FR2744364A1 - Application d'ureidoacetamides a la preparation de medicaments destines au traitement de l'abus de drogues ou de substances donnant lieu a des pharmacomanies ou a un usage excessif - Google Patents
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Abstract
Application d'uréidoacétamides de formule générale: (CF DESSIN DANS BOPI) leurs racémiques et énantiomères lorsqu'ils comportent au moins un centre asymétrique et leurs sels, à la préparation de médicaments destinés au traitement d'abus de drogues ou de substances donnant lieu à des pharmacomanies ou à un usage excessif.
Description
APPLICATION D'UREIDOACETAMIDES A LA PREPARATION DE
MEDICAMENTS DESTINES AU TRAITEMENT DE l'ABUS DE DROGUES
OU DE SUBSTANCES DONNANT LIEU A DES PHARMACOMANIES OU A
UN USAGE EXCESSIF
De nos jours, la dépendance aux drogues, les pharmacomanies et, plus généralement, I'abus de substances licites ou illicites est un problème majeur dans le monde et des produits permettant de diminuer ou de supprimer ces comportements sont devenus nécessaires.
MEDICAMENTS DESTINES AU TRAITEMENT DE l'ABUS DE DROGUES
OU DE SUBSTANCES DONNANT LIEU A DES PHARMACOMANIES OU A
UN USAGE EXCESSIF
De nos jours, la dépendance aux drogues, les pharmacomanies et, plus généralement, I'abus de substances licites ou illicites est un problème majeur dans le monde et des produits permettant de diminuer ou de supprimer ces comportements sont devenus nécessaires.
II a maintenant été trouvé, et c'est ce qui fait l'objet de la présente demande, des composés permettant de traiter l'abus de drogues ou de substances donnant lieu à des pharmacomanies ou à un usage excessif c'est-à-dire des composés qui diminuent ou suppriment la prise de ces produits. Parmi ces drogues et substances donnant lieu à des pharmacomanies ou à un usage excessif, on peut citer la nicotine, les benzodiazépines, la caféine, les stupéfiants tels que amphétamines, cocaïne, cannabinoïdes, morphine et dérivés et opioides, les hallucinogènes tels que LSD, ecstasy, mescaline, psylocibine et, en général, tous les composés dont l'abus pose un problème de santé publique.
La présente invention concerne l'utilisation de dérivés de formule:
leurs racémiques et énantiomères lorsqu'ils comportent au moins un centre asymétrique et leurs sels, au traitement de l'abus de drogues ou de substances donnant lieu à des pharmacomanies ou à un usage excessif.
leurs racémiques et énantiomères lorsqu'ils comportent au moins un centre asymétrique et leurs sels, au traitement de l'abus de drogues ou de substances donnant lieu à des pharmacomanies ou à un usage excessif.
La présente invention concerne également l'utilisation de ces composés à la préparation d'un médicament destiné au traitement de l'abus de drogues ou de substances donnant lieu à des pharmacomanies ou à un usage excessif.
Dans la formule (I),
R1 représente un radical phényle ou phényle substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, hydroxy, polyfluoroalkyle, polyfluoroalcoxy, nitro, alkylthio, alcoxycarbonyle, carboxy, acylamino, méthylènedioxy, trifluorométhylthio, phénoxy, phényle, benzyle, phénylamino et -CONRaRb,
R2 représente une chaîne -CH(R4)-CONRcRd ou -CH(R4)-CORe,
R3 représente un radical phényle ou phényle substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atome d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, alkylthio, hydroxy, mono ou polyhydroxyalkyle, nitro, amino, acyle, cyano, sulfamoyle, trifluorométhylsulfonamido, carbamoyle, benzoyle, carboxy, alcoxycarbonyle, phénylhydroxyméthyle, pipéridino, hydroxyiminoalkyle, alcoxyiminoalkyle, alkylsulfinyle, hydroxyaminocarbonyle, alcoxyaminocarbonyle, tétrazolyl-5, tétrazolyl-5 alkyle, sulfo, -alk-O-CO-alk, -alk-O-alk, -alk-COOX, -O-alk-COOX, -alk'-COOX, -CH=CH-COOX, -CO-COOX, -alk-SO3H, -CH=CH-alk', -C(=NOH)COOX et -S-alk-COOX,
R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alcoxycarbonyle, phényle ou phényle substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, alkylthio, nitro et amino,
Ra et Rb identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, indanyle, cycloalkylalkyle, cycloalkyle, phénylalkyle, phényle, phényle substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio ou bien Ra et Rb forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle mono ou polycyclique saturé ou insaturé contenant 4 à 9 atomes de carbone et un ou plusieurs hétéroatomes (O,S,N) et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle, alcoxycarbonyle, dialkylcarbamoyle, phényle, alcoxy ou en combinaison avec un atome de carbone de l'hétérocycle un cycle spiro monocyclique à 4 ou 5 chaînons et contenant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes (O,S,N),
Rc représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle éventuellement substitué par un radical alcoxycarbonyle,
Rd représente un radical alkyle, phénylalkyle, indanyle, cycloalkylalkyle, quinolyle, phényle ou phényle substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, alkylthio, dial kyam ino ou bien Rc et Rd forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle mono ou polycyclique saturé ou insaturé contenant 4 à 9 atomes de carbone et un ou plusieurs hétéroatomes (O,S,N) et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle, alcoxycarbonyle, dialkylcarbamoyle, phényle, alcoxy ou en combinaison avec un atome de carbone de l'hétérocycle un cycle spiro monocyclique à 4 ou 5 chaînons et contenant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes (O,S,N),
Re représente un radical alcoxy, cycloalkylalkyloxy, phénylalkyloxy, polyfluoroalkyloxy, cinnamyloxy, -NRaRb ou cycloalkyloxy éventuellement substitué par au moins un radical alkyle, alk représente un radical alkyle ou alkylène, alk' représente un radical hydroxyalkylène ou hydroxyalkyle,
X représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle.
