CH620445A5

CH620445A5 - Process for the preparation of cephem derivatives

Info

Publication number: CH620445A5
Application number: CH408279A
Authority: CH
Inventors: Mitsuo Numata; Isao Minamida; Masayoshi Yamaoka; Mitsuru Shiraishi; Toshio Miyawaki
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date: 1973-12-25
Filing date: 1979-05-02
Publication date: 1980-11-28

Description


  
 

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  1. Verfahren zur Herstellung von Cephemderivaten der Formel
EMI1.1     
 worin   Rl    Wasserstoff oder eine Alkylgruppe ist, X Sauerstoff oder Schwefel oder eine Gruppe der Formel = NR2 bedeutet, worin R2 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe ist und, in Fällen wo R2 Alkyl ist, dieses mit   Rl    einen Ring bilden kann, Y die Acetoxygruppe oder eine Gruppe der Formel-SR3 bedeutet, worin R3 eine stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe ist; und COOR eine freie oder veresterte Carboxylgruppe bedeutet;

   oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI1.2     
 worin Y und COOR die oben erwähnte Bedeutung haben, ein Salz davon oder mit einer Carbonsäure der Formel
EMI1.3     
 worin R1 und X die oben erwähnte Bedeutung haben, oder mit einem reaktiven Derivat dieser Carbonsäure gegebenenfalls unter intermediärem Schutz einer vorhandenen Iminogruppe zur Reaktion bringt.



   2. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man einen erhaltenen Ester der Formel I zur freien Säure verseift.



   3. Verfahren gemäss Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Säure der Formel I verestert.



  Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Cephemderivaten der Formel
EMI1.4     
 worin   Rl    Wasserstoff oder eine Alkylgruppe ist, X Sauerstoff oder Schwefel oder eine Gruppe der Formel =NR2 bedeutet, in welcher R2 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe ist und, falls R2 eine Alkylgruppe ist, R2 mit R1 einen Ring bilden kann, Y die Acetoxygruppe oder eine Gruppe der Formel SR3 bedeutet, worin R3 eine stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe ist, und COOR eine freie oder veresterte Carboxylgruppe darstellt, oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen dieser Verbindungen.



   Bisherige Forschungen hatten zum Ziel, 7-Aminocephalosporansäure in verschiedene Derivate mit Acylgruppen in 7 Stellung oder an der 3-Acetoxygruppe substituierte Derivate umzuwandeln, um Verbindungen mit breiten oder spezifischen antimikrobischen Spektren zu erhalten. Diese wohlbekannten Cephalosporinverbindungen sind jedoch in ihrer antimikrobischen Wirksamkeit gegen eine grosse Anzahl von Mikroorganismen nicht zufriedenstellend. Daher wurde eine Verbindung gesucht, welche ein breiteres antimikrobisches Spektrum aufweist und auch bei niedriger Konzentration wirksam ist.



   Es wurde gefunden, dass neuartige Cephalosporinverbindungen, wie sie durch die obige Formel (I) dargestellt sind, breitere mikrobenabwehrende Spektren besitzen als die bisher bekannten Cephalosporine. Die Cephalosporinverbindungen der Formel (I) sind günstige Antibiotika besonders gegen gramnegative Bakterien wie beispiwelsweise   Escherichia    coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris und Proteus morganii, welche höhere Inhibitionswirksamkeit zeigen als bereits bekannte Cephalosporine.



   Wie gesagt, bedeutet in der vorstehenden Formel (I)   Rl    Wasserstoff oder eine Alkylgruppe, wie z.B. Methyl, Äthyl und dergleichen, X bedeutet Sauerstoff, Schwefel oder die Gruppe =NR2, worin R2 entweder Wasserstoff oder eine Alkylgruppe ist, wie die oben beispielsweise erwähnten, und im letzteren Fall kann R2 mit R1 einen Ring bilden. Y bedeutet die Acetoxygruppe oder eine Gruppe der   Formel -SR3.      R3    bedeutet eine stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe mit einem oder mehreren Stickstoffatomen, wobei der Stickstoff in Oxydform vorliegen kann, oder die zusätzlich Sauerstoff und/ oder Schwefel enthält. Die stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe hat vorzugsweise 1 bis 4 Heteroatome im Ring, der fünf- oder   sechsgliedrig    sein kann.

  Beispiele für solche stickstoffhaltige heterocyclische Gruppen sind unter anderen Pyridyl, N-Oxydo-pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, N-Oxydopyridazinyl, Pyrazolyl, Diazolyl,   Thiazol,    1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,5 Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 1,2,3 Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxaziazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl,   1 ,2,5-Oxa-    diazolyl,   1,2,3-Triazolyl,      1,2,4-Triazolyl,      lH-Tetrazolyl,    2H Tetrazolyl. Jede dieser stickstoffhaltigen heterocyclischen Gruppen kann im weiteren substituiert sein. Als Substituenten seien monovalente Gruppen erwähnt, beispielsweise niedere Alkyle, wie Methyl, Äthyl, Trifluoromethyl, und dergleichen, niedere Alkoxygruppen, wie z.B.

  Methoxy, Äthoxy usw., dann   Halogene wie Chlor oder Brom, Amino-, Mercapto-, Hydroxyl-, Carbamoyl- oder Carboxylgruppen und dergleichen; oder eine niedere substituierte Alkylgruppe, eine substituierte Mercaptogruppe oder eine mono- oder disubstituierte Aminogruppe usw. Substituenten der niederen Alkylgruppe können u.a. folgende Gruppen sein: Hydroxyl, Mercapto, Amino, Morpholino, Carboxyl, Sulfo, Carbamoyl, Alkoxycarbonyl, Mono-, Di- oder Trialkylaminogruppen mit niederem Alkyl, bzw. mehreren niederen Alkylgruppen, Mono- oder Dialkylcarbamoyl mit niederen Alkylgruppen, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Acyloxy, Morpholinocarbonyl, Acyl, usw.

  Beispiele für diese Acyloxygruppen sind Acetoxy, Propionyloxy, Valeryloxy, Caproyloxy, Benzoyloxy, Phenylacetoxy usw. und Beispiele für die Alkoxygruppen sind Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Butoxy, Isobutoxy, Hexyloxy, Oxtyloxy, Decyloxy, Dodecyloxy und dergleichen im hierin vorstehend beschriebenen Sinn. Der Substituent der Mercaptogruppe kann eine der oben erwähnten substituierten oder unsubstituierten niederen Alkylgruppen sein. Die Substituenten der mono- oder di-substituierten Aminogruppe können niedere Alkyle, eine niedere, wie oben, substituierte Alkylgruppe, eine Alkoxycarboxyl-, Acyl-, Carbamoyl- oder eine mit niederem Alkyl substituierte Carbomoylgruppe sein.



   Spezifische Verwendung können z.B. die folgenden Gruppen finden: Eine substituierte niedere Alkylgruppe wie Carboxymethyl, Carbamoylmethyl, eine N-niederes Alkylcarbamoylmethyl (z.B. N,N-Dimethylcarbamoylmethyl), ein Hydroxy-niederes Alkyl (z.B. Hydroxymethyl, 2-Hydroxy äthyl), ein Acyloxy-niederes Alkyl (z.B. Acetoxymethyl, 2 Acetoxyäthyl), ein Alkoxycarbonylmethyl) (z.B. Methoxycarbonylmethyl, Hexylcarbonylmethyl, Octyloxycarbonylmethyl), methylthiomethyl, Methylsulfonylmethyl, ein niederes N Alkylamino niederes Alkyl (z.B. N,N-Dimethylaminomethyl, N,N-Dimethylaminoäthyl, N,N,N-Trimethylammoniumäthyl), Morpholinomethyl usw.; mono- oder disubstituierte Aminogruppen wie eine mit niederem Alkyl substituierte Aminogruppe (z.B. Methylamino), eine Sulfo-niederes Alkyl-Aminogruppe (z.B. 2-Solfoäthylamino), eine Hydroxy niederes Alkyl-Aminogruppe (z. B.

