FR2744362A1 - Application de derives de pyrrolidine a la preparation de medicaments destines au traitement de l'abus de drogues ou de substances donnant lieu a des pharmacomanies ou a un usage excessif - Google Patents
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Abstract
Application de dérivés de pyrrolidine de formule générale: (CF DESSIN DANS BOPI) leurs isomères et leurs sels à la préparation de médicaments destinés au traitement d'abus de drogues ou de substances donnant lieu à des pharmacomanies ou à un usage excessif.
Description
APPLICATION DE DERIVES DE PYRROLIDINE A LA PREPARATION DE
MEDICAMENTS DESTINES AU TRAITEMENT DE L'ABUS DE DROGUES
OU DE SUBSTANCES DONNANT LIEU A DES PHARMACOMANIES OU A
UN USAGE EXCESSIF
De nos jours, la dépendance aux drogues, les pharmacomanies et, plus généralement, I'abus de substances licites ou illicites est un problème majeur dans le monde et des produits permettant de diminuer ou de supprimer ces comportements sont devenus nécessaires.
MEDICAMENTS DESTINES AU TRAITEMENT DE L'ABUS DE DROGUES
OU DE SUBSTANCES DONNANT LIEU A DES PHARMACOMANIES OU A
UN USAGE EXCESSIF
De nos jours, la dépendance aux drogues, les pharmacomanies et, plus généralement, I'abus de substances licites ou illicites est un problème majeur dans le monde et des produits permettant de diminuer ou de supprimer ces comportements sont devenus nécessaires.
II a maintenant été trouvé, et c'est ce qui fait l'objet de la présente demande, des composés permettant de traiter l'abus de drogues ou de substances donnant lieu à des pharmacomanies ou à un usage excessif c'est-à-dire des composés qui diminuent ou suppriment la prise de ces produits. Parmi ces drogues et substances donnant lieu à des pharmacomanies ou à un usage excessif, on peut citer la nicotine, les benzodiazépines, la caféine, les stupéfiants tels que amphétamines, cocaïne, cannabinoides, morphine et dérivés et opioides, les hallucinogènes tels que LSD, ecstasy, mescaline, psylocibine et, en général, tous les composés dont l'abus pose un problème de santé publique.
La présente invention concerne l'utilisation de dérivés de formule:
leurs isomères et leurs sels au traitement de l'abus de drogues ou de substances donnant lieu à des pharmacomanies ou à un usage excessif.
leurs isomères et leurs sels au traitement de l'abus de drogues ou de substances donnant lieu à des pharmacomanies ou à un usage excessif.
La présente invention concerne également l'utilisation de ces composés à la préparation d'un médicament destiné au traitement de l'abus de drogues ou de substances donnant lieu à des pharmacomanies ou à un usage excessif.
Dans la formule (I),
Ra représente un radical méthylène, éthylène, CHOH, CRbRc ou S(O)p
Rb représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou phénylalkyle,
Rc représente un radical alkylsulfonyle, -SO2-NR7R8, alkyle, phénylalkyle, (CH2)p-CO-R15, cyano, -CXO, -CX=NOH, -CX=N-O-alk-COOX, -CHX-OH, -CHX-O-CO-alk, -NH2, -NH-CO-alk, phénylsulfonyle ou phénylsulfonyle dont le noyau phényle est substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, hydroxy, nitro, amino, monoalkylam ino, dialkylam ino, acylamino, trifluorométhyle et trifluorométhoxy,
R représente un radical alkyle contenant 1 à 12 atomes de carbone, en chaîne droite ou ramifiée et éventuellement mono ou polyinsaturé, cycloalkyle contenant 3 à 12 atomes de carbone et éventuellement mono ou polyinsaturé, polycycloalkyle contenant 6 à 12 atomes de carbone et éventuellement mono ou polyinsaturé, phénylalkyle dont le noyau phényle est éventuellement substitué (par un ou plusieurs substituants choisis parmi les radicaux alkyle, alcoxy ou les atomes d'halogène), diphénylalkyle, cinnamyle, pyridyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle, furyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle, thiènyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle, quinolyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle, naphtyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle, indolyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle ou phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, hydroxy, nitro, amino, monoalkylamino, dialkylam ino, alcoxycarbonyle, -CO-N R7R8, -NH-CO-CH3, trifluorométhyle ou trifluorométhoxy,
R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle,
R2 représente une chaîne -(CH2)n-CO-R6, -(CH2)m-O-CO-R"6, -(CH2)m-NRgR10 ou un radical oxazolinyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle ou alkyl-3 oxadiazolyle,
R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle,
R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle,
R5 représente un radical phényle ou phényle substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, alkylthio, trifluorométhyle, carboxy, alcoxycarbonyle, hydroxy, nitro, amino, acyle, cyano, sulfamoyle, carbamoyle, hydroxyiminoalkyle, alcoxyiminoalkyle, hydroxyam inocarbonyle, alcoxyaminocarbonyle, tétrazolyl-5, tétrazolyl-5 alkyle, trif luorométhylsu If onam ido, alkylsuHinyle, mono ou polyhydroxyalkyle, sulfo, --alk-O-CO-alk, -alk-COOX, -alk-O-alk, -alk'-COOX, -O-alk-COOX, -CH=CH-COOX, -CO-COOX, -alk-SO3H (sous forme de sel), -CH=CH-alk', -C(=NOH)-COOX, -S-alk-COOX, -SO-alk-COOX, -SO2-alk-COOX, -O-CH2-alk'-COOX, -CX=N-O-alk-COOX, -alk-N(OH)-CO-alk, -alk-SO2H, -SO2-N H-CO-R 1 1, -SO2-N H-SO2-R1 1, -CO-NH-CO-R11, -CO-NH-S02-R11, -B(OH)2, -C(NH2)=NOH, -SO2-NH-R12, -CO-NH-R12,
et diméthyl-2,2 dioxo-4,6 dioxanne-1,3-yl-5,
R6 représente un radical hydroxy, alcoxy, cycloalkyloxy, cycloalkylalkyloxy, phényle ou -NR9R10,
R"6 représente un radical alcoxy, cycloalkyloxy, cycloalkylalkyloxy, phényle ou -NR9R10,
R7 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, phénylalkyle ou phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio,
R8 représente un radical aikyle, phénylalkyle ou phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio, ou bien R7 et R8 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle mono ou polycyclique saturé ou insaturé contenant 4 à 9 atomes de carbone et un ou plusieurs hétéroatomes (O, N) et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux aikyle, Rg représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, cycloalkylalkyle, cycloalkyle, phénylalkyle ou phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux al- kyle, alcoxy et alkylthio,
R10 représente un radical alkyle, cycloalkylalkyle, cycloalkyle, phénylalkyle ou phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio, ou bien Rg et R10 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle mono ou polycyclique saturé ou insaturé contenant 4 à 9 atomes de carbone et un ou plusieurs hétéroatomes (O, N, S) et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle,
R11 représente un radical alkyle, cycloalkyle, trifluorométhyle, phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les radicaux cyano, alcoxy, nitro, amino et les atomes d'halogène, R1 2 représente un radical tétrazolyl-5,
R13 représente C=O ou S=O,
R14 représente O ou C=O,
R15 représente un radical hydroxy, alcoxy, cycloalkyloxy, cycloalkylalkyloxy, phényle, alkyle, phénylalkyloxy ou -NRgR1 o, pestégalà0, 1 ou 2, n est égal à 0, 1 ou 2, m est égal à 1 ou 2,
X représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou phénylalkyle, alk représente un radical alkyle ou alkylène, alk' représente un radical hydroxyalkyle, hydroxyalkylène, alkoxyalkyle ou al- koxyalkylène, étant entendu que lorsque Ra représente un radical méthylène, éthylène ou
