CH636643A5 - Tablet containing test reagents, process for its preparation, and its use - Google Patents

Tablet containing test reagents, process for its preparation, and its use Download PDF

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CH636643A5
CH636643A5 CH287678A CH287678A CH636643A5 CH 636643 A5 CH636643 A5 CH 636643A5 CH 287678 A CH287678 A CH 287678A CH 287678 A CH287678 A CH 287678A CH 636643 A5 CH636643 A5 CH 636643A5
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antibiotic
tablet
solution
carrier
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CH287678A
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Charles Bernard Taskis
Michael John Greenway
Pamela Ann Hunter-Purdue
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Beecham Group Ltd
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Description

Gegenstand der Erfindung ist somit eine Tablette für die Untersuchung von Mikroorganismen, die durch einen Gehalt an einer mikroporösen, festen und nicht zerbröckelnden Lösung eines Testreagens und einem organischen Trägerstoff gekennzeichnet ist. The invention thus relates to a tablet for the investigation of microorganisms, which is characterized by a content of a microporous, solid and non-crumbling solution of a test reagent and an organic carrier.

Als Trägerstoff für die erfindungsgemässe Tablette geeignet ist jede organische Verbindung, die zu einer nicht zerbröckelnden mikroporösen Matrix gefriergetrocknet werden kann. Any organic compound which can be freeze-dried to form a non-crumbling microporous matrix is suitable as a carrier for the tablet according to the invention.

Diese Matrix ist vorzugsweise hydrophil und nicht hygroskopisch, selbstverständlich bakteriologisch inert und mit dem Reagens verträglich. Der Trägerstoff sollte wasserlöslich sein, um ein leichtes Freisetzen des Reagens aus der Tablette beim Kontakt mit dem wässrigen Medium zu ermöglichen. Ausserdem sollte die Tablette genügend steif sein, damit sie beim Handhaben nicht zu leicht verformt wird. This matrix is preferably hydrophilic and not hygroscopic, of course bacteriologically inert and compatible with the reagent. The carrier should be water soluble to allow easy release of the reagent from the tablet upon contact with the aqueous medium. In addition, the tablet should be sufficiently stiff so that it is not easily deformed when handled.

Geeignete organische Trägerstoffe für die erfindungsgemässe Tablette sind organische synthetische Polymerisate, wie Polyvinylpyrrolidon und Polyvinylpyrrolidon-Polyvinylacetat-Copolymerisate, organische halbsynthetische Polymere, wie Methyl- und Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumcarboxy-methylcellulose und andere Cellulosepolymere, einige Saccha-ride, wie Saccharose, Lactose und Mannit. Besonders geeignet sind die im Handel erhältlichen Polyvinylpyrrolidon-Polymeri-sate und Polyvinylpyrrolidon-Polyvinylacetat-Copolymerisate. Suitable organic carriers for the tablet according to the invention are organic synthetic polymers, such as polyvinylpyrrolidone and polyvinylpyrrolidone-polyvinyl acetate copolymers, organic semisynthetic polymers, such as methyl and hydroxypropylmethyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose and other cellulose polymers, some saccharides, such as sucrose, lactose and mannose. The commercially available polyvinylpyrrolidone polymers and polyvinylpyrrolidone-polyvinyl acetate copolymers are particularly suitable.

Als Testreagens für die erfindungsgemässe Tablette geeignet ist jedes Material, das mit einem bestimmten Mikroorganismus oder einer Klasse von Mikroorganismen eine positive Reaktion gibt, wie das Reagens auf Cytochromoxidase. Suitable as a test reagent for the tablet according to the invention is any material which gives a positive reaction with a specific microorganism or a class of microorganisms, such as the reagent for cytochrome oxidase.