  Hydroxyäthylamino), ein niederes Alkyl-Amino-niederes Alkyl-Aminogruppe (z.B. 2-Dimethyl    aminoäthylamino,      2-Trimethylammoniumäthylamino),    eine Acylaminogruppe (z. B. Acetylamino, 2-Dimethylaminoacetylamino,   2-Trimethylammoniumacetylamino),    eine niedere Alkoxy-substituierte Carbonylaminogruppe (z.B. Methoxycarbonylamino) usw.; eine substituierte Mercaptogruppe wie z.B.



   Methylthio, 2-Hydroxymethylthio, eine 2-Acyloxyäthylthio gruppe (z.B. 2-Acetoxyäthylthio, 2-Phenylacetoxyäthylthio, 2
Caproyloxyäthylthio), Carboxymethylthio, eine Alkoxycarbo nylmethylthiogruppe (z.B. Methoxycarbonylmethylthio,
Hexyloxycarbonylmethylthio), Carbamoylmethylthio, eine am Stickstoff mit niederem Alkyl substituierte Carbamoylme thylthiogruppe (z.B.   N,N-Dimethylcarbamoylmethylthio),   
Acetylmethylthio, eine N-niederes Alkyl-Amino-niederes
Alkyl-Thiogruppe (z.B. 2-N,N-Dimethylaminoäthylthio, 2
N,N,N-Trimethylammoniumäthylthio), Morpholinocarbonyl methylthio, 2-Sulfoäthylthio usw.



   Die erfindungsgemäss hergestellten 7-[2-(2-exo-substituier    ten-4-Thiazolin-4-yl)Acetamidol -cephalosporinverbindungen     (I) können entweder mit freier 4-Carboxylgruppe verwendet werden oder nach ihrer Umsetzung in ein pharmazeutisch annehmbares Salz mit einem ungiftigen Kation wie Natrium,
Kalium und dergl., einer basischen Aminosäure, wie z.B.



   Arginin, Ornithin, Lysin, Histidin oder einem Polyhydroxylal kylamin wie N-Methylglucamin, Diäthanolamin, Triäthanol amin, Trihydroxymethylaminomethan oder dergleichen.



   Die Verbindungen (I) können auch verwendet werden, nachdem sie durch Veresterung ihrer 4-Carboxylgruppe zu biologisch aktiven Esterderivaten umgesetzt wurden. Solche Esterderivate sind beispielsweise förderlich bei erhöhtem Blutdruck und/oder einer länger anhaltenden Wirksamkeit. Als für diesen Zweck verwendbare Esterreste seien beispielsweise folgende erwähnt: Alkoxymethyl und   a-Alkoxyäthyl,    andere a-Alkoxy-a-substituierte Methylgruppen, z.B. Methoxymethyl, Äthoxymethyl, Isopropoxymethyl, a-Methoxyäthyl, a Äthoxyäthyl usw.; Alkylthiomethylgruppen, z.B. Methylthiomethyl, Äthylthiomethyl, Isopropylthiomethyl usw. und Acyloxymethyl sowie   a-Acyloxy- a-substituierte    Methylgruppen, z.B. Pivaloyloxymethyl, a-Acetoxybutyl usw.



   Die Cephalosporinverbindungen der Formel (I) oder deren Salze werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel
EMI2.1     
 worin Y und COOR die vorerwähnte Bedeutung haben, oder ein Salz dieser Verbindung mit einer Verbindung der Formel
EMI2.2     
 worin   Rl    und X die oben erwähnte Bedeutung haben, oder mit einem reaktiven Derivat dieser Carbonsäure gegebenenfalls unter intermediärem Schutz einer vorhandenen Iminogruppe zur Reaktion bringt.



   Hier in der Folge wird das Verfahren genau erklärt.



   Verfahren 1
Zur Durchführung dieser Reaktion kann die 4-Carboxylgruppe der 7-Aminoverbindung (II) in jeder Form vorliegen, die sich leicht mittels Alkali, Säure, Enzym oder durch Reduktion in die freie Carboxylgruppe umwandeln lässt, oder in veresterter Form, die in vivo aktiv ist. Das wären die entsprechenden Salze von Alkali- und Erdalkalimetallen und organischen Aminen, z.B. von Natrium, Kalium, Magnesium, Calcium, einem Erdmetall wie Aluminium, Triäthylamin usw., und die entsprechenden Ester mit   ss-Methylsulfonyläthyl,    Trimethylsilenyl, Benzhydryl, Trimethylsilyl,   p, p, i3-Trichlor-    äthyl, Phenacyl, p-Methoxybenzyl, p-Nitrobenzyl, Methoxymethyl usw.



   Die Verbindungen (III) können in der Acylierungsreaktion als freie Carbonsäuren oder in Form der entsprechenden Salze mit Natrium, Kalium, Calcium, Trimethylamin, Pyridin oder dergleichen oder als reaktive Derivate, z.B. als Säurehalogenide, Säureanhydride, gemischte Säureanhydride, cyclische Carboxy-Anhydride, aktive Amide, Ester usw. verwendet werden. Unter diesen sind Säurechlorid, Alkylcarbonat-Anhydrid, Anhydrid einer alipahtischen Carbonsäure, saures Azolid usw. in vielen Fällen verwendbar. Als aktive Ester können z.B.

 

  p-Nitrophenylester, 2,4-Dinitrophenylester, Pentachlorphenylester, N-Hydroxysuccinimidester, N-Hydroxyphthalimidester usw. verwendet werden. Als gemischte Säureanhydride sind beispielsweise Anhydrid mit Carbonatmonoestern (u.a. Monomethylcarbonat, Monoisobutylcarbonat usw.) oder halogensubstituierte oder unsubstituierte niedere Alkansäuren (z.B.



  Rivalsäure, Trichloressigsäure usw.)
Wenn X die Iminogruppe bedeutet, ist es vorteilhaft, diese vor der Acylierung durch eine Schutzgruppe wie ein Proton, t Butoxycarbonyl oder Trichloräthoxycarbonyl und dergl. zu schützen. Mit Vorteil kann die Acylierung in einem Lösungs  mittel erfolgen. Als Lösungsmittel können die üblichen und deren Mischungen verwendet werden, sofern sie die Reaktion nicht stören. Solche Lösungsmittel sind u.a. Wasser, Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Dichlormethan, Dichloräthylen, Pyridin, Dimethylanilin, Dimethylsulfoxyd usw. Zwar ist die Reaktionstemperatur jeweils wählbar, doch in der Regel wird die Reaktion unter Kühlung oder bei raumtemperatur durchgeführt.



   Wenn eine freie Carbonsäure der Formel (III) oder ihr Salz verwendet wird, erfolgt deren Verwendung zusammen mit einem Kondensationsmittel, wie beispielsweise mit disubstituierten Carbodiimiden (u.a. N,N-Dicyclohexylcarbodiimid), Azolidverbindungen (z.B.   N,N'-Carbonylimidazol,      N,N-Thio-    nyldiimidazol usw.) und Dehydratisierungsmitteln wie N   Äthoxycarbonyl-2-äthoxy- 1 ,2-dihydrochinolin,    Alkoxyacetylen oder Phosphoroxychlorid. Bei Anwendung solcher Kondensationsmittel scheint die Reaktion über ein reaktives Zwischenprodukt an der Carboxylgruppe zu verlaufen.



   Wenn die Reaktion unter Freisetzen einer Säure verläuft, wird dem Reaktionssystem mit Vorteil eine Base zur Neutralisierung dieser Säure zugesetzt. Im allgemeinen können aliphatische, aromatische oder heterocyclische Stickstoff enthaltende Basen oder Alkalicarbonate und Bicarbonate von Alkalimetallen für diesen Zweck verwendet werden. Beispiele für solche Basen sind Triäthylamin, N,N-Dimethylanilin, N-Äthylmorpholin, Pyridin, Collidin, 2,6-Lutidin und Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat und dergleichen. Bei Anwendung eines wasserentziehenden Mittels versteht es sich, dass mit Vorteil wasserfreie Lösungsmittel verwendet werden. Manchmal ist es günstig, dieses Verfahren in einem inerten Gas, z.B. in Stickstoffgas, durchzuführen, um Feuchtigkeit auszuschliessen.



