture is pressed to make tablets.

Ces comprimés peuvent entre administrés par voie orale pour le traitement de l'hypertension modérée à grave, a raison dgun ou de deux comprimés par jour
Exemple 2
Comprimés à effet retard
On pr6pare, selon les médthodes habituelles, des comprimés ayant la composition suivante::
Noyau
Endralazine (sous forme de méthanesulfonate) 13,6 mg
Huile de ricin hydrogénée 65,9 mg
Paraffine 8,0 mg
Amidon de mals 11,5 mg
Stéarate de magnésium 1,0 mg
100,0 mg
Couche externe
Clopamide (à l'état de base libre) 5,0 mg
Pindolol (7 l'état de base libre) 10,0 mg
Cellulose microcristalline 172,5 mg
Amidon de mals modifié (Sta-Rx 1500
Staley Co., Decatur, Ill., USA)
Silice colloldale 0,4 mg
Stéarate de magnésium 1,1 mg
210,0 mg
Pour un comprimé pesant au total 310,0 mg
Ces comprimés peuvent être utilisés pour le traitement de l'hypertension modérée ou grave a raison d'un comprimé par jour.These tablets can be administered orally for the treatment of moderate to severe hypertension, at the rate of one or two tablets per day.
Example 2
Delayed tablets
According to the usual methods, tablets having the following composition are prepared:
Core
Endralazine (as methanesulfonate) 13.6 mg
Hydrogenated castor oil 65.9 mg
Paraffin 8.0 mg
Mals starch 11.5 mg
Magnesium stearate 1.0 mg
100.0 mg
Outer layer
Clopamide (free base) 5.0 mg
Pindolol (7 free base state) 10.0 mg
Microcrystalline cellulose 172.5 mg
Modified corn starch (Sta-Rx 1500
Staley Co., Decatur, Ill., USA)
Colloidal silica 0.4 mg
Magnesium stearate 1.1 mg
210.0 mg
For one tablet weighing a total of 310.0 mg
These tablets can be used for the treatment of moderate or severe hypertension at the rate of one tablet per day.

Exemple 3
Dans les formulations des exemples 1 et 2, on peut remplacer le clopamide par le même poids de métolazone (à l'état de base libre).Example 3
In the formulations of Examples 1 and 2, clopamide can be replaced by the same weight of metolazone (in the free base state).

Exemple 4
Dans les formulations des exemples 1 et 2, on peut remplacer le clopamide par de l'hydrochlorothia- zide (à l'état de base libre) dans les proportions suivantes: 100 mg au lieu de 10 mg dans l'exemple 1, et 50 mg au lieu de 5 mg dans l'exemple 2. Example 4
In the formulations of Examples 1 and 2, clopamide can be replaced by hydrochlorothiazide (in the free base state) in the following proportions: 100 mg instead of 10 mg in Example 1, and 50 mg instead of 5 mg in Example 2.

Claims (5)

REVENDICATIONS 1.- Une composition pharmaceutique d'endra- lazine sous forme retard, caractérisée en ce que l'endralazine est dans une matrice de cire. 1.- A pharmaceutical composition of endrazine in delayed form, characterized in that the endralazine is in a wax matrix. 2.- Une composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce que la matrice est constituée d'huile de ricin hydrogénée et de paraffine. 2. A pharmaceutical composition according to claim 1, characterized in that the matrix consists of hydrogenated castor oil and paraffin. 3.- Une composition pharmaceutique selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que la matrice de cire contient des excipients choisis parmi le lactose, la polyvinyl-pyrrolidone, la silice colloïdale, le talc, l'amidon de malus et le stéarate de magnésium. 3. A pharmaceutical composition according to claim 1 or 2, characterized in that the wax matrix contains excipients chosen from lactose, polyvinyl-pyrrolidone, colloidal silica, talc, malus starch and stearate. magnesium. 4.- Une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce qu'elle contient l'endralazine sous forme de méthanesulfonate.  4. A pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 3, characterized in that it contains endralazine in the form of methanesulfonate. 5.- Une composition pharmaceutique selon la revendication 4, caracterisée-en ce qu'elle contient, pour 100 mg de composition, 13,6 mg de méthanesulfonate d'endralazine, 65,9 mg d'huile de ricin hydrogénée, 8,0 mg de paraffine, 11,5 mg d'amidon de mais et 1,0 mg de stéarate de magnésium.  5. A pharmaceutical composition according to claim 4, characterized in that it contains, per 100 mg of composition, 13.6 mg of endralazine methanesulfonate, 65.9 mg of hydrogenated castor oil, 8.0 mg of paraffin, 11.5 mg of corn starch and 1.0 mg of magnesium stearate.
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