Das Testreagens kann auch ein antibakterielles Mittel sein, z.B. ein ß-Lactam-Antibiotikum, wie Benzylpenicillin, Phenoxymethylpenicillin, Carbenicillin, Methicillin, Propicillin, Ampicillin, Amoxycillin, Epicillin, Ticarcillin, Cyclacillin, Cephatriazin, Cephaloridin, Cephalothin, Cefazolin, Cephal-exin, Cefoxitin, Cephacetril, Cephamandol, Cephapirin, Ceph-radin und Cephaloglycin sowie andere bekannte Penicilline und Cephalosporine und deren Vorstufen, wie Hetacillin, Metampicillin, der Acetoxymethyl-, Pivaloyloxymethyl- oder Phthalidylester von Benzylpenicillin, Ampicillin, Amoxycillin oder Cephaloglycin, oder der Phenyl-, Tolyl- oder Indenyl-a- The test reagent can also be an antibacterial agent, e.g. a ß-lactam antibiotic, such as benzylpenicillin, phenoxymethylpenicillin, carbenicillin, methicillin, propicillin, ampicillin, amoxycillin, epicillin, ticarcillin, cephalothin, cefitolin, cefazolin, cefazolin, cefazolin, cefazolin radin and cephaloglycin as well as other known penicillins and cephalosporins and their precursors, such as hetacillin, metampicillin, the acetoxymethyl, pivaloyloxymethyl or phthalidyl ester of benzylpenicillin, ampicillin, amoxycillin or cephaloglycine, or the phenyl-, tolyl-, or a-

3 3rd

636 643 636 643

ester von Carbenicillin oder Ticarcillin und Salze dieser Verbindungen, Aminoglycosid-Antibiotika, wie Gentamycin, Makrolid-Antibiotika, wie Erythromycin, Pseudomonsäure und deren Salze und Ester, die unter der Bezeichnung «MM4550», «MM 13902» und «MM 17880» bekannten Antibiotika und deren Salze, Thienomycin und Clavulansäure, deren Salze, Ester und Äther. esters of carbenicillin or ticarcillin and salts of these compounds, aminoglycoside antibiotics, such as gentamycin, macrolide antibiotics, such as erythromycin, pseudomonic acid and their salts and esters, the antibiotics known under the names "MM4550", "MM 13902" and "MM 17880" and their salts, thienomycin and clavulanic acid, their salts, esters and ethers.

Pseudomonsäure der Formel I Pseudomonic acid of the formula I.

C02(CH2) g.C02H C02 (CH2) g.C02H

(I) (I)

ist in der GB-PS 1 395 907 beschrieben. is described in GB-PS 1 395 907.

Die Verbindung «MM4550» der Formel II The compound «MM4550» of formula II

die Verbindung «MM 13902» der Formel III the compound «MM 13902» of formula III

(II) (II)

H03S-0 H03S-0

C-NH-CO-CH. C-NH-CO-CH.

(III) (III)

und die Verbindung «MM 17880» der Formel IV and the compound «MM 17880» of formula IV

H03S-0 H03S-0

CH2CH2-NH-CO-CH3 CH2CH2-NH-CO-CH3

(IV) (IV)

deren Salze sowie deren Herstellungsverfahren sind in den DE-OSen 25 13 855,25 13 854 bzw. 26 09 766 beschrieben. Die Clavulansäure der Formel V their salts and their production processes are described in DE-OSen 25 13 855.25 13 854 and 26 09 766. The clavulanic acid of formula V

H H

(V) (V)

deren Salze und Ester sind in der BE-PS 827 926 und in der DE-OS 25 17 316 beschrieben. Die Herstellung und die Eigenschaften der Äther (z.B. der Methyl- und Äthyläther) der Cla-60 vulansäure sind in der DE-OS 26 46 004 beschrieben. their salts and esters are described in BE-PS 827 926 and in DE-OS 25 17 316. The preparation and the properties of the ether (e.g. the methyl and ethyl ether) of Cla-60 vulcanic acid are described in DE-OS 26 46 004.

Die Verbindungen «MM4550», «MM 13902» und «MM17880» und deren Salze, die Clavulansäure, deren Salze, Ester und Äther wirken mit ß-Lactam-Antibiotika synergistisch. Deshalb enthält die erfindungsgemässe Tablette häufig 65 als Testreagens ein ß-Lactam-Antibiotikum und einen dieser Synergisten, im allgemeinen in einem Gewichtsverhältnis von etwa 10:1 bis 1:10. The compounds "MM4550", "MM 13902" and "MM17880" and their salts, the clavulanic acid, its salts, esters and ether act synergistically with ß-lactam antibiotics. Therefore, the tablet according to the invention often contains a β-lactam antibiotic and one of these synergists as a test reagent, generally in a weight ratio of about 10: 1 to 1:10.

Als Synergist für die erfindungsgemässe Tablette besonders A particular synergist for the tablet according to the invention

636 643 636 643

geeignet sind Salze der Clavulansäure, wie das Lithium-, Natrium-, Kalium- und Calciumsalz und ähnliche Salze, die mit Penicillinen und Cephalosporinen gebildet werden, insbesondere das Natrium- und Kaliumsalz, sowie Äther der Clavulansäure, z.B. der Methyl- und Äthyläther. salts of clavulanic acid are suitable, such as the lithium, sodium, potassium and calcium salt and similar salts formed with penicillins and cephalosporins, in particular the sodium and potassium salt, and ether of clavulanic acid, e.g. the methyl and ethyl ether.