   Wenn erforderlich, wird die gebildete Verbindung (I) einer Behandlung zur Entfernung der Schutzgruppe unterworfen und sodann in einer vorerwähnten herkömmlichen Weise isoliert und gereinigt. Wenn die Iminogruppe der Ausgangsverbindung (II) durch ein von einer Säure freigemachtes Proton geschützt wird, kann die freie Iminoverbindung (III) nur   durch l Übergang des pH-Wertes auf die alkalische Seite in der    Reinigungsbehandlung erhalten werden.

  Wenn die Iminogruppe mit einer Acylgruppe geschützt ist, wird eine übliche Deacylierung für die betreffende Gruppe angewendet, das heisst z.B. werden Formyl-, Amyloxycarbonyl-, t-Butoxycarbonylgruppen und dergl. mit Säure behandelt, Gruppen wie 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl und dergl. werden reduziert, und Alkalibehandlung wird für Gruppen wie   2-Methylsulfonyläthoxycarbo-    nyl angewendet.



   Herstellung von Ausgangsstoffen
Die Aminoverbindungen (II) können durch Deacylierung von Cephalosporin C oder des Reaktionsproduktes von Cephalosporin C und einem stickstoffhaltigen heterocyclischen Thiol hergestellt werden, oder indem in 7-Stellung geschützte Aminocephalosporansäure mit einem stickstoffhaltigen heterocyclischen Thiol umgesetzt und die Schutzgruppe vom Reaktionsprodukt entfernt wird.



   Struktur und Nomenklatur
Wenn   Rl    Wasserstoff ist, können die Verbindungen (I) in zwei tautomeren Formen in der Folge gezeigter Formeln auftreten.
EMI3.1     

EMI3.2     




   Die physikalischen Daten dieser Verbindungen ergeben, dass, in Fällen wo X Sauerstoff oder Schwefel ist, die Verbindung (I) nur in der   Thiazolinform    (obere Formel) vorliegt, während in Fällen, in denen X die Iminogruppe ist, sich ein Gleichgewicht zwischen den beiden Formen einstellt, das allerdings mehr gegen die obere Formel neigt. Dazu trägt die in der Folge dargestellte intramolekulare Assoziation bei.
EMI3.3     




   In der vorliegenden Erfindung wird durch die Nomenklatur der Verbindungen (I) die Thiazolinform (obere Formel) betont, wenn   Rl    Wasserstoff oder ein Alkyl und X Sauerstoff oder Schwefel sind, und die Thiazolform (untere Formel), wenn   Rl    Wasserstoff und X die Iminogruppe sind; dies in Übereinstimmung mit der Nomenklatur ähnlicher Verbindungen, gemäss Chemical Abstracts. Alle tautomeren Formen der Verbindungen (I) sind jedoch im Bereich dieser Erfindung eingeschlossen.



   Die auf diese Art erhaltenen 7-[2-(exosubstituierten-4 Thiazolin-4-yl)Acetamido]-Cephalosporinverbindungen (I) besitzen ein breites und wirkungsvolles antimikrobisches Spektrum indem sie gegen grampositive und gramnegative Bakterien wirksam sind und besonders gegen gramnegative Bakterien wie Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris und Proteus morganii. Diese Verbindungen (I) sind wirkungsvoller als die bisher bekannten Cephalosporine. So erzielen diese Verbindungen ausgezeichnete therapeutische Wirkungen in der Behandlung von Infektionen mit den obengenannten Bakterien sowohl bei Tieren als auch bei Menschen.



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verfahrensprodukte können wie die bekannten Cephalosporine oral oder parenteral verabreicht werden, und zwar in Pulverform, als Lösungen oder Suspensionen vermischt mit physiologisch annehmbaren Trägern gemäss herkömmlichen pharmazeutischen Verfahren.



   Im besonderen werden die   erfiisdungsgemäss    hergestellten Verbindungen (I), wie Natriumsalz der 7-[2-(2-Aminothiazol4-yl)Acetamido]-3-(1 ,3,4-Thiazol-2-yl)Thimethyl-3-cephem-4carbonsäure, Natriumsalz der 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)Acetamido]-3-(1-Methyltetrazol-5-yl)Thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure, die Natriumsalze der 7-[2-(2-Oxo-4-thiazolin-4   yl)Acetamido]-3-(1-Methyltetrazol-5-yl)-Thiomethyl-3-ceph-    em-3-carbonsäure, 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)Acetamido]-3   (5 -Methyl-    1,3,4-thiadiazol-2-yl)Thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure, zur Behandlung verschiedener durch die genannten Bakterien verursachter menschlicher Erkrankungen wie Eiterungen, Infektionen der Atmungsorgane, des Gallenkanals, des Darmtrakts und des Harntrakts, sowie Infektionen auf Gebieten der Obstetrie und Gynäkologie anwendbar sein,

   wobei sie mit Vorteil parenteral (nicht oral) in täglichen Dosen  von etwa 5 bis 20 mg pro kg Körpergewicht auf 3 bis 4 Dosen pro Tag verteilt verabreicht werden können.



   Weitere Verbindungen (I) sind die folgenden, zur gleichen Anwendung geeigneten und bestimmten Substanzen: Natriumsalze der   7- [2-(2-Aminothiazol-4-yl)Acetamido] -3-[2-      (2-Hydroxyäthylthio)- 1,3 ,4-Thiadiazol-5 -yljThiomethyl-3 -ce-    phem-4-carbonsäure, 7- [2-(2-Aminothiazol-4-yl)Acetamido]    3-[2-(N,N-Dimethylcarbamoylmethyl)- 1,3,4-Thiadiazol-5-yl] -    Thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure, 7-[2-(2-Aminothiazol    4-yl)Acetamido]-3 - [2-(2-Acetoxyäthylthio)- 1,3 -4-Thiadiazol-5 -    -yl]Thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure,

   Dinatriumsalz der 7 [2-(2-Aminothiazol-4-yl)Acetamido]-3-(2-Carboxymethyl- 1,    3 ,4-thiadiazol-5 -yl)Thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure    und die Natriumsalze der 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)Acetamido]
3-(2-Carbamoylmethyl- 1,3 -4-Thiadiazol-5-yl)Thiomethyl-3 -c ephem-4-carbonsäure und der 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)   
Acetamido]-3 -(2-Carbamoylmethylthio- 1,3,4-thiadiazol-5 -yl) -   
Thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure.



   In der Folge wird die vorliegende Erfindung durch Beispiele genauer erläutert.



   In dieser Beschreibung werden u. a. die folgenden Abkür zungen gebraucht: DMSO für Dimethylsulfoxyd, nm für Nano meter und NMR für kernmagnetisches Resonanzspektrum.



   Die hierin erwähnten Polystyrolharze Amberlite werden von der Firma Rohm  & Haas, USA, hergestellt.



   Prozente sind, wo nicht speziell anders angegeben,
Gewichtsprozente. Die hierin angegebenen NMR-Werte wur den unter Verwendung eines Varian Modells HA 100 (100
MHz) oder T60 (60 MHz) Spektrometer mit Tetramethylsilan als Referenz gemessen und alle   o-Werte    sind in Teilen je
Million (ppm) angegeben. Die Zeichen s, d, t, q und m bedeu ten Singlett, Doublett, Triplett, Quartett und Multiplett. J ist eine Kupplungskonstante.



   Herstellung von Ausgangsstoffen a. Herstellung von (2-Oxo-4-thiozolin-4-yl)essigsäure
1) Äthyl(2-Oxo-4-thiazolin-4-yl)acetat
Eine Mischung von 2,1 g Thiocarbonaminsäure-O-methyl ester, 1 g 4-Brom-Acetoessigsäureäthylester und 1 ml Dime thylacetamid lässt man bei Raumtemperatur während 16 Stun den stehen und versetzt danach mit 40 ml Äthylacetat, wäscht mit Wasser (3 x 40 ml) und dehydratisiert die Mischung. Das
Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand zur
Trockne verdampft. Die gebildeten Kristalle werden mit Äther verrieben und abgenutscht. Dieses Verfahren ergibt die oben aufgeführte Verbindung.



