CH627075A5 - Inhalation composition comprising a dispersion or suspension of a medicament to be inhaled - Google Patents

Inhalation composition comprising a dispersion or suspension of a medicament to be inhaled Download PDF

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CH627075A5
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Description

L'invention a pour objet la dispersion ou suspension définie dans la revendication 1.
La dispersion peut être préparée par addition de la lêcithine ou de l'ester de sorbitan ou de sorbitol au mélange des propulseurs 12 et 30 114 à une température inférieure à environ — 30° C, par exemple à —40° C, à l'aide d'un mélangeur à haut pouvoir de dispersion. La dispersion comprend de préférence moins de 4,0%, par exemple 0,2 à 2,0%, en poids de la lêcithine ou de l'ester de sorbitan ou de sorbitol. Lors de la préparation de la suspension, l'agent tensio-actif se 35 solidifie, mais se disperse aisément en petites particules distinctes dans le mélange des propulseurs 12 et 114. Les dispersions résultantes sont d'habitude stables pendant au moins 30 min.
La dispersion de l'agent tensio-actif dans le mélange des propulseurs 12 et 114 peut être mélangée avec le médicament à inhaler 40 finement divisé qui doit être distribué au moyen de l'emballage sous pression. Comme exemples de médicaments à inhaler, on peut citer des bronchodilatateurs tels que l'isoprénaline, l'orciprénaline, le terbutalène, le rimitérol, le fénotérol, le carbutérol ou le salbutamol, tous éventuellement à l'état de sel pharmaceutiquement acceptable; 45 les stéroïdes à usage topique, comme le dipropionate de béclométhasone, le valérate de p-méthasone et l'acétonide de triamcinolone, outre des composés empêchant le dégagement des médiateurs d'anaphylaxie tels que le cromoglycate disodique. Lors de l'utilisation du cromoglycate disodique, la titulaire préfère qu'il soit séché 50 préalablement. Comme le médicament doit être inhalé, la titulaire préfère qu'il ait un diamètre médian en masse de 0,01 à 10 [a. Elle préfère que le médicament finement divisé forme 0,05 à 15%, plus avantageusement 0,1 à 10,0% et le plus favorablement 1 à 5% de la dispersion. Un supplément de propulseur 12 et/ou de propulseur 114 55 (convenablement refroidi, par exemple à — 50°C) peut être ajouté à la dispersion initiale ou à la dispersion initiale contenant la matière finement divisée qui doit être distribuée.
La titulaire préfère que le rapport du propulseur 12 au propulseur 114 dans le mélange final soit de 2:1 à 1:1 et plus avantageusement 60 d'environ 1,5:1; sur base pondérale, c'est-à-dire que le propulseur 12 soit présent en excès sur le propulseur 114.
La titulaire préfère que la dispersion ou suspension de l'agent tensio-actif dans le mélange final des propulseurs 12 et 114 contienne 0,15 à 2,0% et plus avantageusement 0,2 à 1,2% en poids de lêcithine 65 ou de l'ester de sorbitan ou de sorbitol. Elle préfère aussi que ces dispersions ou suspensions contiennent 0,05 à 2,0%, et plus avantageusement 0,2 à 2,0% en poids du médicament, par exemple de cromoglycate disodique.
3
627 075
Les dispersions de 0,2 à 2 parties en poids d'ester de sorbitan dans un mélange de 50 à 70 parties en poids de propulseur 12 et dé 50 à 30 parties en poids de propulseur 114 sont stables pendant au moins 16 h à —60°C.
La titulaire préfère particulièrement les dispersions dont l'agent tensio-actif est un ester de sorbitan, par exemple le trioléate de sorbitan (Span 80). Elle préfère que la lêcithine éventuellement utilisée soit une lêcithine végétale, par exemple la lêcithine de soya.
Les compositions conformes à l'invention contiennent de préférence moins de 1,0%, plus avantageusement moins de 0,5% et le plus favorablement moins de 0,2% en poids d'eau.