Als ß-Lactam-Antibiotika, die mit Clavulansäure-Derivaten in der erfindungsgemässen Tablette synergistisch wirken, geeignet sind Penicilline oder Cephalosporine und deren Salze, die in Stellung 6 oder 7 eine Seitenkette der Formel VI haben Suitable β-lactam antibiotics which act synergistically with clavulanic acid derivatives in the tablet according to the invention are penicillins or cephalosporins and their salts which have a side chain of the formula VI in position 6 or 7

D D

R - CH - CO - R - CH - CO -

NH. NH.

(VI) (VI)

in der R ein Phenyl-, p-Hydroxyphenyl- oder Cyclohexadienyl-rest ist. Geeignete Penicilline dieses Typs sind Ampicillin und Amoxycillin und deren Salze, wie das Natrium- und Kaliumsalz. Geeignete Clavulansäure-Derivate sind die obenbeschriebenen Clavulansäuresalze. in which R is a phenyl, p-hydroxyphenyl or cyclohexadienyl radical. Suitable penicillins of this type are ampicillin and amoxycillin and their salts, such as the sodium and potassium salt. Suitable clavulanic acid derivatives are the clavulanic acid salts described above.

In diesen Tabletten beträgt das Gewichtsverhältnis von Antibiotikum zu Clavulansäure-Derivat im allgemeinen 10:1 bis 1:10, z.B. 5:1 bis 1:1. In these tablets, the weight ratio of antibiotic to clavulanic acid derivative is generally 10: 1 to 1:10, e.g. 5: 1 to 1: 1.

Das Verhältnis von Reagens zu Trägerstoff in der erfindungsgemässen Tablette kann gegebenenfalls verändert werden, vorausgesetzt, es ist genügend Trägerstoff für die Bildung der Matrix vorhanden. Die erfindungsgemässe Tablette enthält beispielsweise 0,1 bis 25 Gewichtsprozente, insbesondere 0,1 bis 10 Gewichtsprozente Reagens. The ratio of reagent to carrier in the tablet according to the invention can optionally be changed, provided that there is sufficient carrier to form the matrix. The tablet according to the invention contains, for example, 0.1 to 25 percent by weight, in particular 0.1 to 10 percent by weight of reagent.

Die Form der erfindungsgemässen Tablette ist nicht wichtig, solange sie für die Auflösung in einem Lösungsmittel bestimmt ist (z.B. in einem wässrigen Medium zur Herstellung einer Lösung mit einer Standardreagenskonzentration, wie sie für die Bestimmung der Mindesthemmkonzentration durch Serienverdünnung notwendig ist). In diesen Fällen kann die erfindungsgemässe Tablette als Sphäroid, Hemisphäroid, stumpfer Kegel, gegebenenfalls gewölbte Scheibe oder in jeder anderen geeigneten Form vorliegen. Soll die erfindungsgemässe Tablette jedoch anstelle von Papierscheiben im Agar-platt-Empfindlichkeitstest verwendet werden, so ist es wesentlich, dass sie mindestens eine flache runde Oberfläche hat, um durch den Kontakt mit dem Agar eine kontrollierte Diffusion des Reagens zu gewährleisten. Unter diesen Voraussetzungen sind die erfindungsgemässen Tabletten für diesen Zweck in der gleichen allgemeinen Grösse und Form wie die bekannten Papierempfindlichkeitsscheiben geeignet. The shape of the tablet according to the invention is not important as long as it is intended for dissolution in a solvent (e.g. in an aqueous medium for the preparation of a solution with a standard reagent concentration, as is necessary for the determination of the minimum inhibitory concentration by serial dilution). In these cases, the tablet according to the invention can be in the form of a spheroid, hemispheroid, blunt cone, optionally a curved disc or in any other suitable form. However, if the tablet according to the invention is to be used instead of paper disks in the agar plate sensitivity test, it is essential that it has at least one flat, round surface in order to ensure controlled diffusion of the reagent through contact with the agar. Under these conditions, the tablets according to the invention are suitable for this purpose in the same general size and shape as the known paper sensitivity disks.