   Ausbeute: 1,07 g   (57in),    Schmelzpunkt:   106-110oC.      IR(cm-',   
KBr): 1745 1655
NMR   (60 MHz,    d6-DMSO,   o):    1,23 (J7Hz, CH3CH2-),
3,40(s, CH2CO), 4,17(J7Hz, CH3CH2), 6,05(s, Thiazolin 5
H), 1105(breit s, Thiazolin NH).



   2) (2-Oxo-4-thiazolin-4-yl)Essigsäure
Von den in der Stufe 1) erhaltenen Kristallen werden 0,83 g in 5 ml 1N wässrigem Natriumhydroxyd und 5 ml Tetrahydro furan gelöst und die Lösung während 3 Tagen im Kühlschrank stehen gelassen. Sodann wird das Tetrahydrofuran unter ver mindertem Druck abdestilliert, der Rückstand mit konzentrier ter Phosphorsäure auf pH 2,5 eingestellt und mit einer
Mischung von Äthylacetat und Tetrahydrofuran im Verhältnis    1:1(2    X 5 ml) extrahiert. Die organischen Schichten werden vereinigt, entwässert und unter vermindertem Druck zur
Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Äther versetzt, und nach Reiben der inneren Gefässwand scheiden sich Kri stalle aus, die durch Filtrieren gewonnen werden.



   Ausbeute: 0,39 g   (55%)    der oben aufgeführten Verbindung mit dem Schmelzpunkt   1 120C    unter Zersetzung.



   IR   (cm-1,    KBr): 1725 NMR (60MHz, d6-DMSO,   b):    3,37s, CH2CO), 6,08 (s, Thiazolin 5-H), 11,06 (breit s, Thiazolin NH).



   B. Herstellung von (2-Thioxo-4-thiazolin-4-yl)essigsäure
1)   Äthyl(2-Thioxo-4-thiazolin-4-yl)acetat   
In 25 ml Wasser werden 6,2 g Ammoniumdithiocarbamat gelöst und der Lösung 11,8 g Äthyl-4-bromacetoacetat zugesetzt. Die dadurch entwickelte Wärme bringt die Lösung auf etwa   50"C.    Diese Mischung wird zuerst während einem Tag bei Raumtemperatur und dann während 2 Stunden bei 90   100oC    gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung mit Äthylacetat extrahiert, die Äthylacetatschicht mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet, dann das Lösungsmittel abgedampft, der Rückstand mit Äther zerrieben, wobei Kristalle abgeschieden werden, welche abfiltriert und mit Äther gewaschen werden.



  Dieses Verfahren ergibt eine Ausbeute von 2,5 g   (22 %).   



  IR   (cm-l,    KBr): 1732 NMR (60MHz, d6-DMSO +   +CDCl3,      o):    1,27(t, J7Hz,   CH3CH2), 3,57(s,-CH2CO), 4,19(q,    J7Hz,   CH3CH2), 6,50(s,    Thiazolin   5-H), 12,89    (breit s, Thiazolin NH).



   2) (2-Thioxo-4-thiazolin-4-yl)Essigsäure
In 19,24 ml wässrigem 1N Natriumhydroxyd werden 1,68 g der in Stufe 1) erhaltenen Kristalle gelöst und während 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Diese Reaktionsmischung wird mit konzentrierter Phosphorsäure auf pH2 eingestellt, mit je 60 ml Äthylacetat 4mal extrahiert, die Extrakte werden vereinigt, dehydratisiert und unter vermindertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wird Äther zugesetzt und die Mischung stehen gelassen. Es scheiden sich Kristalle ab, die abgenutscht werden. Man erhält das oben aufgeführte Produkt mit einer Ausbeute von 1,42 g (98%). Schmelzpunkt:    155-157"C.   



  IR   (cml,    KBr): 1697 NMR (60MHz, d6 - DMSO,   o):    3,52 (s,CH2CO), 663 (s, Thiazolin 5-H), 5,0 (breit s, COOH), 13,0 (breit s, Thiazolin   NH).   



   Die in den folgenden Tabellen 1-13 aufgeführten Verbindungen sind nach einer oder mehreren der folgenden Beispiele 1 bis 3 hergestellt.



   Beispiel I  (1) In 4 ml Tetrahydrofuran werden 0,159 g (1 Millimol) (2-Oxo-4-thiazolin-4-yl)Essigsäure, 0,115 g (1 Millimol) N Hydroxysuccinimid und 0,206 g Dicyclohexylcarbodiimid gelöst und während einer Stunde bei Raumtemperatur gerührt; dann wird der ausgefällte N,N!-Dicyclohexylharnstoff durch Abnutschen entfernt.



   Das Filtrat wird einer Lösung von 1,2 Millimol einer 7   Amino-3 - (stickstoffhaltigen    heterocyclischen)Thiomethyl-3cephem-4-carbonsäure und 0,15 g (1,5 Millimol) Triäthylamin in 15 ml Dichlormethan rasch zugesetzt. Diese Mischung wird während 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, das Lösungsmittel sodann abdestilliert, der Rückstand mit Wasser versetzt und die Reaktionsmischung mit konzentrierter Phosphorsäure auf pH 2,5 eingestellt. Die entstandene Lösung wird mit Äthylacetat (3 X 60 ml) extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter Absaugen konzentriert. Der Rückstand wird mit Äther zerrieben und stehen gelassen. Es entsteht ein Niederschlag, der abfiltriert wird. Man erhält eine   7-[2-(2-Oxo-4-thiazolin-4-yl)Acetamido]-3-(stickstoffhaltige heterocyclische)Thiomethyl-3 -cephem-4-carbonsäure .   

 

   Beispiel 2  (1) In 10 ml Dimethylformamid werden 0,4 g (2 Millimol) 2-(2-Aminothiazol-4-yl)Essigsäurehydrochlorid, 0,25 g (2,2 Millimol) N-Hydroxysuccinimid und 0,412 g (2 Millimol) Dicyclohexylcarbodiimid gelöst und die Lösung wird während 3 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Dann wird der ausgefällte   N,N-Dicyclohexylharnstoff    durch Abnutschen entfernt.  



   (2) Das Filtrat wird einer Lösung von 2 Millimol der 7 Aminocephalosporansäure oder einer 7-Amino-3-(stickstoffhaltigen   heterocyclischen)Thiomethyl-3-cephem-4-carbon-    säure und 0,404 g (4 Millimol) Triäthylamin in 20 ml Dichlormethan rasch zugesetzt und während 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert, die zurückbleibende Flüssigkeit durch Zusatz von wässriger   10%der    Natriumbicarbonatlösung auf pH 7 eingestellt, die entstandene Lösung auf einer mit Amber lite XAD-2 gefüllten Säule chromatographiert und nacheinan der mit Wasser und 5 %igem Äthanol entwickelt. Die vereinig ten, das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden gefriergetrocknet.

  Man erhält das Natriumsalz der entspre chenden   7- [2-(2-Aminothiazol-4-yl)Acetamidoj-3 -Acetoxy-    methyl (oder stickstoffhaltigen heterocyclischen Thiomethyl)
2-cephem-4-carbonsäure.



   Beispiel 3
Zu 3 ml Phosphoroxychlorid werden 0,35 g (2-Thioxo-4 thiazolin-4-yl)Essigsäure zugesetzt und die Mischung durch Erhitzen auf   80-90 C    während 15 Minuten in Lösung gebracht. Das überschüssige Phosphoroxychlorid wird sodann unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in 5 ml Aceton gelöst und tropfenweise einer Lösung von 2 Millimol 7-Aminocephalosporansäure oder einer 7-Amino-3 (stickstoffhaltigen heterocyclischen)Thiomethyl-3 -cephem-4carbonsäure in 6 ml Aceton und 10 ml Wasser, die mit wässriger 10%iger Natriumbicarbonatlösung auf pH 6,8 eingestellt wurde, unter Eiskühlung und Rühren zugesetzt, während der pH-Wert durch weiteren Zusatz   10%der    Natriumbicarbonatlösung auf etwa 6-7 gehalten wird.

