CH625122A5 - Pharmaceutical compositions with an action on the central nervous system - Google Patents
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Description
La présente invention concerne des compositions pharmaceutiques actives sur le système nerveux central contenant un composé gabamimétique et un composé neurpleptique.
Le composé gabamimétique est un des composés décrits dans le brevet suisse N° 616148 de la titulaire, répondant à la formule:
(I)
trifluorométhyle, trifluorométhoxy et trifluorométhylthio, et les radicaux alkyle ou alcoxy renfermant 1 à 3 atomes de carbone,
- soit un radical CNCH2—CH2—,
- soit un radical CH=C—CH2—,
5 C6H5
\,
C=N—C H —COR n 2n dans laquelle:
Xi, X2 et X3, qui sont identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, notamment le chlore ou le fluor, un radical méthyle ou un radical méthoxy,
n est un nombre entier allant de 1 à 10, et R représente un radical hydroxyle, OM, NH2, NH(CH2)3-COOH, NH(CH2)3-COOM, M représentant un atome de métal alcalin, en particulier le sodium, NH(CH2)3-COOC2H5, NH—cycloalky le, NH-phényle, NH—benzyle, le radical benzyle pouvant porter un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et le radical trifluorométhyle, NH—alkyle, N—(alkyl)-(benzyl), N—(alkyle)2, les radicaux alkyles linéaires ou ramifiés ayant de 1 à 4 atomes de carbone, les radicaux cycloalkyles ayant de 3 à 6 atomes de carbone, à l'exception du composé pour lequel Xi et X3 représentent tous deux un atome d'hydrogène, X2 représente un atome de chlore en position 5, n est égal à 1 et R est un radical OH, composé qui est déjà • décrit dans la littérature chimique.
Le composé neuroleptique est choisi dans le groupe constitué par l'halopéridol, la chlorpromazine, la thioridazine, la Clozapine, le Sulpiride et ses dérivés et les dérivés de l'acide méthoxy-2 benzoïque qui répondent à la formule II ci-dessous et qui sont décrits dans le brevet suisse N° 612668 de la titulaire, ces composés étant considérés sous forme de leur racémate ou de leur isomère optique,
<CH2>n soit un radical
C6H5
/
CH-,
- soit un radical F
CH-CH2-
(II)
dans laquelle:
n représente un nombre entier égal à 1 ou 2; Ri représente: ^^
- soit un reste cycloalkylalkyle, (CH ) —CH—A—
2 m soit un reste phénylalkyle dans lesquels m représente un nombre entier au moins égal à 2 et au plus égal à 5, A est une chaîne alkylène linéaire ou ramifiée renfermant 1 à 4 atomes de carbone, et R4, R5 et R6 représentent un atome d'hydrogène ou un substituant choisi dans le groupe constitué par les halogènes, en particulier le fluor et le chlore, les radicaux
R2 représente:
- soit un atome de chlore,
15 - soit un groupement S02R5, R5 étant un radical alkyle renfermant 1 à 4 atomes de carbone,
- soit un groupement S02NR6R7, Ró et R7, qui sont identiques ou différents, représentant indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant 1 à
20 4 atomes de carbone;
R3 représente:
- soit un atome d'hydrogène, soit un radical alkyle renfermant 1 à 4 atomes de carbone.
Dans cette série, le composé préféré est le N-[(p-fluorobenzyl)-l 25 pyrrolidinyl-(2) méthyl]méthoxy-2 sulfamoyl-5 benzamide sous forme de racémate ou d'isomère optique (numéro de code SL 74205).
Les compositions pharmaceutiques de l'invention contiennent plus particulièrement comme composé gabamimétique l'un des 30 composés suivants:
le N-(oc-phényl fluoro-5 hydroxy-2 benzylidényl)-amino-4
butyrate de sodium (SL 75010);
le N-[a-(chloro-4 phényl) fluoro-5 hydroxy-2 benzylidényl]-amino-4 butyrate de sodium (SL 75102);
35 le N-[a-(chloro-4 phényl) fluoro-5 hydroxy-2 benzylidényl]amino-4 butyramide (SL 76002), et le N-[a-phényl fluoro-5 hydroxy-2 benzylidényl]amino-4 butyramide (SL 75167).