Die erfindungsgemässe Tablette hat zweckmässigerweise einen grössten Durchmesser von etwa 2 bis 10 mm, z.B. etwa 6 mm, und wiegt z.B. 1 bis 100 mg, insbesondere 5 bis 50 mg. The tablet according to the invention expediently has a largest diameter of about 2 to 10 mm, e.g. about 6 mm, and weighs e.g. 1 to 100 mg, especially 5 to 50 mg.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Tabletten, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Lösung des Reagens und des Trägerstoffs gefriertrocknet. Geeignete Mengen der Lösung werden in Formen gefüllt oder auf eine geeignete Fläche getropft und dann gefriergetrocknet. Je nach Löslichkeit des Reagens und des Trägerstoffs werden die Lösungen entweder in wässrigen oder organischen oder gemischten Lösungsmitteln hergestellt. Das Reagens und der Trägerstoff werden in dem Lösungsmittel in den für die Tablette notwendigen Verhältnissen gelöst. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind inerte flüchtige Lösungsmittel, wie sie für die Gefriertrocknung geeignet sind, z.B. Wasser, tert.-Buta-nol, Acetonitril, Carbonsäuredimethylester und Dimethylsulf-oxid. Wo es möglich ist, wird Wasser als Lösungsmittel bevorzugt. The invention further relates to a method for producing the tablets, which is characterized in that a solution of the reagent and the carrier is freeze-dried. Appropriate amounts of the solution are filled into molds or dripped onto a suitable surface and then freeze-dried. Depending on the solubility of the reagent and the carrier, the solutions are either prepared in aqueous or organic or mixed solvents. The reagent and the carrier are dissolved in the solvent in the proportions necessary for the tablet. Examples of suitable solvents are inert volatile solvents such as are suitable for freeze drying, e.g. Water, tert-butanol, acetonitrile, dimethyl carboxylate and dimethyl sulfoxide. Where possible, water is preferred as the solvent.

Zweckmässigerweise enthält die zu gefriertrocknende Lösung etwa 3 bis 25% Trägerstoff. The solution to be freeze-dried expediently contains about 3 to 25% of carrier.

Bei der Gefriertrocknung von herkömmlichen mit Reagenslösung angefeuchteten Papierscheiben treten eine Anzahl von Nachteilen auf, z.B. schlechter oder unvollständiger Kontakt mit dem Wärmeleitmedium oder grosse Handhabungsprobleme sowohl vor als auch nach der Trocknung. Diese Nach-5 teile werden im erfindungsgemässen Verfahren überwunden. An sich kann man zur Feststellung des geeigneten Trägerstoffs das erfindungsgemässe Verfahren mit ganz bestimmten Reagenzien und Trägerstoffen durchführen und die Tablette dann auf ihre Mikroporosität und Festigkeit untersuchen. There are a number of disadvantages to freeze drying conventional paper disks moistened with reagent solution, e.g. poor or incomplete contact with the heat transfer medium or major handling problems both before and after drying. These disadvantages are overcome in the process according to the invention. To determine the suitable carrier, the method according to the invention can be carried out with specific reagents and carriers and the tablet can then be examined for its microporosity and strength.

io Die erfindungsgemässen Tabletten sollen in Gegenwart eines Trockenmittels gelagert werden. The tablets according to the invention should be stored in the presence of a drying agent.

Die erfindungsgemässen Tabletten können dazu verwendet werden, bei der Bestimmung von Mikroorganismen eine bekannte Mikrodosis eines Testreagens zur Verfügung zu stel-15 len. Ist z.B. das Reagens ein Indikator für einen bestimmten Mikroorganismus, so können die Tabletten zur Bestimmung eines unbekannten Mikroorganismus verwendet werden, wobei • eine wirkungsvolle Medikamenttherapie dann darauf abgestimmt werden kann. The tablets according to the invention can be used to provide a known microdose of a test reagent when determining microorganisms. Is e.g. If the reagent is an indicator of a specific microorganism, the tablets can be used to determine an unknown microorganism, in which case • an effective drug therapy can then be tailored to this.