CHOH, R ne peut pas représenter un radical alkyle contenant 1 à 12 atomes de carbone, en chaîne droite ou ramifiée et éventuellement mono ou polyinsaturé, cycloalkyle contenant 3 à 12 atomes de carbone et éventuellement mono ou polyinsaturé, polycycloalkyle contenant 6 à 12 atomes de carbone et éventuellement mono ou polyinsaturé, phénylalkyle dont le noyau phényle est éventuellement substitué (par un ou plusieurs substituants choisis parmi les radicaux alkyle, alcoxy ou les atomes d'halogène), diphénylalkyle, cinnamyle et que lorsque R représente un radical méthylène, éthylène ou S(O)p, n est différent de 0 lorsque R et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène et R1 représente un radical pyridyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle, furyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle, thiènyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle, quinolyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux aikyle, naphtyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle, indolyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle ou phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, hydroxy, nitro, amino, monoalkylamino, dialkylamino, alcoxycarbonyle, -CO-NR7R8, -NH-CO-CH3, trifluorométhyle ou trifluorométhoxy.
Ra représente un radical méthylène, éthylène, CHOH, CRbRc ou S(O)p
Rb représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou phénylalkyle,
Rc représente un radical alkylsulfonyle, -SO2-NR7R8, alkyle, phénylalkyle, (CH2)p-CO-R15, cyano, -CXO, -CX=NOH, -CX=N-O-alk-COOX, -CHX-OH, -CHX-O-CO-alk, -NH2, -NH-CO-alk, phénylsulfonyle ou phénylsulfonyle dont le noyau phényle est substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, hydroxy, nitro, amino, monoalkylam ino, dialkylam ino, acylamino, trifluorométhyle et trifluorométhoxy,
R représente un radical alkyle contenant 1 à 12 atomes de carbone, en chaîne droite ou ramifiée et éventuellement mono ou polyinsaturé, cycloalkyle contenant 3 à 12 atomes de carbone et éventuellement mono ou polyinsaturé, polycycloalkyle contenant 6 à 12 atomes de carbone et éventuellement mono ou polyinsaturé, phénylalkyle dont le noyau phényle est éventuellement substitué (par un ou plusieurs substituants choisis parmi les radicaux alkyle, alcoxy ou les atomes d'halogène), diphénylalkyle, cinnamyle, pyridyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle, furyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle, thiènyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle, quinolyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle, naphtyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle, indolyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle ou phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, hydroxy, nitro, amino, monoalkylamino, dialkylam ino, alcoxycarbonyle, -CO-N R7R8, -NH-CO-CH3, trifluorométhyle ou trifluorométhoxy,
R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle,
R2 représente une chaîne -(CH2)n-CO-R6, -(CH2)m-O-CO-R"6, -(CH2)m-NRgR10 ou un radical oxazolinyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle ou alkyl-3 oxadiazolyle,
R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle,
R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle,
R5 représente un radical phényle ou phényle substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, alkylthio, trifluorométhyle, carboxy, alcoxycarbonyle, hydroxy, nitro, amino, acyle, cyano, sulfamoyle, carbamoyle, hydroxyiminoalkyle, alcoxyiminoalkyle, hydroxyam inocarbonyle, alcoxyaminocarbonyle, tétrazolyl-5, tétrazolyl-5 alkyle, trif luorométhylsu If onam ido, alkylsuHinyle, mono ou polyhydroxyalkyle, sulfo, --alk-O-CO-alk, -alk-COOX, -alk-O-alk, -alk'-COOX, -O-alk-COOX, -CH=CH-COOX, -CO-COOX, -alk-SO3H (sous forme de sel), -CH=CH-alk', -C(=NOH)-COOX, -S-alk-COOX, -SO-alk-COOX, -SO2-alk-COOX, -O-CH2-alk'-COOX, -CX=N-O-alk-COOX, -alk-N(OH)-CO-alk, -alk-SO2H, -SO2-N H-CO-R 1 1, -SO2-N H-SO2-R1 1, -CO-NH-CO-R11, -CO-NH-S02-R11, -B(OH)2, -C(NH2)=NOH, -SO2-NH-R12, -CO-NH-R12,
et diméthyl-2,2 dioxo-4,6 dioxanne-1,3-yl-5,
R6 représente un radical hydroxy, alcoxy, cycloalkyloxy, cycloalkylalkyloxy, phényle ou -NR9R10,
R"6 représente un radical alcoxy, cycloalkyloxy, cycloalkylalkyloxy, phényle ou -NR9R10,
R7 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, phénylalkyle ou phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio,
R8 représente un radical aikyle, phénylalkyle ou phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio, ou bien R7 et R8 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle mono ou polycyclique saturé ou insaturé contenant 4 à 9 atomes de carbone et un ou plusieurs hétéroatomes (O, N) et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux aikyle, Rg représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, cycloalkylalkyle, cycloalkyle, phénylalkyle ou phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux al- kyle, alcoxy et alkylthio,
R10 représente un radical alkyle, cycloalkylalkyle, cycloalkyle, phénylalkyle ou phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio, ou bien Rg et R10 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle mono ou polycyclique saturé ou insaturé contenant 4 à 9 atomes de carbone et un ou plusieurs hétéroatomes (O, N, S) et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle,
R11 représente un radical alkyle, cycloalkyle, trifluorométhyle, phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les radicaux cyano, alcoxy, nitro, amino et les atomes d'halogène, R1 2 représente un radical tétrazolyl-5,
R13 représente C=O ou S=O,
R14 représente O ou C=O,
R15 représente un radical hydroxy, alcoxy, cycloalkyloxy, cycloalkylalkyloxy, phényle, alkyle, phénylalkyloxy ou -NRgR1 o, pestégalà0, 1 ou 2, n est égal à 0, 1 ou 2, m est égal à 1 ou 2,
X représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou phénylalkyle, alk représente un radical alkyle ou alkylène, alk' représente un radical hydroxyalkyle, hydroxyalkylène, alkoxyalkyle ou al- koxyalkylène, étant entendu que lorsque Ra représente un radical méthylène, éthylène ou
CHOH, R ne peut pas représenter un radical alkyle contenant 1 à 12 atomes de carbone, en chaîne droite ou ramifiée et éventuellement mono ou polyinsaturé, cycloalkyle contenant 3 à 12 atomes de carbone et éventuellement mono ou polyinsaturé, polycycloalkyle contenant 6 à 12 atomes de carbone et éventuellement mono ou polyinsaturé, phénylalkyle dont le noyau phényle est éventuellement substitué (par un ou plusieurs substituants choisis parmi les radicaux alkyle, alcoxy ou les atomes d'halogène), diphénylalkyle, cinnamyle et que lorsque R représente un radical méthylène, éthylène ou S(O)p, n est différent de 0 lorsque R et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène et R1 représente un radical pyridyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle, furyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle, thiènyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle, quinolyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux aikyle, naphtyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle, indolyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle ou phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, hydroxy, nitro, amino, monoalkylamino, dialkylamino, alcoxycarbonyle, -CO-NR7R8, -NH-CO-CH3, trifluorométhyle ou trifluorométhoxy.