  Nach weiterem Rühren während 2 Stunden wird das Aceton unter Absaugen abdestilliert, der Rückstand auf einer mit Amberlite XAD-2 gefüllten
Säule chromatographiert und mit Wasser entwickelt. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und gefriergetrocknet. Man erhält entsprechende 7-[2-(2    Thioxo-4-thiazolin-4-yl)-Acetamido]-3 -acetoxymethyl    (oder stickstoffhaltige heterocyclische Thiomethyl)-3-cephem-4 carbonsäure.



  Tabelle I
EMI5.1     

EMI5.2     


<tb> Ver- <SEP> R4 <SEP> M <SEP> UVk <SEP> max. <SEP> IR <SEP> NMRG <SEP> Ï <SEP> Metho
<tb> bind. <SEP> (s <SEP> in <SEP> Wasser) <SEP> (KBr) <SEP> Teil/Million <SEP> de <SEP> Nr.
<tb> Nr. <SEP> cm¯1
<tb>  <SEP> (100 <SEP> MHz, <SEP> in <SEP> d6-DMSO):
<tb>  <SEP> in <SEP> 5% <SEP> NaHCO3 <SEP> 2,85 <SEP> (s, <SEP> NCH3), <SEP> 3,32 <SEP> (s, <SEP> CH2CO), <SEP> 3,52 <SEP>  & 3,75
<tb> 1 <SEP> -NHCH3 <SEP> H <SEP> 253 <SEP> nm <SEP> 1780 <SEP> ABq, <SEP> J <SEP> 18 <SEP> dz, <SEP> 2H2), <SEP> 4,04 <SEP>  & 4,24 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 13 <SEP> Hz,
<tb>  <SEP> (1,28 <SEP> x <SEP> 104) <SEP> 3-CH2), <SEP> 5,04 <SEP>  & 5,65 <SEP> (je <SEP> d, <SEP> J <SEP> 4,5Hz, <SEP>  & 7-H),
<tb>  <SEP> 6,00 <SEP> (s, <SEP> Thiazolin <SEP> H), <SEP> 8,89 <SEP> (J <SEP> 8 <SEP> Hz, <SEP> NHCO).
<tb>



   <SEP> (100 <SEP> MHz, <SEP> in <SEP> ds-DMSO):
<tb>  <SEP> 3,32 <SEP> (s, <SEP> CH2CO),3,4-3,7 <SEP> (m, <SEP> 2-CH2), <SEP> 3,96 <SEP> (s, <SEP> (SCH2),
<tb> 2 <SEP> -SCH2CONH2 <SEP> H <SEP> - <SEP> 1785 <SEP> 4,20 <SEP>  & 4,48 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 13 <SEP> Hz, <SEP> 3CH2), <SEP> 5,07 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 4,5 <SEP> Hz,
<tb>  <SEP> öH), <SEP> 5,67 <SEP> (dd, <SEP> J <SEP> 4,5 <SEP>  & 8,0 <SEP> 7-H), <SEP> 6,00 <SEP> (s,
<tb>  <SEP> Thiazolin <SEP> H), <SEP> 7,22 <SEP>  & 7,62 <SEP> (CONH2).
<tb>



   <SEP> (100 <SEP> MHz, <SEP> in <SEP> ds-DMSO):
<tb>  <SEP> fm <SEP> 3,31 <SEP> (s, <SEP> CH2CO), <SEP> 3,4-3,8 <SEP> (m, <SEP> 5 <SEP> X <SEP> CH2), <SEP> 4,23 <SEP>  & 4,52
<tb>  <SEP> 3 <SEP> -CH2CON <SEP> O <SEP> H <SEP> - <SEP> 1786 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 13 <SEP> Hz,3-CH2),4,29 <SEP> (s, <SEP> CH2CO), <SEP> 5,06
<tb>  <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 4,5Hz, <SEP> öH), <SEP> 5,66 <SEP> (dd, <SEP> J <SEP> 4,5 <SEP>  & 8,0 <SEP> 7-H),
<tb>  <SEP> 6 <SEP> (s, <SEP> Thiazolin <SEP> H), <SEP> 8,96 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 8,0 <SEP> Hz, <SEP> Nie).
<tb> 
EMI5.3     

EMI5.4     


<tb>



  IR <SEP> NMR <SEP> 6 <SEP> Metho  <SEP> Ver- <SEP> R5 <SEP> M <SEP> WA <SEP> 1k <SEP> Teil/Million <SEP> deNr.
<tb>  <SEP> bind. <SEP> max. <SEP> (KBr) <SEP> Teil/Million
<tb>  <SEP> Nr. <SEP> (sinWasser) <SEP> cm¯l
<tb>  <SEP> (100 <SEP> MHz, <SEP> HV <SEP> in <SEP> d6-DMSO):
<tb>  <SEP> N-N <SEP> 2,44 <SEP> (s, <SEP> Oxadiazol-CH3), <SEP> 3,32 <SEP> (s, <SEP> CH2CO), <SEP> 3,54 <SEP>  & 3,78
<tb>  <SEP> IICH3 <SEP> H <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 18dz, <SEP> 2-CH2), <SEP> 4,13 <SEP>  & 4,36 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 14 <SEP> Hz,
<tb>  <SEP> 4 <SEP> -S/O/¯ <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> - <SEP> 1784 <SEP> 3-CH2), <SEP> 5,06 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 4,5 <SEP> Hz,6-H),5,66 <SEP> (m, <SEP> 7-H), <SEP> 6.00 <SEP> 1
<tb>  <SEP> (s, <SEP> Thiazolin <SEP> 5-H), <SEP> 8,98 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 9 <SEP> Hz, <SEP> CONH).
<tb>   



  Tabelle II (Fortsetzung)
EMI6.1     


<tb> Ver- <SEP> R5 <SEP> M <SEP> Wc <SEP> MR <SEP> Ï <SEP> Methyl <SEP> Me(b
<tb> bind. <SEP> max. <SEP> (KBr) <SEP> leilmBllion <SEP> deNr.
<tb>



  Nr. <SEP> (Ein <SEP> Wasser) <SEP> cm¯
<tb>  <SEP> (100 <SEP> MHz, <SEP> in <SEP> d6DMSO):
<tb>  <SEP> NN <SEP> 2,63 <SEP> (s-Thiadiazol-CH3), <SEP> 3,30 <SEP> (s, <SEP> CH2CO), <SEP> 3,53 <SEP>  & 3,77
<tb> 5 <SEP> - <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> - <SEP> 1786 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 18 <SEP> Hz, <SEP> 2-CH2), <SEP> 4,18 <SEP>  & 4,49 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 14 <SEP> Hz,
<tb>  <SEP> 3CH2), <SEP> 5,04 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz, <SEP> öH), <SEP> 5,65 <SEP> (dd, <SEP> J <SEP> 5 <SEP>  & 8 <SEP> dz, <SEP> 7-H), <SEP> 1
<tb>  <SEP> 5,98 <SEP> 5,98 <SEP> (s, <SEP> Thiazolin <SEP> 5-H), <SEP> 8,94 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 8 <SEP> Hz, <SEP> CONH).
<tb>



   <SEP> (100 <SEP> MHz, <SEP> in <SEP> d6-DMSO):
<tb>  <SEP> N-N <SEP> 3,33 <SEP> (s, <SEP> CH2CO), <SEP> 3,69 <SEP> (m, <SEP> 2-CH2),
<tb>  <SEP> 6 <SEP> -S)\/ <SEP> H <SEP> - <SEP> 1780 <SEP> 4 <SEP> 29 <SEP>  & 4,57 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 14Hz, <SEP> 3CH3),
<tb>  <SEP> 5 <SEP> 1780 <SEP> 5,07 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 4,5 <SEP> Hz, <SEP> öH),
<tb>  <SEP> 5,68 <SEP> (dd, <SEP> J <SEP> 4, <SEP> 5 <SEP>  & 8 <SEP> dz, <SEP> 7-H), <SEP> 8,98 <SEP> 1
<tb>  <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 8 <SEP> Hz, <SEP> CONH), <SEP> 9,50 <SEP> (s, <SEP> Thiadiazol <SEP> 5-H).
<tb>