2o Ist das Reagens ein antibakterielles Mittel, so kann die Empfindlichkeit eines bestimmten Mikroorganismus gegenüber diesem antibakteriellen Mittel in herkömmlichen Bestimmungen der Mindesthemmkonzentration oder der Hemmzone auf Agarplatten untersucht werden. 25 Die erfindungsgemässen Tabletten können aber auch für andere Zwecke als für Empfindlichkeitsbestimmungen von Mikroorganismen verwendet werden, z.B. für die chemische Untersuchung des Reagens selbst. 2o If the reagent is an antibacterial agent, the sensitivity of a particular microorganism to this antibacterial agent can be investigated in conventional determinations of the minimum inhibitory concentration or the zone of inhibition on agar plates. However, the tablets according to the invention can also be used for purposes other than for determining the sensitivity of microorganisms, e.g. for chemical analysis of the reagent itself.

Die erfindungsgemässen Tabletten haben folgende zusätz-30 liehe Vorteile: The tablets according to the invention have the following additional advantages:

1. Sie verbessern die Löslichkeit von wenig löslichen oder unlöslichen Reagenzien. 1. They improve the solubility of sparingly soluble or insoluble reagents.

2. Nach dem Gefriertrocknen verleihen sie Reagenzien, die in Lösung oder während des Trocknens bei normalen Tempera- 2. After freeze-drying, they give reagents that are in solution or during drying at normal temperatures.

35 turen nicht stabil sind, eine gute Stabilität. 35 doors are not stable, good stability.

3. Die Verwendung von wasserlöslichen Trägerstoff en in den erfindungsgemässen Tabletten bedingt, dass das Reagens in wässrigen Medien vollständig zur Verfügung steht. 3. The use of water-soluble carriers in the tablets according to the invention means that the reagent is completely available in aqueous media.

4. Sie erlauben eine gute Reproduzierbarkeit. 4. They allow good reproducibility.

40 5. Sie können gegebenenfalls sterilisiert werden. 40 5. They can be sterilized if necessary.

6. Sie sind leicht zu handhaben, z.B. mit Pinzetten. 6. They are easy to use, e.g. with tweezers.

Die Beispiele erläutern die Erfindung. The examples illustrate the invention.

Beispiel 1 example 1

45 110 mg Natriumamoxycillin werden in 25 ml Wasser gelöst. 64 mg Clavulansäure-lithiumsalz werden in weiteren 20 ml Wasser gelöst. 3 ml der Amoxycillinlösung und 2 ml der Clavu-lansäurelösung werden zu einer Lösung von 2 g Polyvinylpyrrolidon in 10 ml Wasser gegeben, die Lösung wird auf 20 ml mit so Wasser aufgefüllt. 50-mg-Tropfen dieser Lösung werden bei Raumtemperatur auf ein Blech aus rostfreiem Stahl getropft und 1 Stunde bei —40 °C gefroren. Unter vermindertem Druck werden die Tropfen im Verlauf von 24 Stunden bei einer Endtrockentemperatur von 40 °C gefriergetrocknet. Man erhält 55 harte Tabletten in Form von nicht zerbröckelnden mikroporösen Scheiben. 45 110 mg sodium amoxycillin are dissolved in 25 ml water. 64 mg of clavulanic acid lithium salt are dissolved in a further 20 ml of water. 3 ml of the amoxycillin solution and 2 ml of the clavulanic acid solution are added to a solution of 2 g of polyvinylpyrrolidone in 10 ml of water, the solution is made up to 20 ml with this water. 50 mg drops of this solution are dropped onto a stainless steel sheet at room temperature and frozen at -40 ° C for 1 hour. The drops are freeze-dried under reduced pressure over a period of 24 hours at a final drying temperature of 40 ° C. 55 hard tablets are obtained in the form of non-crumbling microporous disks.

Beispiel 2 Example 2

100 mg Dinatriumticarcillin werden in 50 ml Wasser aufge-60 löst. 33 mg Clavulansäure-lithiumsalz werden in weiteren 100 ml Wasser gelöst. 5 ml der Ticarcillinlösung und 5 ml der Cla-vulansäurelösung werden zu einer Lösung von 3 g eines Copo-lymerisats, das aus 60% Vinylpyrrolidon und 40% Vinylacetat besteht, in 10 ml Wasser gegeben. 75-mg-Tropfen der entstände-65 nen Lösung werden bei Raumtemperatur auf ein Blech aus rostfreiem Stahl getropft und bei —40 °C 1 Stunde gefroren. Unter vermindertem Druck werden diese Tropfen bei einer Endtrok-kentemperatur von 40 °C 24 Stunden gefriergetrocknet. Man 100 mg disodium ticarcillin are dissolved in 50 ml water. 33 mg of clavulanic acid lithium salt are dissolved in a further 100 ml of water. 5 ml of the ticarcillin solution and 5 ml of the cla-vulanoic acid solution are added to a solution of 3 g of a copolymer which consists of 60% vinylpyrrolidone and 40% vinyl acetate in 10 ml of water. 75 mg drops of the resulting solution are dropped onto a stainless steel sheet at room temperature and frozen at -40 ° C for 1 hour. These drops are freeze-dried for 24 hours at a final dry temperature of 40 ° C. under reduced pressure. Man

636 643 636 643

erhält harte Tabletten in Form von nicht zerbröckelnden mikroporösen Scheiben. receives hard tablets in the form of non-crumbling microporous discs.