Dans les définitions qui précèdent et celles qui seront citées ci-après, sauf mention contraire, les radicaux alkyle, alkylène et alcoxy et les portions al- kyle, alkylène et alcoxy contiennent 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, les radicaux ou portions acyle contiennent 2 à 4 atomes de carbone et les radicaux et portions cycloalkyle contiennent 3 à 6 atomes de carbone.
Lorsque R représente un radical alkyle insaturé, celui-ci est de préférence un radical isopropylidène.
Lorsque R représente un radical cycloalkyle, celui-ci est de préférence un radical cyclohexyle.
Lorsque R représente un radical cycloalkyle insaturé, celui-ci est de préférence un radical tétrahydrophényle, cyclopentadiène ou dihydrophényle.
Lorsque R représente un radical polycycloalkyle, celui-ci est de préférence un radical norbornyle ou adamantyle.
Lorsque R représente un radical polycycloalkyle insaturé, celui-ci est de préférence un radical norbornènyle.
Lorsque R7 et R8 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle, celui-ci est de préférence un cycle pipéridino éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle, morpholino ou tétrahydro1,2,3,4 quinoléine.
Lorsque Rg et R10 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle, celui-ci est de préférence un cycle pipéridino, perhydroazépinyl1, tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1, tétrahydro-1,2,3,4 quinolyl-1, pyrrolidinyl-1, tétrahydro-1,2,3,4 isoquinolyl-2, thiomorpholino ou indolinyl-1, ces cycles pouvant être éventuellement substitués par au moins un radical alkyle.
Les composés de formule (I) comportant un ou plusieurs centres asymétriques présentent des formes isomères. Ces isomères font également partie de l'invention.
Les composés de formule (I) comportant un reste basique peuvent être éventuellement transformés en sels d'addition avec un acide minéral ou organique par action d'un tel acide au sein d'un solvant organique tel qu'un alcool, une cétone, un éther ou un solvant chloré.
Les composés de formule (I) comportant un reste acide peuvent éventuellement être transformés en sels métalliques ou en sels d'addition avec les bases azotées selon des méthodes connues en soi. Ces sels peuvent être obtenus par action d'une base métallique (alcaline ou alcalinoterreuse par exemple), de l'ammoniac, d'une amine ou d'un sel d'une amine sur un composé de formule (I), dans un solvant. Le sel formé est séparé par les méthodes habituelles.
Ces sels font également partie de l'invention.
Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables, peuvent être cités les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques (tels que acétate, propionate, succinate, benzoate, fumarate, maléate, oxalate, méthanesulfonate, iséthionate, théophyllinacétate, salicylate, méthylène-bisb-oxynaphtoate, chlorhydrate, sulfate, nitrate et phosphate), les sels avec les métaux alcalins (sodium, potassium, lithium) ou avec les métaux alcalinoterreux (calcium, magnésium), le sel d'ammonium, les sels de bases azotées (éthanolamine, triméthylamine, méthylamine, benzylamine, N-benzyl-b-phénéthylamine, choline, arginine, leucine, lysine, N-méthyl glucamine).
Les produits de formule (I) et leurs sels peuvent être préparés dans les conditions décrites dans les demandes de brevet WO94/15914, WO94/15915, WO94/1 5954, Wu94/15955 et WO95/3531 0.
D'après les demandes de brevet WO94/1 5914, WO94/1 5915, WO94/1 5954,
WO94/15955 et WO95/3531 0, les composés de formule (I) présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Ces composés possèdent une forte affinité pour les récepteurs de la cholécystokinine (CCK) et de la gastrine et sont donc utiles dans le traitement et la prévention des désordres liés à la CCK et à la gastrine au niveau du système nerveux et de l'appareil gastrointestinal.
WO94/15955 et WO95/3531 0, les composés de formule (I) présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Ces composés possèdent une forte affinité pour les récepteurs de la cholécystokinine (CCK) et de la gastrine et sont donc utiles dans le traitement et la prévention des désordres liés à la CCK et à la gastrine au niveau du système nerveux et de l'appareil gastrointestinal.
C'est ainsi que selon les demandes de brevet WO94/15914, WO94/15915, WO94/1 5954, Wu94/15955 et WO95/3531 0, ces composés peuvent être utilisés pour le traitement ou la prévention des psychoses, des troubles anxieux, de la dépression, de la neurodégénération, des attaques de panique, de la maladie de Parkinson, de la diskynésie tardive, du syndrôme du colon irritable, de la pancréatite algue, des ulcères, des désordres de la motilité intestinale, de certaines tumeurs sensibles à la CCK, comme régulateur de l'appétit, dans le sevrage aux traitements chroniques et abus d'alcool ou de médicaments et comme constricteur de la pupille de l'oeil. Ces composés ont également un effet de potentialisation sur l'activité analgésique des médicaments narcotiques et non narcotiques.En outre, ils peuvent avoir un effet analgésique propre. Par ailleurs, ces composés peuvent être efficaces dans les troubles de la mémoire.