R1 représente un radical phényle ou phényle substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, hydroxy, polyfluoroalkyle, polyfluoroalcoxy, nitro, alkylthio, alcoxycarbonyle, carboxy, acylamino, méthylènedioxy, trifluorométhylthio, phénoxy, phényle, benzyle, phénylamino et -CONRaRb,
R2 représente une chaîne -CH(R4)-CONRcRd ou -CH(R4)-CORe,
R3 représente un radical phényle ou phényle substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atome d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, alkylthio, hydroxy, mono ou polyhydroxyalkyle, nitro, amino, acyle, cyano, sulfamoyle, trifluorométhylsulfonamido, carbamoyle, benzoyle, carboxy, alcoxycarbonyle, phénylhydroxyméthyle, pipéridino, hydroxyiminoalkyle, alcoxyiminoalkyle, alkylsulfinyle, hydroxyaminocarbonyle, alcoxyaminocarbonyle, tétrazolyl-5, tétrazolyl-5 alkyle, sulfo, -alk-O-CO-alk, -alk-O-alk, -alk-COOX, -O-alk-COOX, -alk'-COOX, -CH=CH-COOX, -CO-COOX, -alk-SO3H, -CH=CH-alk', -C(=NOH)COOX et -S-alk-COOX,
R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alcoxycarbonyle, phényle ou phényle substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, alkylthio, nitro et amino,
Ra et Rb identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, indanyle, cycloalkylalkyle, cycloalkyle, phénylalkyle, phényle, phényle substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio ou bien Ra et Rb forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle mono ou polycyclique saturé ou insaturé contenant 4 à 9 atomes de carbone et un ou plusieurs hétéroatomes (O,S,N) et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle, alcoxycarbonyle, dialkylcarbamoyle, phényle, alcoxy ou en combinaison avec un atome de carbone de l'hétérocycle un cycle spiro monocyclique à 4 ou 5 chaînons et contenant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes (O,S,N),
Rc représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle éventuellement substitué par un radical alcoxycarbonyle,
Rd représente un radical alkyle, phénylalkyle, indanyle, cycloalkylalkyle, quinolyle, phényle ou phényle substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, alkylthio, dial kyam ino ou bien Rc et Rd forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle mono ou polycyclique saturé ou insaturé contenant 4 à 9 atomes de carbone et un ou plusieurs hétéroatomes (O,S,N) et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle, alcoxycarbonyle, dialkylcarbamoyle, phényle, alcoxy ou en combinaison avec un atome de carbone de l'hétérocycle un cycle spiro monocyclique à 4 ou 5 chaînons et contenant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes (O,S,N),
Re représente un radical alcoxy, cycloalkylalkyloxy, phénylalkyloxy, polyfluoroalkyloxy, cinnamyloxy, -NRaRb ou cycloalkyloxy éventuellement substitué par au moins un radical alkyle, alk représente un radical alkyle ou alkylène, alk' représente un radical hydroxyalkylène ou hydroxyalkyle,
X représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle.
Dans les définitions qui précèdent et celles qui seront citées ci-après, sauf mention contraire, les radicaux alkyle, alkylène et alcoxy et les portions alkyle, alkylène et alcoxy contiennent 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, les radicaux ou portions acyle contiennent 2 à 4 atomes de carbone et les radicaux et portions cycloalkyle contiennent 3 à 6 atomes de carbone.
Dans la formule (I) les atomes d'halogène sont de préférence des atomes de chlore, de brome ou de fluor.
Lorsque Ra et Rb forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle, celui-ci est de préférence un cycle pipéridino éventuellement substitué par au moins un radical alkyle, phényle, alcoxycarbonyle ou dialkylamino, un cycle perhydroazépinyl-l, indolyl-l, tétrahydro1,2,3,6 pyridyl-l, tétrahydro-1,2,3,4 quinolyl-l, pyrrolidinyl-l, dihydro-3,4 2H benzoxazine-1,4 yl-4, dihydro-3,4 2H-benzothiazine-1 4 yl-4, N-alky tétrahydro-1,2,3,4 quinoxalinyl-l, perhydroquinolyl-l, tétrahydro-1,2,3,4 isoquinolyl2, aza-8 spiro[4,5]décanyl-8, aza-8 dioxa spiro[4,5]décanyl-8, phényl-2 ou -3 pyrrolidinyl-l ou thiomorpholino, ces cycles pouvant être éventuellement substitués par au moins un radical alkyle.