Die in der Tabelle angegebenen Tabletten werden entsprechend hergestellt. Es handelt sich allgemein um nicht zerbrök-kelnde und mikroporöse Scheiben. The tablets listed in the table are manufactured accordingly. They are generally non-crumbling and microporous discs.

Die Tabletten der Beispiele 3 bis 12 werden auch auf Kunststoffflächen mit Vertiefungen (Durchdruckpackungen) und in einem Metallformer hergestellt, man erhält Tabletten in Form von stumpfen Kegeln bzw. Scheiben. The tablets of Examples 3 to 12 are also produced on plastic surfaces with depressions (through-printing packs) and in a metal former; tablets are obtained in the form of blunt cones or disks.

Die mit Natriumcarboxymethylcellulose gebildeten Tabletten sind zwar deformierbar, sie zerbröckeln jedoch nicht. The tablets formed with sodium carboxymethyl cellulose are deformable, but they do not crumble.

; Das als Träger verwendete Polyvinylpyrrolidon-Polyvinyl-acetat-Copolymerisat ist wasserlöslich und besteht aus 60% Vinylpyrrolidon und 40% Vinylacetat. ; The polyvinylpyrrolidone-polyvinyl acetate copolymer used as a carrier is water-soluble and consists of 60% vinylpyrrolidone and 40% vinyl acetate.

Tabelle table

Bei- Reagens/ spiel Scheibe, Mg Example reagent / play disc, Mg

Konzentration der ursprünglichen Reagenslösung (A) Concentration of the original reagent solution (A)

Trägerin der Lösung (B), g/100ml Carrier of the solution (B), g / 100ml

Herstellungs- Tropfen- Manufacturing drop

Trägerendkonzentration in gewicht, Final carrier concentration in weight,

der gefriergetrockneten mg the freeze-dried mg

Lösung, % Solution,%

76 76

15 15

76 76

15 15

76 76

15 15

76 76

15 15

3 Gentamycin, 250 3 Gentamycin, 250

4 Erythromycin, 250 4 Erythromycin, 250

5 Pseudomonsäure, 250 5 pseudomonic acid, 250

6 Cytochrom-Oxi-dase-Reagens, 6 cytochrome oxi dase reagent,

100 100

20 mg freie Säure in 3 ml H2O dito 20 mg free acid in 3 ml H2O ditto

38 mg in 5 ml H2O 52 mg in 20 ml H2O 38 mg in 5 ml H2O 52 mg in 20 ml H2O

Polyvinylpyrrolidon/ Polyvinylacetat, 30 dito dito dito Polyvinylpyrrolidone / polyvinyl acetate, 30 ditto ditto ditto

2 ml (A) + 2 ml (B) dito 2 ml (A) + 2 ml (B) same

5 ml (A) + 5 ml (B) dito 5 ml (A) + 5 ml (B) same as above

7 7

Lithiumclavulan- Lithium clavulan

28 mg dito dito 28 mg ditto ditto

76 76

15 15

säure, 20 acid, 20

in 50 ml H2O in 50 ml H2O

8 8th

dito dito

32,3 mg 32.3 mg

Natriumcarboxyme dito Sodium carboxyme ditto

130 130

4 4th

in 100 mimO in 100 mimO

thylcellulose, 8 ethyl cellulose, 8

9 9

dito dito ditto ditto

Saccharose, 30 Sucrose, 30

dito dito

130 130

15 15

10 10th

Natrium-Fluclo- Sodium fluclo-

85,4 mg 85.4 mg

Natriumcarboxyme dito Sodium carboxyme ditto

130 130

4 4th

xacillin, 50 xacillin, 50

in 100 ml H2O in 100 ml H2O

thylcellulose, 8 ethyl cellulose, 8

11 11

Ampicillin, 20 Ampicillin, 20

36 mg 36 mg

Natriumcarboxyme Sodium carboxyme

5 ml (A) 5 ml (A)