L'effet des composés de formule (I) pour le traitement de l'abus de drogues ou de substances donnant lieu à des pharmacomanies ou à un usage excessif a été évalué dans le test de l'auto-administration de drogues chez la souris selon le protocole qu'a décrit A. KUZMIN et coll., Pharmacol. Biochem.
Behav., 41, 497-500 (1992) pour la morphine et la cocaïne. Dans ce test, les composés de formule (I), à des doses égales ou inférieures à 100 mg/kg, s'opposent à l'auto-administration de drogues ou de substances donnant lieu à des pharmacomanies ou à un usage excessif (amphétamine, cocaïne, morphine, diazépam, mescaline).
D'un intérêt particulier sont les composés suivants: - acide ([(tert-butoxycarbonyl-4 cyclohexyl-2 thiazolidinyl-3)-2 oxo-2 éthyl]-3 uréidol-3 phénylacétique-(4R), ([(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 acétyl)-3 benzyl-2 th iazolid inecarboxylate-4 de tert-butyle-(4R), - acide ([(tert-butoxycarbonyl-4 benzyl-2 thiazolidinyl-3)-2 oxo-2 éthyl]-3 uréidol-3 phénylacétique-(4R), - acide (([tert-butoxycarbonyl-4 (tétrahydro-1,2,3,6 phényl-1-(RS))-2 thiazolidinyl-3]-2 oxo-2 éthyl}-3 uréidol-3 phénylacétique-(2R,4R), - acide (([tert-butoxycarbonyl-4 [(norbornène-5 yl)-2-(2RS)]-2
thiazolidinyl-3]-2 oxo-2 éthyl}-3 uréidol-3 phénylacétique- (4R), ~ {{[tert-butoxycarbonyl-4 [(norbornène-5 yl)-2-(2RS)]-2 thiazolidinyl-3]-2 oxo-2 éthyl}-3 uréidol-3 phénylacétate de méthyle-(4R), - acide {{[tert-butoxycarbonyl-4 [(norbonène-5 yl)-2-(2RS)]-2 thiazolidinyl-3]-2 oxo-2 éthyl}-3 uréidol-3 phénylacétique-(4R), - acide (([tert-butoxycarbonyl-4 (norbornyl-2-(2RS))-2 thiazolidinyl-3]-2 oxo-2 éthyl}-3 uréido}-3 phénylacétique-(4R), - {[(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 acétyl}-3 [(norbornène-5 yl-2-(RS)]-2 thiazolidinecarboxylate de tert-butyle-(4R), - acide {(tert-butoxycarbonyl-4 tert-butyl-2 thiazolidinyl-3)-2 oxo-2 éthyl]-3 uréidol-3 phénylacétique-(4R), - acide {((tert-butoxycarbonyl-4 butyl-2 thiazolidinyl-3-(4R))-2 oxo-2 éthyl]-3 uréido}-3 phényl-2 propionique-(S), - {[méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 acétyl}-3 butyl-2 thiazolidinecarboxylate-4 de tert-butyle-(4R), - acide {[tert-butoxycarbonyl-4 butyl-2 thiazolidinyl-3)-2 oxo-2 éthyl]-3 uréido}-3 benzoïque-(4R), - {[(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 acétyll-3 (tétrahydro-1,2,3,6 phényl-1-(RS))2 thiazolidinecarboxylate-4 de tert-butyle-(2R, 4R), - acide (([tert-butoxycarbonyl-4 (phényl-2 phényl)-2 thiazolidinyl-3]-2 oxo-2 éthyll-3 uréido}-3 phénylacétique-(2R, 4R), - f[(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 acétyl}-3 (phényl-2 phényl)-2 thiazolidinecarboxylate-4 de tert-butyle-(2R,4R), - acide {{{[carboxy-4 (fluoro-2 phényl)l-2 thiazolidinyl-3-(2R,4RS)]-2 oxo-2 éthyl}-3 uréidol-3 phényl-2 propionique-(S), - acide (tert-butoxycarbonyl-2 diphényl-5,5 pyrrolidinyl-1)-2 oxo-2 éthyl]-3 uréidol-3 benzo7que-(S), - acide (tert-butoxycarbonyl-2 méthyl-5 phényl-5 pyrrolidinyl-1)-2 oxo-2 éthyl]-3 uréido}-3 benzoïque-(2S,5R), - acide (tert-butoxycarbonyl-2 méthyl-2 phényl-5 pyrrolidinyl-1)-2 oxo-2 éthyl]-3 uréido}-3 benzoïque-(2RS,5SR), - acide (tert-butoxycarbonyl-2 butyl-5 pyrrolidinyl-1)-2 oxo-2 éthyl]-3 uréido}-3 benzoïque-(2S,5S), - acide ([(tert-butoxycarbonyl-2 phényl-5 phénylsu lfonyl-4 pyrrolidinyl-1)-2 oxo-2 éthyl]-3 uréidol-3 benzoïque-(2RS,4SR,5RS), - ([(carboxyméthylthio-3 phényl)-3 uréido]-2 acétyli-1 phényl-5 pyrrolidinedicarboxylate-2,4 acide de (2) tert-butyle-(2RS,4SR,5SR), - acide ({[tert-butoxycarbonyl-2 (fluoro-2 phényl)-5 phénylsulfonyl-4 pyrrolidinyl-1]-2 oxo-2 éthyl}-3 uréido)-3 benzoïque-(2RS,4SR,5RS), - acide ({[(diméthyl-3,3 pipéridino)carbonyl-2 (fluoro-2 phényl)-5 phénylsulfonyl-4 pyrrolidinyl-1]-2 oxo-2 éthyll-3 uréido)-3 benzoïque (2RS,4SR,5RS), - {[(carboxyméthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 acétyli-1 fluoro-2 phényl)-5 pyrrolidinedicarboxylate-2,4 acide de (2) tert-butyle-(2RS,4RS,5RS), - acide ([(carboxyméthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 acétyll-1 (fluoro-2 phényl)-5 pyrrolidinedicarboxylate-2,4 acide de (2) tert-butyle-(2RS,4SR,5SR), - acide ([(tert- butoxycarbonyl-2 phényl-5 (pyrrolidinyl-1) carbonyl-4 pyrrolidinyl-1)-2 oxo-2 éthyl]-3 uréido}-3 benzoïque-(2RS,4SR,5SR), - acide ([(tert-butoxycarbonyl-2 d iméthylcarbam oyl-4 phényl-5 pyrrolidinyl-1)-2 oxo-2 éthyl]-3 uréido}-3 benzoïque-(2RS,4SR,5SR), - acide ({[benzoyl-4 tert-butoxycarbonyl-2 (fluoro-2 phényl)-5 pyrrolidinyl-1]-2 oxo-2 éthyll-3 uréido)-3 benzoïque-(2RS-4SR,5SR), - acide [({[tert-butoxycarbonyl-2 (fluoro-2 phényl)-5 phénylsulfonyl-4 pyrrolidinyl-1-(2R*,4S*,5R*)]-2 oxo-2 éthyl}-3 uréido)-3 phényl]-2 propionique, - acide [({[tert-butoxycarbonyl-2 (fluoro-2 phényl)-5 phénylsu lfonyl-4 pyrrolidinyl-1-(2R*,4S*,5R*)]-2 oxo-2 éthyll-3 uréido)-3 phényl]-2 méthoxy-2 acétique-(S), - acide {[(tert-butoxycarbonyl-2 (fluoro-2 phényl)-5 morpholinocarbonyl-4 pyrrolidinyl-1)-2 oxo-2 éthyl]-3 uréidol-3 benzoïque-(2RS,4SR,5SR), - acide ([(tert-butoxycarbonyl-2 diéthylaminocarbonyl-4 (fluoro-2 phényl)-5 pyrrolidinyl-1)-2 oxo-2 éthyl]-3 uréido}-3 benzoïque-(2RS,4SR,5SR), - [(([tert-butoxycarbonyl-2 (fluoro-2 phényl)-5 phénylsu lfonyl-4 pyrrolidinyl-1]-2 oxo-2 éthyl}-3 uréido)-3 phényl]-5 tétrazole-(2RS,4SR,5RS), - acide ({[(fluoro-2 phényl)-5 isobutylcarbamoyl-2 phénylsulfonyl-4 pyrrolidinyl-1]-2 oxo-2 éthyl}-3 uréido)-3 phénylacétique-(2RS,4SR,5RS), - acide-(-) ({[tert-butoxycarbonyl-2 (fluoro-2 phényl)-5 phénylsulfonyl-4 pyrrolidinyl-1]-2 oxo-2 éthyl}-3 uréido)-3 benzoïque- (2R*,4S*,5R*), - (+)-{[(carboxyméthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 acétyl}-1 (fluoro-2 phényl)-5 pyrrolidinedicarboxylate-2,4 acide de (2) tert-butyle-(2R*,4S*,5S*), - acide (fftert-butoxycarbonyl-2 (fluoro-2 phényl)-5 (chloro-4 phényl)sulfonyl-4 pyrrolidinyl-1]-2 oxo-2 éthyll-3 uréido)-3 phénylacétique-(2RS,4SR,5RS), - acide (([tert-butoxycarbonyl-2 (fluoro-2 phényl)-5 (fluoro-2 phényl)sulfonyl-4 pyrrolidinyl-1]-2 oxo-2 éthyl}-3 uréido)-3 benzoïque-(2RS,4SR,5RS), - acide (fftert-butoxycarbonyl-2 (fluoro-2 phényl)-5 (méthoxy-3 phényl)sulfonyl-4 pyrrolidinyl-1]-2 oxo-2 éthyl}-3 uréido)-3 benzoïque (2RS,4SR,5RS), - acide ({[tert-butoxycarbonyl-2 (fluoro-2 phényl)-5 (méthyl-4 phényl)sulfonyl4 pyrrolidinyl-1]-2 oxo-2 éthyl}-3 uréido)-3 benzoïque-(2RS,4SR,5RS), - acide (([tert-butoxycarbonyl-2 (fluoro-2 phényl)-5 (nitro-4 phényl)sulfonyl-4 pyrrolidinyl-1]-2 oxo-2 éthyl}-3 uréido]-3 benzoïque-(2RS,4SR,5RS), - acide (f[(amino-4 phényl)sulfonyl-4 tert-butoxycarbonyl-2 (fluoro-2 phényl)-5 pyrrol idinyl- 11-2 oxo-2 éthyll-3 uréido)-3 benzoïque-(2RS,4SR,5SR), - acide ({[(acétamido-4 phényl)sulfonyl-4 tert-butoxycarbonyl-2 (fluoro-2 phényl)-5 pyrrolidinyl-1]-2 oxo-2 éthyl}-3 uréido)-3 benzoïque (2RS,4SR,5RS), - acide ({[tert-butoxycarbonyl-2 (diméthylamino-4 phényl)sulfonyl-4 (fluoro-2 phényl)-5 pyrrolidinyl-1]-2 oxo-2 éthyl}-3 uréido)-3 benzoïque (2RS,4SR,5RS), - acide ({[tert-butoxycarbonyl-2 (fluoro-2 phényl)-5 méthylsulfonyl-4 pyrrolidinyl-1]-2 oxo-2 éthyl}-3 uréido)-3 benzoïque-(2RS,4SR,5RS), - acide ({[(chloro-4 phényl)sulfonyl-4 (fluoro-2 phényl)-5 isobutylcarbamoyl-2 pyrrolidinyl-1]-2 oxo-2 éthyll-3 uréido)-3 phénylacétique-(2RS,4SR,5RS), - acide ({[(fluoro-2 phényl)-5 (fluoro-2 phényl)sulfonyl-4 isobutylcarbamoyl-2 pyrrolidinyl-1]-2 oxo-2 éthyll-3 uréido)-3 benzoïque-(2RS,4SR ,5RS), - acide ({[(fluoro-2 phényl)-5 isobutylcarbamoyl-2 (méthoxy-3 phényl)sulfonyl- 4 pyrrolidinyl-1]-2 oxo-2 éthyl}-3 uréido)-3 benzoïque-(2RS,4SR,5RS), - acide ({[fluoro-2 phényl)-5 isobutylcarbamoyl-2 (méthyl-4 phényl)sulfonyl-4 pyrrolidinyl-1]-2 oxo-2 éthyl}-3 uréido)-3 benzoïque-(2RS,4SR,5RS), - acide (([(fluorn-2 phényl)-5 isobutylcarbamoyl-2 (nitro-4 phényl)sulfonyl-4 pyrrolidinyl-1]-2 oxo-2 éthyll-3 uréido)-3 benzoïque-(2RS,4SR ,5RS), - acide ({[(amino-4 phényl)sulfonyl-4 (fluoro-2 phényl)-5 isobutylcarbamoyl-2 pyrrolidinyl-1 ]-2 oxo-2 éthyll-3 uréido)-3 phénylacétique-(2RS,4SR,5RS), - acide (([(acétamido-4 phényl)sulfonyl-4 (fluoro-2 phényl)-5 isobutylcarbamoyl-2 pyrrolidinyl-1]-2 oxo-2 éthyll-3 uréido)-3 benzoique- (2RS,4SR,5RS), - acide (([tert-butoxycarbonyl-2 (fluoro-2 phényl)-5 morpholinosulfonyl-4 pyrrolidinyl-l]-2 oxo-2 éthyll-3 uréido)-3 benzoïque-(2RS ,4SR ,5RS) et leurs sels.