Lorsque Rc et Rd forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle, celui-ci est de préférence un cycle pipéridino éventuellement substitué par au moins un radical alkyle, phényle1 alcoxycarbonyle ou dialkylamino, un cycle perhydroazépinyl-l, indolyl-l, tétrahydro1,2,3,6 pyridyl-l, tétrahydro-1,2,3,4 quinolyl-1, pyrrolidinyl-1, dihydro-3,4 2H benzoxazine-1,4 yl-4, dihydro-3,4 2H-benzothiazine-1 ,4 yl-4, N-alky tétrahydro-1 ,2,3,4 quinoxalinyl-1, perhydroquinolyl-1, tétrahydro-1 ,2,3,4 isoquinolyl2, aza-8 spiro[4,5]décanyl-8, aza-8 dioxa spiro[4,5]décanyl-8, phényl-2 ou -3 pyrrolidinyl-1 ou thiomorpholino, ces cycles pouvant être éventuellement substitués par au moins un radical alkyle.
Les composés de formule (I) comportant un ou plusieurs centres asymétriques présentent des formes isomères. Les racémiques et les énantiomères de ces composés font également partie de l'invention.
Les composés de formule (I) peuvent éventuellement exister sous forme de sels d'addition avec un acide minéral ou organique.
Les composés de formule (I) comportant un reste carboxy, sulfo ou alk-SO3H peuvent également exister sous forme de sels métalliques ou de sels d'addition avec les bases azotées pharmaceutiquement acceptables.
Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables, peuvent être cités les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques (tels que acétate, propionate, succinate, benzoate, fumarate, maléate, oxalate, méthanesulfonate, iséthionate, théophyllinacétate, salicylate, méthylène-bis-ss- oxynaphtoate, chlorhydrate, sulfate, nitrate et phosphate), les sels avec les métaux alcalins (sodium, potassium, lithium) ou avec les métaux alcalinoterreux (calcium, magnésium), le sel d'ammonium, les sels de bases azotées (éthanolamine, triméthylamine, méthylamine, benzylamine, N-benzyl-ss-phé- néthylamine, choline, arginine, leucine, lysine, N-méthyl glucamine).
Les produits de formule (I), leurs racémiques et énantiomères lorsqu'ils comportent au moins un centre asymétrique et leurs sels peuvent être préparés dans les conditions décrites dans les demandes de brevet EP 397556, WO91 /12264, WO91 /12265 et WO91 /13907.
D'après les demandes de brevet EP 397556, WO91/12264, WO91/12265 et
WO91/13907, les composés de formule (I) présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Ces composés possèdent une forte affinité pour les récepteurs de la cholécystokinine (CCK) et de la gastrine et sont donc utiles dans le traitement et la prévention des désordres liés à la CCK et à la gastrine au niveau du système nerveux et de l'appareil gastrointestinal.
WO91/13907, les composés de formule (I) présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Ces composés possèdent une forte affinité pour les récepteurs de la cholécystokinine (CCK) et de la gastrine et sont donc utiles dans le traitement et la prévention des désordres liés à la CCK et à la gastrine au niveau du système nerveux et de l'appareil gastrointestinal.
C'est ainsi que selon les demandes de brevet EP 397556, WO91/12264,
WO91/12265 et WO91/13907, les composés peuvent être utilisés pour le traitement ou la prévention des psychoses, des troubles anxieux, de la maladie de Parkinson, de la diskinésie tardive, du syndrôme du colon irritable, de la pancréatite aigue, des ulcères, des désordres de la motilité intestinale, de certaines tumeurs sensibles à la CCK et comme régulateur de l'appétit.
WO91/12265 et WO91/13907, les composés peuvent être utilisés pour le traitement ou la prévention des psychoses, des troubles anxieux, de la maladie de Parkinson, de la diskinésie tardive, du syndrôme du colon irritable, de la pancréatite aigue, des ulcères, des désordres de la motilité intestinale, de certaines tumeurs sensibles à la CCK et comme régulateur de l'appétit.
Ces composés ont également un effet de potentialisation sur l'activité analgésique des médicaments narcotiques et non narcotiques.
L'effet des composés de formule (I) pour le traitement de l'abus de drogues ou de substances donnant lieu à des pharmacomanies ou à un usage excessif a été évalué dans le test de l'auto-administration de drogues chez la souris selon le protocole qu'a décrit A. KUZMIN et coll., Pharmacol. Biochem.