Les compositions de l'invention contiennent plus parti-40 culièrement comme neuroleptique l'halopéridol, la chlorpromazine ou le N-[(p-fluorobenzyl)-l pyrrolidinyl-(2) méthyl]méthoxy-2 sulfamoyl-5 benzamide (SL 74205).
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont des médicaments utilisables en thérapeutique humaine dans le domaine 45 psychiatrique et, notamment, dans le traitement des psychoses (par exemple schizophrénie).
Il a été montré:
1) qu'il existe un contrôle inhibiteur gaba-ergique des neu-50 rones dopaminergiques mésolimbiques (F. Fuxe et coll., «Med.
Biol.», 1975, 53,177-183; M. Perez de la Mora et coll., «Neurose. Let.», 1975,1,109-114);
2) que les neuroleptiques, en particulier l'halopéridol, bloqueurs des récepteurs dopaminergiques centraux, inhibent le recaptage de
55 l'acide y-aminobutyrique (Gaba) (L.L. Iversen et coll. «J. Neuro-chem.», 1971,12,1939-1950) et augmentent le «turn over» du GABA (G.G.S. Collins, «Biochem. Pharmacol.», 1973,22,101-111);
3) que le GABA supprime les effets de la dopamine ou de l'apomorphine injectée directement dans le noyau caudé du chat
60 (A.R. Cools et coll., «J. Pharm. Pharmacol.», 1976, 28, 70-74), et
4) que les inhibiteurs de la Gabatransaminase potentialisent l'activité cataleptique des neuroleptiques chez le rat
(W. Haefely et coll., «Psycho-pharmacol. Bull.», 1975,11, N° 4, 58-59; H.H. Keller et coll., «Arch. Pharmacol.», 1976,293, 34 R 9). 65 Les essais pharmacologiques effectués sur les compositions pharmaceutiques de l'invention ont consisté à rechercher si les dérivés gabamimétiques potentialisaient l'activité cataleptigène des neuroleptiques.
625122
4
Le protocole expérimental utilisé est une modification de celui décrict par D.H. Tedeschi et coll., «Arch. Int. Pharmacodyn.», 1959,122,129-143.
Potentialisation de la catalepsie induite par l'halopéridol (tableau 1)
Les rats reçoivent soit le solvant (solution à 1% de polysorbate 80 dans de l'eau distillée) (lot témoin), soit le Gabamimétique étudié, par voie i.p.
Immédiatement après, les animaux reçoivent l'halopéridol, à la dose de 0,15 ou de 0,30 ou de 0,60 mg/kg par voie i.p. On recherche la présence ou l'absence de catalepsie, par la méthode dite des bouchons, 15,30,60,90 et 120 mn après l'injection de l'halopéridol. On s calcule alors le pourcentage moyen d'observations positives pour chaque traitement.
La signification statistique des résultats est appréciée par le test d'analyse de variance non paramétrique de Kruskall-Wallis.
Les résultats sont donnés dans le tableau 1 :
Tableau 1
Gabamimétique
% d'animaux cataleptiques m+esm
75010 75102 75167 76002
0,15
1,7±1,7 0 0 0
Halopéridol seul dose (mg/kg i.p.)
0,30
11,8+3,6 13,4 ±5,4 3,4 ±3,4 15,7 ±3,5
0,60
58 ±6,8 33,3 ±6,5 36,6 ±6,2 41,5 ±5,4
Gabamimétique seul dose
(mg/kg i.p.)
150
T
100
ir
150
ir
100
T"
Gabamimétique+halopéridol 0,15 0,30 0,60
5,1 ±2,6 43,2 ±2,8 2
6,7 ±3,7 34,7 ± 7,21
0 39,8 ±8,4 2
5,9 ±2,5 40,7 ± 3 2
76.3 ±5,7
41.4 ±8,6 52,8 ±8,1 63,1 ±5,7*
2 ^ ^ «'m T est de Kruskall-Wallis. 2p<0,01
Potentialisation de la catalepsie induite par le composé SL74205
Les rats reçoivent soit le solvant (solution à 1% de polysorbate 80 dans de l'eau distillée) (lot témoin), soit le gabamimétique étudié, par voie i.p.
Immédiatement après, les animaux reçoivent le composé 74205, à la dose de 50,100 ou 200 mg/kg par voie i.p.