thiazolidinyl-3]-2 oxo-2 éthyl}-3 uréidol-3 phénylacétique- (4R), ~ {{[tert-butoxycarbonyl-4 [(norbornène-5 yl)-2-(2RS)]-2 thiazolidinyl-3]-2 oxo-2 éthyl}-3 uréidol-3 phénylacétate de méthyle-(4R), - acide {{[tert-butoxycarbonyl-4 [(norbonène-5 yl)-2-(2RS)]-2 thiazolidinyl-3]-2 oxo-2 éthyl}-3 uréidol-3 phénylacétique-(4R), - acide (([tert-butoxycarbonyl-4 (norbornyl-2-(2RS))-2 thiazolidinyl-3]-2 oxo-2 éthyl}-3 uréido}-3 phénylacétique-(4R), - {[(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 acétyl}-3 [(norbornène-5 yl-2-(RS)]-2 thiazolidinecarboxylate de tert-butyle-(4R), - acide {(tert-butoxycarbonyl-4 tert-butyl-2 thiazolidinyl-3)-2 oxo-2 éthyl]-3 uréidol-3 phénylacétique-(4R), - acide {((tert-butoxycarbonyl-4 butyl-2 thiazolidinyl-3-(4R))-2 oxo-2 éthyl]-3 uréido}-3 phényl-2 propionique-(S), - {[méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 acétyl}-3 butyl-2 thiazolidinecarboxylate-4 de tert-butyle-(4R), - acide {[tert-butoxycarbonyl-4 butyl-2 thiazolidinyl-3)-2 oxo-2 éthyl]-3 uréido}-3 benzoïque-(4R), - {[(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 acétyll-3 (tétrahydro-1,2,3,6 phényl-1-(RS))2 thiazolidinecarboxylate-4 de tert-butyle-(2R, 4R), - acide (([tert-butoxycarbonyl-4 (phényl-2 phényl)-2 thiazolidinyl-3]-2 oxo-2 éthyll-3 uréido}-3 phénylacétique-(2R, 4R), - f[(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 acétyl}-3 (phényl-2 phényl)-2 thiazolidinecarboxylate-4 de tert-butyle-(2R,4R), - acide {{{[carboxy-4 (fluoro-2 phényl)l-2 thiazolidinyl-3-(2R,4RS)]-2 oxo-2 éthyl}-3 uréidol-3 phényl-2 propionique-(S), - acide (tert-butoxycarbonyl-2 diphényl-5,5 pyrrolidinyl-1)-2 oxo-2 éthyl]-3 uréidol-3 benzo7que-(S), - acide (tert-butoxycarbonyl-2 méthyl-5 phényl-5 pyrrolidinyl-1)-2 oxo-2 éthyl]-3 uréido}-3 benzoïque-(2S,5R), - acide (tert-butoxycarbonyl-2 méthyl-2 phényl-5 pyrrolidinyl-1)-2 oxo-2 éthyl]-3 uréido}-3 benzoïque-(2RS,5SR), - acide (tert-butoxycarbonyl-2 butyl-5 pyrrolidinyl-1)-2 oxo-2 éthyl]-3 uréido}-3 benzoïque-(2S,5S), - acide ([(tert-butoxycarbonyl-2 phényl-5 phénylsu lfonyl-4 pyrrolidinyl-1)-2 oxo-2 éthyl]-3 uréidol-3 benzoïque-(2RS,4SR,5RS), - ([(carboxyméthylthio-3 phényl)-3 uréido]-2 acétyli-1 phényl-5 pyrrolidinedicarboxylate-2,4 acide de (2) tert-butyle-(2RS,4SR,5SR), - acide ({[tert-butoxycarbonyl-2 (fluoro-2 phényl)-5 phénylsulfonyl-4 pyrrolidinyl-1]-2 oxo-2 éthyl}-3 uréido)-3 benzoïque-(2RS,4SR,5RS), - acide ({[(diméthyl-3,3 pipéridino)carbonyl-2 (fluoro-2 phényl)-5 phénylsulfonyl-4 pyrrolidinyl-1]-2 oxo-2 éthyll-3 uréido)-3 benzoïque (2RS,4SR,5RS), - {[(carboxyméthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 acétyli-1 fluoro-2 phényl)-5 pyrrolidinedicarboxylate-2,4 acide de (2) tert-butyle-(2RS,4RS,5RS), - acide ([(carboxyméthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 acétyll-1 (fluoro-2 phényl)-5 pyrrolidinedicarboxylate-2,4 acide de (2) tert-butyle-(2RS,4SR,5SR), - acide ([(tert- butoxycarbonyl-2 phényl-5 (pyrrolidinyl-1) carbonyl-4 pyrrolidinyl-1)-2 oxo-2 éthyl]-3 uréido}-3 benzoïque-(2RS,4SR,5SR), - acide ([(tert-butoxycarbonyl-2 d iméthylcarbam oyl-4 phényl-5 pyrrolidinyl-1)-2 oxo-2 éthyl]-3 uréido}-3 benzoïque-(2RS,4SR,5SR), - acide ({[benzoyl-4 tert-butoxycarbonyl-2 (fluoro-2 phényl)-5 pyrrolidinyl-1]-2 oxo-2 éthyll-3 uréido)-3 benzoïque-(2RS-4SR,5SR), - acide [({[tert-butoxycarbonyl-2 (fluoro-2 phényl)-5 phénylsulfonyl-4 pyrrolidinyl-1-(2R*,4S*,5R*)]-2 oxo-2 éthyl}-3 uréido)-3 phényl]-2 propionique, - acide [({[tert-butoxycarbonyl-2 (fluoro-2 phényl)-5 phénylsu lfonyl-4 pyrrolidinyl-1-(2R*,4S*,5R*)]-2 oxo-2 éthyll-3 uréido)-3 phényl]-2 méthoxy-2 acétique-(S), - acide {[(tert-butoxycarbonyl-2 (fluoro-2 phényl)-5 morpholinocarbonyl-4 pyrrolidinyl-1)-2 oxo-2 éthyl]-3 uréidol-3 benzoïque-(2RS,4SR,5SR), - acide ([(tert-butoxycarbonyl-2 diéthylaminocarbonyl-4 (fluoro-2 phényl)-5 pyrrolidinyl-1)-2 oxo-2 éthyl]-3 uréido}-3 