Behav., 41, 497-500 (1992) pour la morphine et la cocaïne. Dans ce test, les composés de formule (I), à des doses égales ou inférieures à 100 mg/kg, s'opposent à l'auto-administration de drogues ou de substances donnant lieu à des pharmacomanies ou à un usage excessif (amphétamine, cocaïne, morphine, diazépam, mescaline).
D'un intérêt particulier sont les composés suivants: - V(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 N-phénylacétamido}-2 acétate de tert-butyle, - ([méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 N-phényl acétamidol-2 phénylacétate d'éthyle-(RS), - N-{[(méthylthio-3 phényl)-3 uréido]-2 acétyl}N-phényl glycinate de tert-butyle, - N-{[(méthoxy-3 phényl)-3 uréido]-2 acétyl} N-phényl glycinate de tert-butyle, - N-[N-(dichloro-3,4 benzoyl) glycyl] N-phényl glycinate de tert-butyle, - {[(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 N-phényl acétamidol-2 acétate de cyclopropylméthyle, - ([(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 N-phényl acétamidol-2 acétate de sec-butyle-(RS), - f[(hydrnxyméthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 N-phényl-acétamino}-2 N-méthyl Nphényl-acétamide, - {[(hydroxyimino-1 éthyl)-3 phényl]-3 uréidol-2 N-phényl-acétamidol-2 Nméthyl N-phényl-acétamide-(E), - acide {l(N-méthyl N-phényl-carbamoylméthyl) N-phényl-carbamoylméthyl]-3 uréidol-3 benzoïque, - {{[(hdroxy-2 éthyl)-3 phényl]-3 uréido}-2 N-phényl-acétamido}-2 N-méthyl
N-phényl-acétamide, - acide ([N-(N-méthyl N-phényl-carbamoylméthyl) N-phényl-carbamoylméthyl]-3 uréido}-5 salicylique, - acide 1[N-(N-méthyl N-phényl-carbamoylméthyl) N-phényl-carbamoylméthyl]-3 uréidol-3 phénylacétique, - N-méthyl {[(méthylthio-3 phényl)-3 uréido]-2 N-phényl-acétamidoi-2 N-phényl-acétam ide, - N-[(diméthyl-3,3 pipéridino)-2 oxo-2 éthyl] (hydroxy-1 éthyl)-3 phényll-3 uréidol-2 N-phényl-acétamide-(RS), - N-[(diméthyl-3,3 pipéridino)-2 oxo-2 éthyl] [(méthylthio-3 phényl)-3 uréido]-2
N-phényl-acétamide, - ([(hydrnxyiminométhyl-3 phényl)-3 uréido}-2 N-phényl-acétamidol-2 N-méthyl N-phényl-acétamide-(E), - acide {{[N-(N-méthyl N-phényl-carbamoylméthyl) N-phényl-carbamoylméthyl]-3 uréido}-3 phényl}-3 proprionique, - acide hydroxyimino-2 {{[N-(N-méthyl N-phényl-carbamoylméthyl) N-phénylcarbamoyl- méthyl]-3 phenyl}-2 acétique, - N-[(diméthyl-2,2 thiomorpholino)-2 oxo-2 éthyl] [(méthyl-3 phényl)-3 uréido]2 N-phényl-acétamide, - (amino-4 phényl)-2 {[(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 N-phényl-acétamidoj-4 acétate de tert-butyle-(RS), - (chloro-3 phényl)-2 {[(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 N-phényl-acétamidol-2 acétate de tert-butyle-(RS), - (chloro-2 phényl)-2 (méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 N-phényl-acétamidol-2 acétate de tert-butyle-(RS), - (fluoro-3 phényl)-2 {[(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 N-phényl-acétamidol-2 acétate de tert-butyle-(RS), - [N-(méthoxy-3 phényl)[(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 acétamido]-2 N-méthyl
N-phényl-acétam ide, - [N-(chloro-2 phényl)[(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 acétamido]-2 N-méthyl Nphényl-acétam ide, - {[[(hydroxy-1 éthyl)-3 phényl]-3 uréido]-2 N-(méthoxy-3 phényl) acétamidol- 2 N-méthyl N-phényl-acétamide-(RS), - {N-[(diméthyl-3,3 pipéridino) carbonyl-2 phényl] [(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 acétamidol-2 acétate de tert-butyle, - (N-[(N-péthyl-anilino) carbonyl-2 phényl] [(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 acétamido)-2 acétate de tert-butyle, - acide f[N-(méthoxy-3 phényl) N-(N-méthyl N-phényl-carbamoylméthyl) carbamoylméthyl]-3 uréidol-3 benzoïque, - acide {[|N-(méthoxy-3 phényl) N-(N-méthyl N-phényl-carbamoylméthyl) carbamoylméthyl]-3 uréido}-3 phénylacétique, - acide {[N-(hydroxy-3 phényl) N-(N-méthyl N-phényl-carbamoylméthyl) carbamoylméthyl]-3 uréido}-3 phénylacétique, - acide {{N-(méthoxy-3 phényl) N-[(tétrahydro-1 ,2,3,4 quinolyl-1)-2 oxo-2 éthyl] carbamoylméthyll-3 uréido)-3 benzoïque, - (méthyl-3 phényl)-3 uréidoi]-2 N-(tert-butoxycarbonyl-2 phényl) acétamido}-2 acétate de tert-butyle, - acide {{[N-(méthoxy-3 phényl) N-(N-méthyl N-phényl-carbamoylméthyl) carbamoyl-méthyl]-3 uréidol-3 phényl}-2 propionique-(RS), et leurs sels.