On recherche la présence ou l'absence de catalepsie, par la
40 méthode dite des bouchons, 60, 90,120,150 et 180 mn après l'injection du composé 74205. On calcule alors le pourcentage moyen d'observations positives pour chaque traitement.
La signification statistique des résultats est appréciée par le test d'analyse de variance non paramétrique de Kruskall-Wallis.
Les résultats sont donnés dans le tableau 2.
Tableau 2
Gabamimétique
74205 seul dose (mg/kg i.p.)
50
100
200
% d'animaux cataleptiques m±esm
Gabamimétique seul dose 50
(mg/kg i.p.)
Gabamimétique+74205
100
200
75102 76002
1±1 0
14,4+5
32+8
12,4±2,5 41 ±8,8
100
"Ö"
100
ir
2,3 ±1,5 39,8 ± 6 2 5,7 ±2,1 42 ±6,8 2
67,6 ± 72 69,8 + 8'
1 d < 0 05
2 ^ Am Test de Kruskall-Wallis. 2 p s 0,01
5
625 122
Potentialisation de la catalepsie induite par la chlorpromazine
Le protocole ne diffère du précédent que par le fait qu'on i.p. (CPZ).
administre la chlorpromazine aux doses de 3,6 et 9 mg/kg par voie Les résultats sont donnés dans le tableau 3.
Tableau 3
Gabamimétique
% d'animaux cataleptiques m+esm
CPZ seule dose (mg/kg i.p.) Gabamimétique seul
3 6 9 dose 3
(mg/kg i.p.)
Gabamimétique+CPZ 6 9
75010
3,4+3,4
3,4+3,4
39,8+4,2
150
~Ö~
0
23,4+8,4
73,2 + 19
75102
0
2,3 + 1,5
23,3 + 3,5
100
ir
0
22,3+4,8 2
51+4,42
76002
2,5+1,4
12,6+3,2
50+4,3
100
ir
2,5 + 1,4
28,3+4,9'
68,5+5,3 2
1d<005
2 Z «'m Test de Kruskall-Wallis. ''p s 0,01
Les résultats rapportés ci-dessus mettent en évidence une poten- 30 tialisation de l'effet des neuroleptiques par les composés gaba-mimétiques.
L'association selon l'invention permet donc de réduire la dose neuroleptique. Chez l'animal, en effet, on observe une activité cata- • leptique nette des associations étudiées, malgré l'utilisation d'une 35 dose cataleptigène liminaire de neuroleptique.
Les associations de gabamimétiques et de neuroleptiques sont présentées, pour l'administration humaine ou vétérinaire, sous des formes appropriées à l'utilisation par voie orale, entérale ou parentérale.
A titre d'exemple, on peut indiquer que la posologie quotidienne pourra être de 50 à 500 mg de chlorpromazine associés à 100 mg à 1 g de composé gabamimétique.
r
Claims (12)
- 625 1222REVENDICATIONS1. Composition pharmaceutique renfermant: - un composé gabamimétique répondant à la formule générale (I):OHCORil 2n dans laquelle:Xi, X2 et X3, qui sont identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical méthyle ou un radical méthoxy;n est un nombre entier allant de 1 à 10, et R représente un radical hydroxyle, OM, NH2, NH(CH2)3-COOH, NH(CH2)3-COOM, M représentant un atome de métal alcalin, NH(CH2)3—COOC2H5, NH—cyclo- * alkyle, NH—phényle, NH—benzyle, le radical benzyle pouvant porter un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et le radical trifluorométhyle, NH—alkyle,N—(alkyl)2, N—(alkyl)-(benzyl), les radicaux alkyles linéaires ou ramifiés ayant de 1 à 4 atomes de carbone, les radicaux cyclo-alkyles ayant de 3 à 6 atomes de carbone, à l'exception du composé pour lequel Xi et X3 représentent tous deux un atome d'hydrogène, X2 représente un atome de chlore en position 5, n est égal à 1 et R est un radical OH;- un composé neuroleptique choisi dans le groupe constitué par l'halopéridol, la chlorpromazine, la thioridazine, la Clozapine, le Sulpiride et ses dérivés et les dérivés de l'acide méthoxy-2 benzoïque qui répondent à la formule II ci-dessous, ces composés étant sous la forme de racémate ou d'isomère optique,N—CH,OCHdans laquelle:n représente un nombre entier égal à 1 ou 2; Ri représente S N.- soit un reste cycloalkylalkyle ( q jj \ —CH—A2 m /soit un reste phénylalkyle dans lesquels m représente un nombre entier au moins égal à 2 et au plus égal à 5, A est une chaîne alkylène linéaire ou ramifiée renfermant 1 à 4 atomes de carbone et R4, R5 et R6 représentent un atome d'hydrogène ou un substituant choisi dans le groupe constitué par les halogènes, les radicaux trifluorométhyle, trifluoro-méthoxy et trifluorométhylthio et les radicaux alkyle ou alcoxy renfermant 1 à 3 atomes de carbone,- soit un radical CNH2—CH2—,- soit un radical CH=C—CH2-,C6H5- soit un radical CH—,- soit un radical F (/ —CH= CH—CH2""R2 représente: \ /- soit un atome de chlore,- soit un groupement S02Rs, R5 étant un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone,- soit un groupement S02NR6R7, Rô et R7, qui sont identiques ou différents, représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant 1 à4 atomes de carbone;R3 représente soit un atome d'hydrogène, soit un radical alkyle renfermant 1 à 4 atomes de carbone.