benzoïque-(2RS,4SR,5SR), - [(([tert-butoxycarbonyl-2 (fluoro-2 phényl)-5 phénylsu lfonyl-4 pyrrolidinyl-1]-2 oxo-2 éthyl}-3 uréido)-3 phényl]-5 tétrazole-(2RS,4SR,5RS), - acide ({[(fluoro-2 phényl)-5 isobutylcarbamoyl-2 phénylsulfonyl-4 pyrrolidinyl-1]-2 oxo-2 éthyl}-3 uréido)-3 phénylacétique-(2RS,4SR,5RS), - acide-(-) ({[tert-butoxycarbonyl-2 (fluoro-2 phényl)-5 phénylsulfonyl-4 pyrrolidinyl-1]-2 oxo-2 éthyl}-3 uréido)-3 benzoïque- (2R*,4S*,5R*), - (+)-{[(carboxyméthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 acétyl}-1 (fluoro-2 phényl)-5 pyrrolidinedicarboxylate-2,4 acide de (2) tert-butyle-(2R*,4S*,5S*), - acide (fftert-butoxycarbonyl-2 (fluoro-2 phényl)-5 (chloro-4 phényl)sulfonyl-4 pyrrolidinyl-1]-2 oxo-2 éthyll-3 uréido)-3 phénylacétique-(2RS,4SR,5RS), - acide (([tert-butoxycarbonyl-2 (fluoro-2 phényl)-5 (fluoro-2 phényl)sulfonyl-4 pyrrolidinyl-1]-2 oxo-2 éthyl}-3 uréido)-3 benzoïque-(2RS,4SR,5RS), - acide (fftert-butoxycarbonyl-2 (fluoro-2 phényl)-5 (méthoxy-3 phényl)sulfonyl-4 pyrrolidinyl-1]-2 oxo-2 éthyl}-3 uréido)-3 benzoïque (2RS,4SR,5RS), - acide ({[tert-butoxycarbonyl-2 (fluoro-2 phényl)-5 (méthyl-4 phényl)sulfonyl4 pyrrolidinyl-1]-2 oxo-2 éthyl}-3 uréido)-3 benzoïque-(2RS,4SR,5RS), - acide (([tert-butoxycarbonyl-2 (fluoro-2 phényl)-5 (nitro-4 phényl)sulfonyl-4 pyrrolidinyl-1]-2 oxo-2 éthyl}-3 uréido]-3 benzoïque-(2RS,4SR,5RS), - acide (f[(amino-4 phényl)sulfonyl-4 tert-butoxycarbonyl-2 (fluoro-2 phényl)-5 pyrrol idinyl- 11-2 oxo-2 éthyll-3 uréido)-3 benzoïque-(2RS,4SR,5SR), - acide ({[(acétamido-4 phényl)sulfonyl-4 tert-butoxycarbonyl-2 (fluoro-2 phényl)-5 pyrrolidinyl-1]-2 oxo-2 éthyl}-3 uréido)-3 benzoïque (2RS,4SR,5RS), - acide ({[tert-butoxycarbonyl-2 (diméthylamino-4 phényl)sulfonyl-4 (fluoro-2 phényl)-5 pyrrolidinyl-1]-2 oxo-2 éthyl}-3 uréido)-3 benzoïque (2RS,4SR,5RS), - acide ({[tert-butoxycarbonyl-2 (fluoro-2 phényl)-5 méthylsulfonyl-4 pyrrolidinyl-1]-2 oxo-2 éthyl}-3 uréido)-3 benzoïque-(2RS,4SR,5RS), - acide ({[(chloro-4 phényl)sulfonyl-4 (fluoro-2 phényl)-5 isobutylcarbamoyl-2 pyrrolidinyl-1]-2 oxo-2 éthyll-3 uréido)-3 phénylacétique-(2RS,4SR,5RS), - acide ({[(fluoro-2 phényl)-5 (fluoro-2 phényl)sulfonyl-4 isobutylcarbamoyl-2 pyrrolidinyl-1]-2 oxo-2 éthyll-3 uréido)-3 benzoïque-(2RS,4SR ,5RS), - acide ({[(fluoro-2 phényl)-5 isobutylcarbamoyl-2 (méthoxy-3 phényl)sulfonyl- 4 pyrrolidinyl-1]-2 oxo-2 éthyl}-3 uréido)-3 benzoïque-(2RS,4SR,5RS), - acide ({[fluoro-2 phényl)-5 isobutylcarbamoyl-2 (méthyl-4 phényl)sulfonyl-4 pyrrolidinyl-1]-2 oxo-2 éthyl}-3 uréido)-3 benzoïque-(2RS,4SR,5RS), - acide (([(fluorn-2 phényl)-5 isobutylcarbamoyl-2 (nitro-4 phényl)sulfonyl-4 pyrrolidinyl-1]-2 oxo-2 éthyll-3 uréido)-3 benzoïque-(2RS,4SR ,5RS), - acide ({[(amino-4 phényl)sulfonyl-4 (fluoro-2 phényl)-5 isobutylcarbamoyl-2 pyrrolidinyl-1 ]-2 oxo-2 éthyll-3 uréido)-3 phénylacétique-(2RS,4SR,5RS), - acide (([(acétamido-4 phényl)sulfonyl-4 (fluoro-2 phényl)-5 isobutylcarbamoyl-2 pyrrolidinyl-1]-2 oxo-2 éthyll-3 uréido)-3 benzoique- (2RS,4SR,5RS), - acide (([tert-butoxycarbonyl-2 (fluoro-2 phényl)-5 morpholinosulfonyl-4 pyrrolidinyl-l]-2 oxo-2 éthyll-3 uréido)-3 benzoïque-(2RS ,4SR ,5RS) et leurs sels.
Les médicaments selon l'invention sont constitués par un composé de formule (I) sous forme libre ou sous forme d'un sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable, à l'état pur ou sous forme d'une composition dans laquelle il est associé à tout autre produit pharmaceutiquement compatible, pouvant être inerte ou physiologiquement actif. Les médicaments selon l'invention peuvent être employés par voie orale, parentérale, rectale ou topique.
Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice, sous courant d'argon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis.
Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau,
I'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants.