N-phényl-acétamide, - acide ([N-(N-méthyl N-phényl-carbamoylméthyl) N-phényl-carbamoylméthyl]-3 uréido}-5 salicylique, - acide 1[N-(N-méthyl N-phényl-carbamoylméthyl) N-phényl-carbamoylméthyl]-3 uréidol-3 phénylacétique, - N-méthyl {[(méthylthio-3 phényl)-3 uréido]-2 N-phényl-acétamidoi-2 N-phényl-acétam ide, - N-[(diméthyl-3,3 pipéridino)-2 oxo-2 éthyl] (hydroxy-1 éthyl)-3 phényll-3 uréidol-2 N-phényl-acétamide-(RS), - N-[(diméthyl-3,3 pipéridino)-2 oxo-2 éthyl] [(méthylthio-3 phényl)-3 uréido]-2
N-phényl-acétamide, - ([(hydrnxyiminométhyl-3 phényl)-3 uréido}-2 N-phényl-acétamidol-2 N-méthyl N-phényl-acétamide-(E), - acide {{[N-(N-méthyl N-phényl-carbamoylméthyl) N-phényl-carbamoylméthyl]-3 uréido}-3 phényl}-3 proprionique, - acide hydroxyimino-2 {{[N-(N-méthyl N-phényl-carbamoylméthyl) N-phénylcarbamoyl- méthyl]-3 phenyl}-2 acétique, - N-[(diméthyl-2,2 thiomorpholino)-2 oxo-2 éthyl] [(méthyl-3 phényl)-3 uréido]2 N-phényl-acétamide, - (amino-4 phényl)-2 {[(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 N-phényl-acétamidoj-4 acétate de tert-butyle-(RS), - (chloro-3 phényl)-2 {[(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 N-phényl-acétamidol-2 acétate de tert-butyle-(RS), - (chloro-2 phényl)-2 (méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 N-phényl-acétamidol-2 acétate de tert-butyle-(RS), - (fluoro-3 phényl)-2 {[(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 N-phényl-acétamidol-2 acétate de tert-butyle-(RS), - [N-(méthoxy-3 phényl)[(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 acétamido]-2 N-méthyl
N-phényl-acétam ide, - [N-(chloro-2 phényl)[(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 acétamido]-2 N-méthyl Nphényl-acétam ide, - {[[(hydroxy-1 éthyl)-3 phényl]-3 uréido]-2 N-(méthoxy-3 phényl) acétamidol- 2 N-méthyl N-phényl-acétamide-(RS), - {N-[(diméthyl-3,3 pipéridino) carbonyl-2 phényl] [(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 acétamidol-2 acétate de tert-butyle, - (N-[(N-péthyl-anilino) carbonyl-2 phényl] [(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 acétamido)-2 acétate de tert-butyle, - acide f[N-(méthoxy-3 phényl) N-(N-méthyl N-phényl-carbamoylméthyl) carbamoylméthyl]-3 uréidol-3 benzoïque, - acide {[|N-(méthoxy-3 phényl) N-(N-méthyl N-phényl-carbamoylméthyl) carbamoylméthyl]-3 uréido}-3 phénylacétique, - acide {[N-(hydroxy-3 phényl) N-(N-méthyl N-phényl-carbamoylméthyl) carbamoylméthyl]-3 uréido}-3 phénylacétique, - acide {{N-(méthoxy-3 phényl) N-[(tétrahydro-1 ,2,3,4 quinolyl-1)-2 oxo-2 éthyl] carbamoylméthyll-3 uréido)-3 benzoïque, - (méthyl-3 phényl)-3 uréidoi]-2 N-(tert-butoxycarbonyl-2 phényl) acétamido}-2 acétate de tert-butyle, - acide {{[N-(méthoxy-3 phényl) N-(N-méthyl N-phényl-carbamoylméthyl) carbamoyl-méthyl]-3 uréidol-3 phényl}-2 propionique-(RS), et leurs sels.
Les médicaments selon l'invention sont constitués par un composé de formule (I) sous forme libre ou sous forme d'un sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable, à l'état pur ou sous forme d'une composition dans laquelle il est associé à tout autre produit pharmaceutiquement compatible, pouvant être inerte ou physiologiquement actif. Les médicaments selon l'invention peuvent être employés par voie orale, parentérale, rectale ou topique.
Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice, sous courant d'argon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis.
Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau,
I'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants.
I'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants.
Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou d'autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage.Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable.
Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols.
Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aérosols.