130 130

4 4th

in 100 ml H2O in 100 ml H2O

thylcellulose, 8 ethyl cellulose, 8

+ 5 ml (B) + 5 ml (B)

12 12th

Ampicillin, 20 Ampicillin, 20

dito dito

Saccharose, 30 Sucrose, 30

dito dito

130 130

15 15

Hi Hi

Claims (20)

636 643636 643 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Lösung des Testrea- 50 gens und des Trägerstoffs gefriertrocknet. 1, characterized in that freeze-drying a solution of the test reagent 50 gene and the carrier. 1. Tablette für die Untersuchung von Mikroorganismen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer mikroporösen festen, nicht zerbröckelnden Lösung eines Testreagens und einem organischen Trägerstoff. 5 1. tablet for the examination of microorganisms, characterized by a content of a microporous solid, non-crumbling solution of a test reagent and an organic carrier. 5 2. Tablette nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Trägerstoff ein gefriertrockenbares Material enthält, das eine nicht zerbröckelnde mikroporöse Matrix bildet. 2. Tablet according to claim 1, characterized in that it contains as a carrier a freeze-dryable material that forms a non-crumbling microporous matrix. 2 2nd PATENTANSPRÜCHE PATENT CLAIMS 3. Tablette nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie einen wasserlöslichen Trägerstoff enthält. 10 3. Tablet according to claim 1 and 2, characterized in that it contains a water-soluble carrier. 10th 4. Tablette nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Trägerstoff Polyvinylpyrrolidon oder ein Polyvinyl-pyrrolidon-Polyvinylacetat-Copolymerisat enthält. 4. Tablet according to claim 1 to 3, characterized in that it contains polyvinylpyrrolidone or a polyvinylpyrrolidone-polyvinyl acetate copolymer as a carrier. 5. Tablette nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Testreagens ein antibakterielles Mittel enthält. 15 5. Tablet according to claim 1 to 4, characterized in that it contains an antibacterial agent as a test reagent. 15 6. Tablette nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Testreagens ein ß-Lactam-Antibiotikum enthält. 6. Tablet according to claim 1 to 5, characterized in that it contains a β-lactam antibiotic as a test reagent. 7. Tablette nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Testreagens ein ß-Lactam-Antibiotikum und einen Synergisten dafür enthält. 20 7. Tablet according to claim 1 to 5, characterized in that it contains as a test reagent a β-lactam antibiotic and a synergist therefor. 20th 8. Tablette nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein Penicillin oder Cephalosporin oder deren Salz mit einer Seitenkette der Formel VI in Stellung 6 oder 7 8. Tablet according to claim 1 to 7, characterized in that it is a penicillin or cephalosporin or its salt with a side chain of the formula VI in position 6 or 7 R - R - D D CH - CO ! CH - CO! NH_ NH_ (VI) (VI) 30 30th in der R ein Phenyl-, p-Hydroxyphenyl- oder Cyclohexadienyl-rest ist, und Clavulansäure, deren Salz, Ester oder Äther enthält. in which R is a phenyl, p-hydroxyphenyl or cyclohexadienyl radical, and clavulanic acid, its salt, ester or ether. 9. Tablette nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass 35 sie das Penicillin oder Cephalosporin und das Clavulansäurede-rivat in einem Gewichtsverhältnis von 5:1 bis 1:1 enthält. 9. Tablet according to claim 8, characterized in that it contains the penicillin or cephalosporin and the clavulanic acid derivative in a weight ratio of 5: 1 to 1: 1. 10. Tablette nach Anspruch 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass das Testreagens 0,1 bis 25% der Tablette ausmacht. 10. Tablet according to claim 1 to 9, characterized in that the test reagent makes up 0.1 to 25% of the tablet. 11. Tablette nach Anspruch 1 bis 10, dadurch gekennzeich- 40 net, dass sie ein Gewicht von 1 bis 100 mg hat. 11. Tablet according to claim 1 to 10, characterized in that it has a weight of 1 to 100 mg. 12. Tablette nach Anspruch 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass sie einen grössten Durchmesser von 2 bis 10 mm hat. 12. Tablet according to claim 1 to 11, characterized in that it has a largest diameter of 2 to 10 mm. 13. Tablette nach Anspruch 1 bis 12, in Form einer gegebenenfalls gewölbten Scheibe. 45 13. Tablet according to claim 1 to 12, in the form of an optionally curved disc. 45 14. Tablette nach Anspruch 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine spezifische Mikrodosis des Testreagens enthält. 14. Tablet according to claim 1 to 13, characterized in that it contains a specific microdose of the test reagent. 