I'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants.
Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou d'autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage.
Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable.
Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols.
Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aérosols.
En thérapeutique humaine, les médicaments selon l'invention sont particulièrement utiles dans le traitement d'abus de drogue.
Les doses dépendent de l'reflet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée; elles sont généralement comprises entre 0,05 g et 1 g par jour par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 10 mg à 500 mg de substance active.
D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropirée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter.
Les exemples suivants illustrent des médicaments selon l'invention:
EXEMPLE A
On prépare, selon la technique habituelle, des gélules dosées à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante:
- Composé de formule (I) .. 50 mg
- Cellulose 18 mg
- Lactose ............ ............ ... 55 mg
- Silice colloïdale......... ........ . .. ... 1 mg
- Carboxyméthylamidon sodique 10 mg
- Talc............. ....... ... 10 mg
- Stéarate de magnésium . 1 mg
EXEMPLE B
On prépare selon la technique habituelle des comprimés dosés à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante:
- Composé de formule (I) .. .......... 50 mg ~ Lactose... ......... . . ......
EXEMPLE A
On prépare, selon la technique habituelle, des gélules dosées à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante:
- Composé de formule (I) .. 50 mg
- Cellulose 18 mg
- Lactose ............ ............ ... 55 mg
- Silice colloïdale......... ........ . .. ... 1 mg
- Carboxyméthylamidon sodique 10 mg
- Talc............. ....... ... 10 mg
- Stéarate de magnésium . 1 mg
EXEMPLE B
On prépare selon la technique habituelle des comprimés dosés à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante:
- Composé de formule (I) .. .......... 50 mg ~ Lactose... ......... . . ......
- Cellulose.... .. . 40 mg
- Polyvidone .. . 10 mg
- Carboxyméthylamidon sodique ........ 22 mg
- Talc... ..................... . . ...... 10 mg
- Stéarate de magnésium ............. 2 mg
- Silice colloïdale.... .... . . . ........ 2 mg
- Mélange d'hydroxyméthylcellulose, glycérine, oxyde de
titane (72-3,5-24,5) q.s.p. 1 comprimé pelliculé terminé à 245 mg
EXEMPLE C
On prépare une solution injectable contenant 10 mg de produit actif ayant la composition suivante:
- Composé de formule (I) ....................... 10 mg
- Acide benzoïque............ . ........ 80 mg
- Alcool benzylique... .. 0,06 cm3
- Benzoate de sodium...... .. 80 mg
- Ethanol à 95 %...... . . . ............ 0,4 cm
- Hydroxyde de sodium ............... 24 mg
- Propylène glycol................ .. ......... 1,6 cm - Eau ....... q.s.p. 4 cm3
- Polyvidone .. . 10 mg
- Carboxyméthylamidon sodique ........ 22 mg
- Talc... ..................... . . ...... 10 mg
- Stéarate de magnésium ............. 2 mg
- Silice colloïdale.... .... . . . ........ 2 mg
- Mélange d'hydroxyméthylcellulose, glycérine, oxyde de
titane (72-3,5-24,5) q.s.p. 1 comprimé pelliculé terminé à 245 mg
EXEMPLE C
On prépare une solution injectable contenant 10 mg de produit actif ayant la composition suivante:
- Composé de formule (I) ....................... 10 mg
- Acide benzoïque............ . ........ 80 mg
- Alcool benzylique... .. 0,06 cm3
- Benzoate de sodium...... .. 80 mg
- Ethanol à 95 %...... . . . ............ 0,4 cm
- Hydroxyde de sodium ............... 24 mg
- Propylène glycol................ .. ......... 1,6 cm - Eau ....... q.s.p. 4 cm3
Claims (3)
- 3 - Application selon l'une des revendications 1 ou 2 pour laquelle la drogue ou la substance donnant lieu à des pharmacomanies ou à un usage excessif est la nicotine, la caféine, une benzodiazépine, un stupéfiant ou un hallucinogène.
- 4 - Application selon la revendication 3 pour laquelle le stupéfiant est une amphétamine, la cocaïne, un cannabinoïde, la morphine ou un de ses dérivés ou un opioïde.
- 5 - Application selon la revendication 3 pour laquelle l'hallucinogène est leLSD, I'ecstasy, la mescaline ou la psylocibine.
Priority Applications (3)
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|---|---|---|---|
| FR9601482A FR2744362B1 (fr) | 1996-02-07 | 1996-02-07 | Application de derives de pyrrolidine a la preparation de medicaments destines au traitement de l'abus de drogues ou de substances donnant lieu a des pharmacomanies ou a un usage excessif |
| AU17273/97A AU1727397A (en) | 1996-02-07 | 1997-02-03 | Application of pyrrolidine derivatives to the preparation of medicaments for the treatment of drug abuse |
| PCT/FR1997/000210 WO1997028799A1 (fr) | 1996-02-07 | 1997-02-03 | Application de derives de pyrrolidine a la preparation de medicaments destines au traitement de l'abus de drogues |
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| FR9601482A FR2744362B1 (fr) | 1996-02-07 | 1996-02-07 | Application de derives de pyrrolidine a la preparation de medicaments destines au traitement de l'abus de drogues ou de substances donnant lieu a des pharmacomanies ou a un usage excessif |
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|---|---|---|---|---|
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-
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- 1997-02-03 WO PCT/FR1997/000210 patent/WO1997028799A1/fr active Application Filing
- 1997-02-03 AU AU17273/97A patent/AU1727397A/en not_active Abandoned
Patent Citations (6)
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|---|---|---|---|---|
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Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| B.W. MASSEY ET AL.: "EFFECTS OF CHOLECYSTOKININ ANTAGONISTS ON THE DISCRIMINATIVE STIMULUS EFFECTS OF COCAINE IN RATS AND MONKEYS", DRUG AND ALCOHOL DEPENDENCE, vol. 34, no. 2, 1994, pages 105 - 111, XP002017387 * |
| J. HUGHES ET AL.: "NEUROPEPTIDES", ARZNEIMITTEL-FORSCHUNG, vol. 42, no. 2A, 1992, pages 250 - 255, XP000608349 * |
| L. SINGH ET AL.: "MODULATION OF THE IN VIVO ACTIONS OF MORPHINE BY THE MIXED CCKA/B RECEPTOR ANTAGONIST PD142898", EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACOLOGY, vol. 307, no. 3, 1 January 1996 (1996-01-01), pages 283 - 289, XP000607452 * |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2744362B1 (fr) | 1998-02-27 |
| WO1997028799A1 (fr) | 1997-08-14 |
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