En thérapeutique humaine, les médicaments selon l'invention sont particulièrement utiles dans le traitement d'abus de drogue.
Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée; elles sont généralement comprises entre 0,05 g et 1 g par jour par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 10 mg à 500 mg de substance active.
D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropirée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter.
Les exemples suivants illustrent des médicaments selon l'invention:
EXEMPLE A
On prépare, selon la technique habituelle, des gélules dosées à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante:
- Composé de formule (I)...... ........... ........... 50 mg
- Cellulose.......................... . ........... .......... 18 mg
- Lactose . ............. 55 mg
- Silice colloïdale . .. 1 mg
- Carboxyméthylamidon sodique 10 mg
- Talc............. ... . . . ........ 10 mg
- Stéarate de magnésium ........ 1 mg
EXEMPLE B
On prépare selon la technique habituelle des comprimés dosés à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante:
- Composé de formule (I) . 50 mg
- Lactose . .... 104 mg
- Cellulose .. . 40 mg -Polyvidone... .. .. .. .. 10 mg
- Carboxyméthylamidon sodique .. 22 mg
- Talc... . ......... . ... 10 mg
- Stéarate de magnésium 2mg
- Silice colloïdale... ... ... ..... . ...................... ................ 2 mg
- Mélange d'hydroxyméthylcellulose, glycérine, oxyde de
titane (72-3,5-24,5) q.s.p. 1 comprimé pelliculé terminé à 245 mg
EXEMPLE C
On prépare une solution injectable contenant 10 mg de produit actif ayant la composition suivante:
- Composé de formule (I)..... ... 10 mg
- Acide benzoïque... . .. 80 mg
- Alcool benzylique... 0,06 cm3
- Benzoate de sodium ...................... 80 mg
- Ethanol à 95 %.... . . . .. ... 0.4 cm
- Hydroxyde de sodium ........... . 24 mg
- Propylène glycol ............. .. . 1,6 cm3
- Eau............ .............q.s.p. 4 cm3
EXEMPLE A
On prépare, selon la technique habituelle, des gélules dosées à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante:
- Composé de formule (I)...... ........... ........... 50 mg
- Cellulose.......................... . ........... .......... 18 mg
- Lactose . ............. 55 mg
- Silice colloïdale . .. 1 mg
- Carboxyméthylamidon sodique 10 mg
- Talc............. ... . . . ........ 10 mg
- Stéarate de magnésium ........ 1 mg
EXEMPLE B
On prépare selon la technique habituelle des comprimés dosés à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante:
- Composé de formule (I) . 50 mg
- Lactose . .... 104 mg
- Cellulose .. . 40 mg -Polyvidone... .. .. .. .. 10 mg
- Carboxyméthylamidon sodique .. 22 mg
- Talc... . ......... . ... 10 mg
- Stéarate de magnésium 2mg
- Silice colloïdale... ... ... ..... . ...................... ................ 2 mg
- Mélange d'hydroxyméthylcellulose, glycérine, oxyde de
titane (72-3,5-24,5) q.s.p. 1 comprimé pelliculé terminé à 245 mg
EXEMPLE C
On prépare une solution injectable contenant 10 mg de produit actif ayant la composition suivante:
- Composé de formule (I)..... ... 10 mg
- Acide benzoïque... . .. 80 mg
- Alcool benzylique... 0,06 cm3
- Benzoate de sodium ...................... 80 mg
- Ethanol à 95 %.... . . . .. ... 0.4 cm
- Hydroxyde de sodium ........... . 24 mg
- Propylène glycol ............. .. . 1,6 cm3
- Eau............ .............q.s.p. 4 cm3
Claims (6)
- X représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, étant entendu que les radicaux alkyle, alkylène et alcoxy et les portions alkyle, alkylène et alcoxy contiennent 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, les radicaux et portions acyle contiennent 2 à 4 atomes de carbone et les radicaux et portions cycloalkyle contiennent 3 à 6 atomes de carbone, ainsi que leurs racémiques et énantiomères lorsqu'ils comportent au moins un centre asymétrique et leurs sels, à la préparation d'un médica ment destiné au traitement d'abus de drogues ou de substances donnant lieu à des pharmacomanies ou à un usage excessif.Re représente un radical alcoxy, cycloalkylalkyloxy, phénylalkyloxy, polyfluoroalkyloxy, cinnamyloxy, -NRaRb ou cycloalkyloxy éventuellement substitué par au moins un radical aIkyle1 alk représente un radical alkyle ou alkylène, alk' représente un radical hydroxyalkylène ou hydroxyalkyle,Rd représente un radical alkyle, phénylalkyle, indanyle, cycloalkylalkyle, quinolyle, phényle