Dans une forme d'exécution particulière, le mélange contient un ester de sorbitan, par exemple du trioléate de sorbitan, du cromoglycate disodique, du propulseur 12, du propulseur 114, mais pas de propulseur 11.
Certaines compositions de l'invention sont avantageuses du fait qu'elles conduisent à une proportion plus élevée de fines particules dans le nuage d'aérosol produit ou qu'elles peuvent être utilisées pour la préparation de telles compositions, la comparaison étant établie avec des compositions équivalentes contenant du propulseur 11. Un procédé convenant pour déterminer la proportion de fines particules produites dans un nuage d'aérosol est décrit dans «J. Pharm. Pharmac.», 1973,25, «Supplément», 32P-36P.
L'invention est illustrée par les exemples suivants.
Exemple 1:
Mode opératoire
On disperse l'ester de sorbitan sous agitation à — 40°C dans un mélangeur à haut pouvoir de dispersion dans une quantité de propulseur 12 pouvant atteindre la moitié de la quantité totale. On ajoute le médicament sec à la dispersion résultante, dans laquelle il se disperse fort aisément. On ajoute le reste du propulseur 12 ensuite à —50° C, puis le propulseur 114 également refroidi à — 50° C. On introduit les mélanges résultants alors dans des récipients sur lesquels on sertit ensuite des valves, par exemple des valves doseuses.
Constituants
% en poids
% en poids
Cromoglycate disodique micronisé
séché
0,3605
1,4420
Trioléate de sorbitan
0,2500
1,0000
Propulseur 114
39,7558
, 39,0232
Propulseur 12
59,6337
58,5348
Stabilité
On conserve à 5°C, à 25°C et à 37°C respectivement pendant 12 mois, des lots de récipients munis de valves doseuses et contenant les mélanges ci-dessus. On conserve deux autres lots de récipients respectivement: a) à des températures variant de 15 à 37°C, et b) à une température de 45°C pendant 6 mois. On n'observe pendant cette durée aucun changement: a) de la quantité de cromoglycate disodique dispersé à chaque coup, b) de la teneur en fines particules dans le nuage, ou c) de la dimension des cristaux du cromoglycate disodique.
Exemple 2:
En appliquant le mode opératoire de l'exemple 1, on prépare les compositions ci-après qu'on introduit dans des récipients.
a) Dipropionate de béclométhasone à 50 [ig par dose
% en poids
Dipropionate de béclométhasone, micronisé 0,0729
Monolaurate de sorbitan 0,2187
Propulseur 114 29,9125
Propulseur 12 69,7959
b) Valérate de $-mèthasone à 100 \ig par dose
% en poids
Valérate de p-méthasone, micronisé 0,1442
Sesquioléate de sorbitan 0,3605
Propulseur 114 39,7981
Propulseur 12 59,6972
c) Sulfate d'orciprénaline à 750 y.g par dose
% en poids
Sulfate d'orciprénaline, micronisé 1,0707
Monolaurate de sorbitan 1,9985
Propulseur 114 48,4654
Propulseur 12 48,4654
d) Sulfate de terbutalène à 200 pg par dose
% en poids
Sulfate de terbutalène, micronisé 0,2869
Monooléate de sorbitan 0,5739
Propulseur 114 44,6126
Propulseur 12 54,5266
e) Bromhydrate de rimitérol à 200 y.g par dose
% en poids
Bromhydrate de rimitérol, micronisé 0,2900
Trioléate de sorbitan 0,7252
Propulseur 114 34,6447
Propulseur 12 64,3401
f) Sulfate de salbutamol à 120,5 \xg par dose (équivalent de 100 \ig de salbutamol par dose)
% en poids
Sulfate de salbutamol, micronisé 0,1738
Monooléate de sorbitan 0,3309
Propulseur 114 39,7981
Propulseur 12 59,6972
g) Bromhydrate de fénotérol à 200 y.g par dose
% en poids
Bromhydrate de fénotérol, micronisé 0,2869
Sesquioléate de sorbitan 0,7174
Propulseur 114 44,5481
Propulseur 12 54,4476
h) Chlorhydrate d'isoprénaline à 160 (ig par dose et bitartrate de phényléphrine à 240 par dose
% en poids
Chlorhydrate d'isoprénaline, micronisé 0,2320
Bitartrate de phényléphrine, micronisé 0,3481
Trioléate de sorbitan 0,7977
Propulseur 114 34,5178
Propulseur 12 64,1044
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
R