- 2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée par le fait que le composé neuroleptique est choisi dans le groupe constitué par l'halopéridol, la chlorpromazine et le N-[(p-fluorobenzyl)-l pyrrolidinyl-(2) méthyl]méthoxy-2 sulfamoyl-5 benzamide.
- 3. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisée par le fait que le composé gabamimétique est choisi dans le groupe constitué par:le N-(a-phényl fluoro-5 hydroxy-2 benzylidényl)amino-4butyrate de sodium,le N-[a-(chloro-4 phényl) fluoro-5 hydroxy-2 benzylidényl]-amino-4 butyrate de sodium,le N-[a-(chloro-4 phényl) fluoro-5 hydroxy-2 benzylidényl]-amino-4 butyramide, et le N-(a-phényl fluoro-5 hydroxy-2 benzylidényl)amino-4 butyramide.
- 4. Composition pharmaceutique selon les revendications 2 et 3, contenant l'halopéridol et le N-(a-phényl fluoro-5 hydroxy-2 benzylidényl)amino-4 butyrate de sodium.
- 5. Composition pharmaceutique selon les revendications 2 et 3, contenant l'halopéridol et le N-[a-{chloro-4 phényl) fluoro-5 hydroxy-2 benzylidényl]amino-4 butyrate de sodium.
- 6. Composition pharmaceutique selon les revendications 2 et 3, contenant l'halopéridol et le N-[a-(chloro-4 phényl) fluoro-5 hydroxy-2 benzylidényl]amino-4 butyramide.
- 7. Composition pharmaceutique selon les revendications 2 et 3, contenant l'halopéridol et le N-[a-phényl fluoro-5 hydroxy-2 benzylidényl]amino-4 butyramide.
- 8. Composition pharmaceutique selon les revendications 2 et 3, contenant la chlorpromazine et le N-(a-phényl fluoro-5 hydroxy-2 benzylidényl)amino-4 butyrate de sodium.
- 9. Composition pharmaceutique selon les revendications 2 et 3, contenant la chlorpromazine et le N-[a-(chloro-4 phényl)fluoro-5 hydroxy-2 benzylidényl]amino-4 butyrate de sodium.
- 10. Composition pharmaceutique selon les revendications 2 et 3, contenant la chlorpromazine et le N-[a-{chloro-4 phényl) fluoro-5 hydroxy-2 benzylidényl]amino-4 butyramide.
- 11. Composition pharmaceutique selon les revendications 2 et 3, contenant le N-[(p-fluorobenzyl)-l pyrrolidinyl-(2) méthyl]-méthoxy-2 sulfamoyl-5 benzamide sous forme d'isomère optique (R) et le N-[oc-{chIoro-4 phényl) fluoro-5 hydroxy-2 benzylidényl]-amino-4 butyrate de sodium.
- 12. Composition pharmaceutique selon les revendications 2 et 3, contenant le N-[(p-fluorobenzyl)-l pyrrolidinyl-(2) méthyl] méthoxy-2 sulfamoyl-5 benzamide sous forme d'isomère optique (R) et le N-[a-(chloro-4 phényl) fluoro-5 hydroxy-2 benzylidényl]-amino-4 butyramide.5101520253035404551)5560653625 122
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