ou phényle substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, alkylthio, dialkyamino ou bien Rc et Rd forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle mono ou polycyclique saturé ou insaturé contenant 4 à 9 atomes de carbone et un ou plusieurs hétéroatomes (O,S,N) et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle, alcoxycarbonyle, dialkylcarbamoyle, phényle, alcoxy ou en combinaison avec un atome de carbone de l'hétérocycle un cycle spiro monocyclique à 4 ou 5 chaînons et contenant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes (O,S,N),Rc représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle éventuellement substitué par un radical alcoxycarbonyle,Ra et Rb identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, indanyle, cycloalkylalkyle, cycloalkyle, phénylalkyle, phényle, phényle substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio ou bien Ra et Rb forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle mono ou polycyclique saturé ou insaturé contenant 4 à 9 atomes de carbone et un ou plusieurs hétéroatomes (O,S,N) et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle, alcoxycarbonyle, dialkylcarbamoyle, phényle, alcoxy ou en combinaison avec un atome de carbone de l'hétérocycle un cycle spiro monocyclique à 4 ou 5 chaînons et contenant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes (O,S,N),R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alcoxycarbonyle, phényle ou phényle substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux aIkyle1 alcoxy, alkylthio, nitro et amino,R3 représente un radical phényle ou phényle substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atome d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, alkylthio, hydroxy, mono ou polyhydroxyalkyle, nitro, amino, acyle, cyano, sulfamoyle, trifluorométhylsulfonamido, carbamoyle, benzoyle, carboxy, alcoxycarbonyle, phénylhydroxyméthyle, pipéridino, hydroxyiminoalkyle, alcoxyim inoalkyle, alkylsu Ifinyle, hydroxyam inocarbonyle, alcoxyam inocarbonyle, tétrazolyl-5, tétrazolyl-5 alkyle, sulfo, -alk-O-CO-alk, -alk-O-alk, -alk-COOX, -O-alk-COOX, -alk'-COOX, -CH=CH-COOX, -CO-COOX, -alk-SO3H, -CH=CH-alk', -C(=NOH)COOX et -S-alk-COOX,R2 représente une chaîne -CH(R4)-CONRcRd ou -CH(R4)-CORe,R1 représente un radical phényle ou phényle substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, hydroxy, polyfluoroalkyle, polyfluoroalcoxy, nitro, alkylthio, alcoxycarbonyle, carboxy, acylamino, méthylènedioxy, trifluorométhylthio, phénoxy, phényle, benzyle, phénylamino et -CONRaRb,dans laquelle
REVENDICATIONS 1- Application des composés de formule: - 2 - Application d'un composé de formule (I) selon la revendication 1 pour lequel lorsque Ra et Rb ou Rc et Rd forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle, celui-ci est un cycle pipéridino éventuellement substitué par au moins un radical alkyle, phényle, alcoxycarbonyle ou dialkylamino, un cycle perhydroazépinyl-1, indolyl-1, tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1, tétrahydro-1,2,3,4 quinolyl-1, pyrrolidinyl-1, dihydro-3,4 2H-benzoxazine-1,4 yl-4, dihydro-3,4 2H-benzothiazine-1 ,4 yl-4,N-alky tétrahydro-1,2,3,4 quinoxalinyl-1, perhydroquinolyl-1, tétrahydro-1,2,3,4 isoquinolyl-2, aza-8 spiro[4,5]décanyl-8, aza-8 dioxa spiro[4,5]décanyl-8, phényl-2 ou -3 pyrrolidinyl-1 ou thiomorpholino, ces cycles pouvant être éventuellement substitués par au moins un radical alkyle à la préparation d'un médicament destiné au traitement d'abus de drogues ou de substances donnant lieu à des pharmacomanies ou à un usage excessif.
- 3 - Application d'un composé de formule (I) selon la revendication 1 choisi parmi les composés suivants: - W(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 N-phénylacétamido1-2 acétate de tert-butyle, - (Cméthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 N-phényl acétamido}-2 phénylacétate d'éthyle-(RS), - N-([(méthylthio-3 phényl)-3 uréido]-2 acétyl}N-phényl glycinate de tert-butyle, - N-ff(méthoxy-3 phényl)-3 uréido]-2 acétyle N-phényl glycinate de tert-butyle, - N-[N-(dichloro-3,4 benzoyl) glycyl] N-phényl glycinate de tert-butyle, - {[(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 N-phényl acétamido)-2 acétate de cyclopropylméthyle, - {[(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 N-phényl acétamido}-2 acétate de sec-butyle-(RS), - ([(hydroxymethyl-3 