   <SEP> (100 <SEP> MHz, <SEP> in <SEP> d6-DMSO:
<tb>  <SEP> 2,44 <SEP> nm <SEP> 3,34 <SEP> (s, <SEP> CH2CO), <SEP> 3,70 <SEP> (m,
<tb>  <SEP> N-N <SEP> (1,22 <SEP> X <SEP> 104 <SEP> 2-CH2), <SEP> 3,92 <SEP> (s, <SEP> Tetrazol-CHs), <SEP> 4,30 <SEP> (m, <SEP> 3CH2),
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> in <SEP> Etol) <SEP> 1785 <SEP> 5,07 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz, <SEP> öH), <SEP> 5,68 <SEP> (dd, <SEP> J <SEP> 5 <SEP>  & 8 <SEP> dz, <SEP> 7-H), <SEP> 6,01
<tb> 7 <SEP> - <SEP> \ <SEP> / <SEP> (s, <SEP> Thiazolin <SEP> 5-H), <SEP> 8,48 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 8 <SEP> Hz, <SEP> CONH). <SEP> 1
<tb>  <SEP> CH3
<tb>  Tabelle 3
EMI6.2     

EMI6.3     


<tb> Ver- <SEP> R6 <SEP> M <SEP> UV <SEP> max. <SEP> IR <SEP> NMR8 <SEP> Metho
<tb> bind. <SEP> (E <SEP> in <SEP> Wasser) <SEP> (KBr) <SEP> Teil/Million <SEP> de <SEP> Nr.
<tb>



  Nr. <SEP> cm
<tb>  <SEP> N-N <SEP> (100 <SEP> MHz, <SEP> in <SEP> DzO):
<tb> 8 <SEP> 11 <SEP> Na <SEP> 258 <SEP> nm <SEP> 1763 <SEP> 2,57 <SEP> (s, <SEP> Oxadiazol <SEP> CH3), <SEP> 3,42 <SEP>  & 3,82 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 18 <SEP> Hz,
<tb>  <SEP> CH3 <SEP> Na <SEP> 258 <SEP> nm <SEP> 1763 <SEP> 2-CH2), <SEP> 3,62 <SEP> (s, <SEP> CH2CO), <SEP> 3,97 <SEP>  & 4,51 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 13 <SEP> Hz,
<tb>  <SEP> (1,56 <SEP> x <SEP> 104) <SEP> 3CH2), <SEP> 5,10 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz, <SEP> o-H), <SEP> 5,67 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz, <SEP> 2
<tb>  <SEP> 7-H), <SEP> 6,51 <SEP> (s, <SEP> Thiazol <SEP> 5-H).
<tb>



   <SEP> CH3 <SEP> (100 <SEP> MHz, <SEP> in <SEP> D20):
<tb>  <SEP> 3,47 <SEP>  & 3,90 <SEP> (ABq, <SEP> 17 <SEP> Hz, <SEP> 2-CH2),
<tb>  <SEP> N <SEP> TI <SEP> 261 <SEP> nm <SEP> 3,67 <SEP> (s, <SEP> CH2CO), <SEP> 3,80 <SEP> (s, <SEP> Triazol <SEP> CH3), <SEP> 3,83 <SEP>  & BR<
<tb> 9 <SEP>  >  <SEP>  >  <SEP> Na <SEP> (1,49 <SEP> X <SEP> 104)Na <SEP> (1,49X104) <SEP> 1765 <SEP> 4,37(ABq,J <SEP> 14 <SEP> Hz,3-CH2),5,15 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz,6-H),5,70
<tb>  <SEP> N-N <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz, <SEP> 7-H), <SEP> 6,56 <SEP> (s, <SEP> Thiazol <SEP> 5-H), <SEP> 8,58 <SEP> 2
<tb>  <SEP> (s, <SEP> Triazol <SEP> 5-H).
<tb>



   <SEP> (100 <SEP> MHz, <SEP> in <SEP> D20):
<tb>  <SEP> CH3 <SEP> /t <SEP> CH3 <SEP> 2,47 <SEP> (s, <SEP> Pyridazin <SEP> CH3), <SEP> 3,58
<tb> 10 <SEP> N-N <SEP> Na <SEP> - <SEP> 1750 <SEP> (ABq,2-CH2),3,59 <SEP> (s, <SEP> CH2CO), <SEP> 4,20 <SEP> (ABq, <SEP> 3CH2),
<tb>  <SEP> 5,10 <SEP> (d, <SEP> öH), <SEP> 5,65 <SEP> (d, <SEP> 7-H), <SEP> 6,46 <SEP> (s, <SEP> Thiazol <SEP> 5-H), <SEP> 7,35 <SEP> 2
<tb>  <SEP> o <SEP>  & 7,74 <SEP> (je <SEP> d, <SEP> Pyridazin <SEP> 4 <SEP>  & 5-H).
<tb>

 

   <SEP> N-N <SEP> (100 <SEP> MHz, <SEP> in <SEP> DzO):
<tb>  <SEP> Na <SEP> 261 <SEP> nm <SEP> 1763 <SEP> 3,56 <SEP>  & 3,89 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 18 <SEP> dz, <SEP> 2-CH2),
<tb> 11 <SEP> \ <SEP> r <SEP> CF3 <SEP> nu <SEP> 261 <SEP> nm <SEP> 1763 <SEP> 3,71 <SEP> (s, <SEP> CH2CO), <SEP> 4,32 <SEP>  & 4,70 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 13 <SEP> Hz,3-CH2),
<tb>  <SEP> S <SEP> (1,59 <SEP> X <SEP> 104) <SEP> 5,21 <SEP> (d, <SEP> 15dz, <SEP> Hz,6-H),5,78 <SEP> (d, <SEP> 15dz, <SEP> 7-H),
<tb>  <SEP> 6,58 <SEP> (s, <SEP> Thiazol <SEP> 5-H). <SEP> 2
<tb>    Tabelle 3 (Fortsetzung)
EMI7.1     


<tb> Ver- <SEP> R7 <SEP> M <SEP> UVA <SEP> IR <SEP> NMR <SEP> Ï <SEP> Metho
<tb> bind. <SEP> max. <SEP> (sin <SEP> Wasser) <SEP> (Kbr) <SEP> Teil/Million <SEP> de <SEP> Nr.
<tb> Nr.

  <SEP> cm-'
<tb>  <SEP> (100 <SEP> MHz, <SEP> in <SEP> DzO):
<tb>  <SEP> N <SEP> CH3 <SEP> Na <SEP> 258 <SEP> nm <SEP> *2,35 <SEP>  & 2,77 <SEP> (je <SEP> s, <SEP> Thiazol <SEP> 4- <SEP>  & 5
<tb>  <SEP> II <SEP> 1 <SEP> (1,61x <SEP> 104) <SEP> -CH3), <SEP> 3,40 <SEP>  & 3,82 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 18 <SEP> dz, <SEP> 2-CH2),
<tb>  <SEP> 12 <SEP> 7 <SEP> Sz <SEP> CH3 <SEP> 1757 <SEP> 3,69 <SEP> (s, <SEP> CH2CO), <SEP> 3,89 <SEP>  & 4,51 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 13Hz, <SEP> 3CH2),
<tb>  <SEP> 5,15 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz, <SEP> öH), <SEP> 5,75 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> dz, <SEP> 7-H), <SEP> 6,56 <SEP> 2
<tb>  <SEP> (s, <SEP> Thiazol <SEP> 5-H).
<tb>