Claims (20)

627075
1. Composition thérapeutique à inhaler comprenant une dispersion ou une suspension d'un médicament à inhaler finement divisé et de lêcithine ou d'un ester de sorbitan ou de sorbitol dans un mélange propulseur comprenant du dichlorodifluorométhane et du l,2-dichloro-l,l,2,2-tétrafluoroéthane, le poids du dichlorodifluorométhane étant au moins égal à celui du l,2-dichloro-l,l,2,2-tétra-fluoroéthane dans le mélange, la dispersion ou suspension ne contenant pas de trichloromonofluorométhane.
2. Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce que le médicament est un bronchodilatateur.
2
REVENDICATIONS
3. Composition suivant la revendication 2, caractérisé en ce que le bronchodilatateur est l'isoprénaline, l'orciprénaline, le terbutalène, le carbutérol, le rimitérol, le fénotérol ou le salbutamol, tous éventuellement à l'état de sel pharmaceutiquement acceptable.
4. Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce que le médicament est un stéroïde à usage topique.
5. Composition suivant la revendication 4, caractérisée en ce que le médicament est le dipropionate de béclométhasone, le valérate de p-méthasone ou l'acétonide de triamcinolone.
6. Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce que le médicament est un composé qui prévient le dégagement des médiateurs d'anaphylaxie.
7. Composition suivant la revendication 6, caractérisée en ce que le médicament est le cromoglycate disodique.
8. Composition suivant l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend un médicament d'un diamètre médian en masse de 0,01 à 10 j*.
9. Composition suivant la revendication 8, caractérisée en ce qu'elle comprend 0,05 à 15% en poids de médicament finement divisé.
10. Composition suivant la revendication 9, caractérisée en ce qu'elle comprend 0,1 à 10,0% en poids de médicament finement divisé.
11. Composition suivant la revendication 10, caractérisée en ce qu'elle comprend 1 à 5% en poids de médicament finement divisé.
12. Composition suivant la revendication 11, caractérisée en ce que le rapport pondéral du dichlorodifluorométhane au l,2-dichloro-l,l,2,2-tétrafluoroéthaneestde2:l à 1:1.
13. Composition suivant la revendication 12, caractérisée en ce que le rapport pondéral est de 1,5:1.
14. Composition suivant l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend 0,15 à 2,0 parties en poids de lêcithine ou de l'ester de sorbitan ou de sorbitol.
15. Composition suivant la revendication 14, caractérisée en ce qu'elle comprend 0,2 à 1,2 partie en poids de lêcithine ou de l'ester de sorbitan ou de sorbitol.
16. Composition suivant l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend un ester de sorbitan.
17. Composition suivant la revendication 16, caractérisée en ce que l'ester est un oléate de sorbitan.
18. Composition suivant la revendication 16, caractérisée en ce que l'ester est le sesquioléate de sorbitan, le monooléate de sorbitan ou le monolaurate de sorbitan.
19. Composition suivant la revendication 16, caractérisée en ce que l'ester est le trioléate de sorbitan.
20. Composition suivant l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend moins de 1 % en poids d'eau.
La lêcithine et différents esters, notamment des esters du sorbitan, par exemple les oléates de sorbitan, comme le sesquioléate de sorbitan (Arlacel C), le monooléate de sorbitan (Span 80) et le trioléate de sorbitan (Span 85), le monolaurate de sorbitan, le pentaoléate de polyoxyéthylènesorbitol et le tétraoléate de poly-oxyéthylènesorbitol sont connus depuis quelque temps comme agents tensio-actifs à utiliser dans des compositions de médicaments finement divisés en emballage sous pression. Ce conditionnement de ces 5 agents tensio-actifs a été fait à l'aide du propulseur 11 (trichloromonofluorométhane). Toutefois, le propulseur 11 présente certaines propriétés indésirables. La pratique courante pour la fabrication des emballages sous pression est de préparer un concentré appelé aussi suspension germe du médicament, et de l'un des agents tensio-actifs io ci-dessus dans du propulseur 11 ou du propulseur 114 (1,2-dichloro-1,1,2,2-tétrafluoroêthane). En raison du point d'ébullition relativement élevé des propulseurs, ces concentrés peuvent être manipulés à la température ambiante ou à une température juste inférieure. Il s'est toutefois révélé que la lêcithine et les esters mentionnés ci-dessus 15 sont extrêmement difficiles à disperser dans le propulseur 114, de sorte que ces agents tensio-actifs ont été dispersés dans le propulseur 11. D'autres propulseurs ayant un point d'ébullition inférieur n'ont pas été utilisés parce que ces agents tensio-actifs ne se dissoudraient pas dans ces autres propulseurs aux basses températu-20 res atteintes et seraient de plus solides à ces basses températures.
La titulaire a découvert à présent que la lêcithine et les esters ci-dessus peuvent être présentés à l'état de dispersions stables dans un mélange de propulseur 12 (dichlorodifluorométhane) et de propulseur 114, le poids du propulseur 12 étant au moins égal à celui du 25 propulseur 114 et la dispersion étant exempte de propulseur 11.
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