15. Verfahren zur Herstellung der Tablette nach Anspruch 15. A method for producing the tablet according to claim 16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass man die Lösung in Formen füllt oder auf eine Fläche tropft und dann gefriertrocknet. 16. The method according to claim 15, characterized in that the solution is filled into molds or dripped onto a surface and then freeze-dried. 17. Verfahren nach Anspruch 15 und 16, dadurch gekenn- 55 zeichnet, dass man als Lösungsmittel für die Lösung Wasser verwendet. 17. The method according to claim 15 and 16, characterized in that water is used as the solvent for the solution. 18. Verfahren nach Anspruch 15 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Lösung mit einem Trägerstoffgehalt von 3 bis 25 g/100 ml Lösung gefriertrocknet. 60 18. The method according to claim 15 to 17, characterized in that freeze-drying a solution with a carrier content of 3 to 25 g / 100 ml of solution. 60 19. Verwendung der Tablette nach Anspruch 1 zur Bestimmung der Empfindlichkeit eines Mikroorganismus gegenüber einem Testreagens. 19. Use of the tablet according to claim 1 for determining the sensitivity of a microorganism to a test reagent. 20. Verwendung nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass man den Mikroorganismus mit der Tablette in Berüh- 65 rung bringt. 20. Use according to claim 19, characterized in that the microorganism is brought into contact with the tablet. Es ist bekannt, dass man die Empfindlichkeit von Mikroorganismen, wie Bakterien, gegenüber Antibiotika herkömmlicherweise im Mikromassstab bestimmen kann. In einem dieser Verfahren wird eine Serienverdünnung des Antibiotikums hergestellt, in ein geeignetes Medium, wie Brühe oder Agar, einverleibt und das Bakterium mit jeder Verdünnung in herkömmlicher Weise beimpft. Durch Feststellen der Mindestkonzentration an Antibiotikum, bei der kein Bakterienwachstum mehr erfolgt, kann die Mindesthemmkonzentration des Antibiotikums bestimmt werden. In einem andern Verfahren werden mit dem Antibiotikum imprägnierte Papierscheiben auf die mit dem Bakterium beimpften Agarplatten gelegt und das Wachstum beobachtet. Unter der Voraussetzung, dass die Antibiotikumkonzentration auf der Scheibe genügend hoch ist, It is known that the sensitivity of microorganisms, such as bacteria, to antibiotics can conventionally be determined on a microscale. In one of these methods, a serial dilution of the antibiotic is prepared, incorporated into a suitable medium, such as broth or agar, and the bacterium is inoculated with each dilution in a conventional manner. The minimum inhibitory concentration of the antibiotic can be determined by determining the minimum antibiotic concentration at which bacterial growth no longer occurs. In another method, paper disks impregnated with the antibiotic are placed on the agar plates inoculated with the bacteria and the growth is observed. Provided that the antibiotic concentration on the disc is sufficiently high, kann man um jede Scheibe eine Zone beobachten, in der die Konzentration an dem diffundierten Antibiotikum hoch genug ist, um das Wachstum zu verhindern. Aus den Abmessungen dieser Zonen und der Antibiotikumkonzentration in den Scheiben kann man die Mindesthemmkonzentration des Antibiotikums gegen dieses Bakterium berechnen. one can observe a zone around each disc in which the concentration of the diffused antibiotic is high enough to prevent growth. The minimum inhibitory concentration of the antibiotic against this bacterium can be calculated from the dimensions of these zones and the antibiotic concentration in the disks. Man kann aber auch einen unbekannten Mikroorganismus mit Material, das in Gegenwart eines bekannten Mikroorganismus eine positive Reaktion gibt, bestimmen. However, an unknown microorganism can also be determined using material which gives a positive reaction in the presence of a known microorganism. Es wurde nun festgestellt, dass man Testreagenzien enthaltende Tabletten herstellen kann. Diese Tabletten sind leicht zu handhaben, enthalten die entsprechenden Mikromengen an Testreagenzien und können z.B. für die oben beschriebene Untersuchung von herkömmlichen Mikroorganismen verwendet werden. It has now been found that tablets containing test reagents can be produced. These tablets are easy to handle, contain the appropriate micro-amounts of test reagents and can e.g. can be used for the examination of conventional microorganisms described above.
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