   <SEP> (100 <SEP> MHz, <SEP> in <SEP> d6-DMSO):
<tb>  <SEP> CH3 <SEP> (in <SEP> 2% <SEP> NaHCO3) <SEP> 2,32 <SEP> (s, <SEP> Thiazol <SEP> 4-CH3), <SEP> 3,99 <SEP> (s, <SEP> CH2CO), <SEP> 3,50 <SEP>  & BR<
<tb>  <SEP> 259 <SEP> 11 <SEP> 259 <SEP> nm <SEP> 3,77 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 18 <SEP> Hz, <SEP> 2-CH2), <SEP> 4,10 <SEP>  & 4,48 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 13 <SEP> Hz,
<tb>  <SEP> 13 <SEP> zu <SEP> Sz <SEP> H <SEP> (1,61x <SEP> 104) <SEP> 1759 <SEP> 3CH2), <SEP> 5,05 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> dz, <SEP> öH), <SEP> 5,67 <SEP> (q, <SEP> J <SEP> 5 <SEP>  & 8 <SEP> dz, <SEP> 7-H),
<tb>  <SEP> 6,23 <SEP> (s, <SEP> Thiazol <SEP> 5-H), <SEP> 6,85 <SEP> (breit <SEP> s,NH2), <SEP> 2
<tb>  <SEP> 7,15 <SEP> (s, <SEP> Thiazol <SEP> 5-H), <SEP> 8,82 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 8 <SEP> Hz, <SEP> CONH).
<tb>



   <SEP> (100 <SEP> MHz, <SEP> in <SEP> D20):
<tb>  <SEP> N <SEP> 2,55 <SEP> (s, <SEP> Thiazol <SEP> 5-CH3), <SEP> 3,42 <SEP>  & 3,85 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 18 <SEP> Hz,
<tb>  <SEP> II <SEP> 258um <SEP> 2-CH2), <SEP> 3,70 <SEP> (s, <SEP> CH2CO), <SEP> 3,90 <SEP>  & 4,56 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 14 <SEP> Hz,
<tb>  <SEP> 14 <SEP> 5CH3 <SEP> Nu <SEP> (1,73 <SEP> X <SEP> 104) <SEP> 1758 <SEP> 3CH2), <SEP> 5,15 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 4,5 <SEP> Hz, <SEP> üH), <SEP> 5,73 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 4,5 <SEP> Hz,
<tb>  <SEP> 7-H), <SEP> 6,58 <SEP> (s, <SEP> Thiazol <SEP> 5-H), <SEP> 7,51 <SEP> (s, <SEP> Thiazol <SEP> 4-H).

  <SEP> 2
<tb>  <SEP> (100 <SEP> MHz, <SEP> in <SEP> D2):
<tb>  <SEP> N <SEP> CH3 <SEP> 2,14 <SEP>  & 2,34 <SEP> (je <SEP> s, <SEP> Oxazol
<tb>  <SEP> in <SEP> nm <SEP> 4- <SEP>  & 5-CH3), <SEP> 3,42 <SEP>  & 3,87 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 18 <SEP> dz, <SEP> 2-CH2),
<tb>  <SEP> 15 <SEP> 0 <SEP> CH3 <SEP> Na <SEP> (1,87 <SEP> X <SEP> (1 <SEP> 87x104) <SEP> 1757 <SEP> 3,70 <SEP> (s, <SEP> CH2CO), <SEP> 3,91 <SEP>  & 4,57 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 14Hz, <SEP> CH2),
<tb>  <SEP> 6,58 <SEP> (s, <SEP> X <SEP> 104) <SEP> 1757 <SEP> 5Hz, <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> H, <SEP> öl), <SEP> 5,75 <SEP> (d,J <SEP> 5Hz, <SEP> 7-H), <SEP> 2
<tb>  <SEP> 6,58 <SEP> (s, <SEP> Thiazol <SEP> 5-H).
<tb>



   <SEP> (100 <SEP> MHz, <SEP> in <SEP> D20):
<tb>  <SEP> 3,45 <SEP>  & 3,77 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 18 <SEP> Hz, <SEP> 2-CH2),
<tb>  <SEP> N <SEP> N <SEP> 259 <SEP> nm <SEP> 3,62 <SEP> (s, <SEP> CH2CO), <SEP> 4,03 <SEP>  & 4,27 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 14Hz, <SEP> Hz,3-CH2),
<tb>  <SEP> ML <SEP> Ji <SEP> 5,12 <SEP> (d, <SEP> 5 <SEP> Hz, <SEP> 6-H), <SEP> 5,67 <SEP> (d, <SEP> 5 <SEP> Hz, <SEP> 7-H), <SEP> 6,50 <SEP> (s,
<tb>  <SEP> 16 <SEP> N <SEP> Na <SEP> (1,46 <SEP> x <SEP> 104) <SEP> 1768 <SEP> Thiazol <SEP> 5-H), <SEP> 8,36 <SEP> (s, <SEP> Triazol <SEP> 3-H).

  <SEP> 2
<tb>  <SEP> H
<tb>  <SEP> (100 <SEP> MHz, <SEP> in <SEP> D20):
<tb>  <SEP> N-N <SEP> 2,52 <SEP> (s, <SEP> Thiazol <SEP> 5-CH3),
<tb>  <SEP> II <SEP> ILCH3 <SEP> 250 <SEP> nm <SEP> 3,43 <SEP>  & 3,95 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 18 <SEP> dz, <SEP> 2-CH2), <SEP> 3,68 <SEP> (s, <SEP> CH2CO <SEP>  & BR<
<tb>  <SEP> 17 <SEP> Thiazol <SEP> 4-CH3), <SEP> 3,74 <SEP>  & 4,41 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 14 <SEP> Hz, <SEP> 3CH2),
<tb> 17 <SEP> N <SEP> Na <SEP> (1,60 <SEP> x <SEP> 104) <SEP> 1760 <SEP> 5,14 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 4 <SEP> dz, <SEP> öl), <SEP> 5,70 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 4 <SEP> dz, <SEP> 7-H), <SEP> 6,57 <SEP> (s, <SEP> 2
<tb>  <SEP> Triazol <SEP> 5-H).
<tb>



   <SEP> CH3
<tb>  <SEP> (100 <SEP> MHz, <SEP> in <SEP> D20):
<tb>  <SEP> N <SEP> 250 <SEP> nm <SEP> 3,32 <SEP>  & 3,85 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 18 <SEP> dz, <SEP> 2-CH2),
<tb>  <SEP> Il <SEP> 7| <SEP> 3,68 <SEP> (s, <SEP> CH2CO), <SEP> 3,65 <SEP>  & 4,35 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 13 <SEP> Hz,3-CH2),
<tb> 18N <SEP> Na <SEP> (1,57 <SEP> x <SEP> 104) <SEP> 1758 <SEP> 3,79 <SEP> (s, <SEP> 1,3-Diazol <SEP> 1-CH3), <SEP> 5,13 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5Hz, <SEP> öH), <SEP> 2
<tb>  <SEP> 5,69 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz, <SEP> 7-H), <SEP> 6,57 <SEP> (s, <SEP> Thiazol <SEP> 5-H), <SEP> 7,14
<tb>  <SEP> CH3 <SEP>  & 7,30 <SEP> (je <SEP> d, <SEP> J <SEP> 1 <SEP> Hz, <SEP> 1,3-Diazol <SEP> 4- <SEP>  & 5-H).
<tb>



   <SEP> (100 <SEP> MHz, <SEP> in <SEP> D20):
<tb>  <SEP> N-N <SEP> 262 <SEP> nm <SEP> 3,41 <SEP>  & 3,77 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 18 <SEP> Hz, <SEP> 2-CHz), <SEP> 3,60 <SEP> (s, <SEP> CH2CO),
<tb>  <SEP> In <SEP> im <SEP> 4,09 <SEP>  & 4,54 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 13 <SEP> Hz, <SEP> 3CH2), <SEP> 5,08 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz,
<tb>  <SEP> 19 <SEP> \S/ <SEP> S <SEP> / <SEP> Na <SEP> (157 <SEP> X <SEP> 104) <SEP> 1763 <SEP> 6-H), <SEP> 5,65 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5Hz, <SEP> 7-H), <SEP> 6,48 <SEP> (s, <SEP> Thiazol <SEP> 5-H).