phényl)-3 uréido]-2 N-phényl-acétamidoi-2 N-méthyl Nphényl-acétam ide, - ([(hydroxyimino-l éthyl)-3 phényl]-3 uréido)-2 N-phényl-acétamidoi-2 Nméthyl N-phényl-acétamide-(E), - acide {[(N-méthyl N-phényl-carbamoylméthyl) N-phényl-carbamoylméthyl]-3 uréido}-3 benzoïque, - {{[(hydroxy-2 éthyl)-3 phényl]-3 uréido}-2 N-phényl-acétamido}-2 N-méthyl N-phényl-acétam ide, - acide {[N-(N-méthyl N-phényl-carbamoylméthyl) N-phényl-carbamoylméthyl]-3 uréido}-5 salicylique, - acide {[N-(N-méthyl N-phényl-carbamoylméthyi) N-phényl-carbamoylméthyl]-3 uréido}-3 phénylacétique, - N-méthyl {[(méthylthio-3 phényl)-3 uréido]-2 N-phényl-acétamidol-2 N-phényl-acétamide, - N-[(diméthyl-3,3 pipéridino)-2 oxo-2 éthyl] {[(hydroxy-1 éthyl)-3 phényl]-3 uréido}-2 N-phényl-acétamide-(RS), - N-[(diméthyl-3,3 pipéridino)-2 oxo-2 éthyl] [(méthylthio-3 phényl)-3 uréido]-2N-phényl-acétamide, - {[(hydroxyiminométhyl-3 phényl)-3 uréido}-2 N-phényl-acétamido}-2 N-méthyl N-phényl-acétamide-(E), - acide {{[N-(N-méthyl N-phényl-carbamoylméthyl) N-phényl-carbamoylméthyl]-3 uréidol-3 phényl}-3 proprionique, - acide hydroxyimino-2 {{EN-(N-méthyl N-phényl-carbamoylméthyl) N-phénylcarbamoyl- méthyl]-3 phényl}-2 acétique, - N-[(diméthyl-2,2 thiomorpholino)-2 oxo-2 éthyl] [(méthyl-3 phényl)-3 uréido]2 N-phényl-acétamide, - (amino-4 phényl)-2 {[(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 N-phényl-acétamidol-4 acétate de tert-butyle-(RS), - (chloro-3 phényl)-2 {[(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 N-phényl-acétamido}-2 acétate de tert-butyle-(RS), - (chloro-2 phényl)-2 {[(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 N-phényl-acétamidol-2 acétate de tert-butyle-(RS), - (fluoro-3 phényl)-2 {[(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 N-phényl-acétamido1-2 acétate de tert-butyle-(RS), - [N-(méthoxy-3 phényl)[(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 acétamido]-2 N-méthylN-phényl-acétam ide, - [N-(chloro-2 phényl)[(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 acétamido]-2 N-méthyl Nphényl-acétamide, -{[[(hydroxy-1 éthyl)-3 phényl]-3 uréido]-2 N-(méthoxy-3 phényl) acétamido}2 N-méthyl N-phényl-acétamide-(RS), - {N-[(diméthyl-3,3 pipéridino) carbonyl-2 phényl] [(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 acétamido)-2 acétate de tert-butyle, - {N-[(N-péthyl-anilino) carbonyl-2 phényl] [(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 acétamido}-2 acétate de tert-butyle, - acide 1[N-(méthoxy-3 phényl) N-(N-méthyl N-phényl-carbamoylméthyl) carbamoylméthyl]-3 uréidol-3 benzoïque, - acide {lN-(méthoxy-3 phényl) N-(N-méthyl N-phényl-carbamoylméthyl) carbamoylméthyl]-3 uréido)-3 phénylacétique, - acide {[N-(hydroxy-3 phényl) N-(N-méthyl N-phényl-carbamoylméthyl) carbamoylméthyl]-3 uréidol-3 phénylacétique, - acide {{N-(méthoxy-3 phényl) N-[(tétrahydro-1 ,2,3,4 quinolyl-1)-2 oxo-2 éthyl] carbamoylméthyl}-3 uréidol-3 benzoïque, - {[(méthyl-3 phényl)-3 uréido1]-2 N-(tert-butoxycarbonyl-2 phényl) acéta mido}-2 acétate de tert-butyle, - acide tffN-(méthoxy-3 phényl) N-(N-méthyl N-phényl-carbamoylméthyl) carbamoyl-méthyl]-3 uréido}-3 phényll-2 propionique-(RS), et leurs sels à la préparation d'un médicament destiné au traitement d'abus de drogues ou de substances donnant lieu à des pharmacomanies ou à un usage excessif.
- 4 - Application selon l'une des revendications 1 à 3 pour laquelle la drogue ou la substance donnant lieu à des pharmacomanies ou à un usage excessif est la nicotine, la caféine, une benzodiazépine, un stupéfiant ou un hallucinogène.
- 5 - Application selon la revendication 4 pour laquelle le stupéfiant est une amphétamine, la cocaïne, un cannabinoïde, la morphine ou un de ses dérivés ou un opioïde.
- 6 - Application selon la revendication 4 pour laquelle l'hallucinogène est leLSD, l'ecstasy, la mescaline ou la psylocibine.
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|---|---|---|---|
| FR9601480A FR2744364B1 (fr) | 1996-02-07 | 1996-02-07 | Application d'ureidoacetamides a la preparation de medicaments destines au traitement de l'abus de drogues ou de substances donnant lieu a des pharmacomanies ou a un usage excessif |
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| P. I. KULKOSKY ET AL: "Cholecystokinin and Satiation with Alcohol", ALCOHOL, vol. 6, no. 5, 1989, USA, pages 395 - 402, XP000570061 * |
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