  <SEP> 2
<tb>  <SEP> (100 <SEP> MHz, <SEP> in <SEP> DzO):
<tb>  <SEP> N-N <SEP> 260 <SEP> nm <SEP> 3,48 <SEP>  & 3,81 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 17 <SEP> Hz, <SEP> 2-CH2), <SEP> 3,63 <SEP> (s, <SEP> CH2CO),
<tb>  <SEP> III <SEP> 4,06 <SEP> (s, <SEP> Tetrazol-CHs), <SEP> 4,09 <SEP>  & 4,37 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 14-Hz,
<tb> 20 <SEP> NX <SEP> Na <SEP> (1,48 <SEP> x <SEP> 104) <SEP> 1763 <SEP> 3-CHz), <SEP> 5,19 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5Hz, <SEP> OH), <SEP> 5,68 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz, <SEP> 7-H),
<tb>  <SEP> 6,52 <SEP> (s, <SEP> Thiazol <SEP> 5-H). 

  <SEP> 2
<tb>  <SEP> CH3
<tb>  <SEP> (100 <SEP> MHz, <SEP> in <SEP> D20):
<tb>  <SEP> N-N <SEP> 2,76 <SEP> (s, <SEP> Thiadiazol-CH3), <SEP> 3,42 <SEP>  & 3,79 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 18 <SEP> Hz,
<tb>  <SEP> II <SEP> li <SEP> 2-CH2), <SEP> 3,62 <SEP> (s, <SEP> CH2CO), <SEP> 4,02 <SEP>  & 4,51 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 14 <SEP> Hz,
<tb>  <SEP> 21 <SEP> S <SEP> CH3SCH3 <SEP> Na <SEP> - <SEP> 1763 <SEP> 3-CH2) <SEP> 5,11 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5Hz, <SEP> OH), <SEP> 5,68 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz,
<tb>  <SEP> 7-H), <SEP> 6,50 <SEP> (s, <SEP> Thiazol <SEP> 5-H). <SEP> 2
<tb>    Tabelle 4
EMI8.1     

EMI8.2     


<tb> Ver- <SEP> R7 <SEP> M <SEP> UVX <SEP> IR <SEP> NMRG <SEP> a <SEP> Metho
<tb> bind. <SEP> max. <SEP> (s <SEP> in <SEP> Wasser) <SEP> (KBr) <SEP> Teil/Million <SEP> deNr.
<tb>



  Nr. <SEP> com¯1)
<tb>  <SEP> (60 <SEP> MHz, <SEP> in <SEP> DzO):
<tb>  <SEP> 2,70 <SEP> (s, <SEP> CH3), <SEP> 3,45-3,70 <SEP> (m, <SEP> 2 <SEP> x <SEP> CH2),
<tb> 22 <SEP> -:SCH3 <SEP> Na <SEP> - <SEP> 1760 <SEP> 3,95-4,34 <SEP> (ABq <SEP> J <SEP> 14 <SEP> Hz, <SEP> 3-CH2), <SEP> 5,10 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz, <SEP> OH), <SEP> 2
<tb>  <SEP> 5,70 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz, <SEP> 7-H) <SEP> 6,55 <SEP> (s, <SEP> Thiazol <SEP> 5-H).
<tb>



   <SEP> (100 <SEP> MHz, <SEP> in <SEP> DzO):
<tb>  <SEP> 2,74 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 3,53 <SEP>  & 3,87 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 18 <SEP> Hz,
<tb>  <SEP> 2-CH2), <SEP> n <SEP> 262 <SEP> nm <SEP> 3,70 <SEP> (s, <SEP> CH2CO), <SEP> 3,88 <SEP> H), <SEP> 4
<tb>  <SEP> m\ <SEP> 262 <SEP> nm <SEP> CH2CO), <SEP> (m, <SEP> H),
<tb> 23 <SEP> -CH2N <SEP> O <SEP> 3 <SEP> (1,53 <SEP> X <SEP> 104) <SEP> 1760 <SEP> 4,15 <SEP> (s, <SEP> = <SEP> NCH2), <SEP> 4,20 <SEP>  & 4,59 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 13 <SEP> Hz, <SEP> 3CH2), <SEP> 2
<tb>  <SEP> H <SEP> 5,20 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz,6-H),5,76 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz, <SEP> 7-H), <SEP> 6,58
<tb>  <SEP> (s, <SEP> Thiazol <SEP> 5-H).
<tb>



   <SEP> (100 <SEP> MHz, <SEP> in <SEP> D20):
<tb>  <SEP> 261 <SEP> nm <SEP> 3,47 <SEP>  & 3,88 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 18dz, <SEP> 2-CH2), <SEP> 3,71
<tb> 24 <SEP> -NHCOOCH3 <SEP> Na <SEP> (1,61 <SEP> x <SEP> 104) <SEP> 1760 <SEP> (s, <SEP> CH2CO), <SEP> 3,89 <SEP> (s, <SEP> OCH3), <SEP> 3,90 <SEP>  & 4,51 <SEP> 2
<tb>  <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 13 <SEP> Hz, <SEP> 3-CH2), <SEP> 5,19 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz, <SEP> OH),
<tb>  <SEP> 5,75 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz, <SEP> 7-H) <SEP> 6,59 <SEP> (s, <SEP> Thiazol <SEP> 5-H).
<tb>



   <SEP> (60 <SEP> MHz, <SEP> in <SEP> DzO):
<tb>  <SEP> 3,43,8 <SEP> (m, <SEP> 3 <SEP> X <SEP> CH2), <SEP> 3,95 <SEP> (t, <SEP> J <SEP> 6 <SEP> Hz, <SEP> CH20),
<tb>  <SEP> 260 <SEP> nm <SEP> 1765 <SEP> 4,00 <SEP>  & 4,40 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 14Hz, <SEP> 3CH2),
<tb> 25 <SEP> -SCH2CH20H <SEP> Na <SEP> (1,65 <SEP> x <SEP> 104) <SEP> 5,05 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz, <SEP> OH), <SEP> 5,62 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz, <SEP> 7-H), <SEP> 2
<tb>  <SEP> 6,52 <SEP> (s, <SEP> Thiazol <SEP> 5-H).
<tb>



   <SEP> (60 <SEP> MHz, <SEP> in <SEP> DzO):
<tb>  <SEP> 2,95 <SEP> (s, <SEP> 2 <SEP> x <SEP> CH3), <SEP> 3,40-4,10 <SEP> (m, <SEP> 4 <SEP> X <SEP> CH2),
<tb>  <SEP> 261 <SEP> nm <SEP> 1760 <SEP> 5,02 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz, <SEP> 6-H), <SEP> 5,59 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz, <SEP> 7-H),
<tb> 26 <SEP> -NHCOCH2N <SEP> (CH3)2 <SEP> Na <SEP> (1,62 <SEP> X <SEP> 104) <SEP> 6,42 <SEP> (s, <SEP> Thiazol <SEP> 5-H).
<tb>



   <SEP> (100 <SEP> MHz, <SEP> in <SEP> DzO):
<tb>  <SEP> 260 <SEP> nm <SEP> 3,12 <SEP>  & 3,28 <SEP> (je <SEP> s,N(CH3)2), <SEP> 3,54 <SEP>  & 3,89 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 18 <SEP> Hz,
<tb> 27 <SEP> -CH2CON(CH3)2 <SEP> Na <SEP> (1,48 <SEP> X <SEP> 104) <SEP> 1757 <SEP> 2-CH2), <SEP> 3,72 <SEP> (s, <SEP> CH2CO), <SEP> 4,20 <SEP>  & 4,61 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 14 <SEP> Hz,
<tb>  <SEP> 3-CH2),5,22 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> dz, <SEP> OH), <SEP> 5,78 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz, <SEP> 7-H)
<tb>  <SEP> 6,61 <SEP> (s, <SEP> Thiazol <SEP> 5-H).

  <SEP> 2
<tb>  <SEP> 60 <SEP> MHz, <SEP> in <SEP> D20):
<tb>  <SEP> 2,74 <SEP> (s, <SEP> 2 <SEP> x <SEP> CH3), <SEP> 3,2-3,8 <SEP> (m, <SEP> 4 <SEP> x <SEP> CH2),
<tb>  <SEP> 260 <SEP> nm <SEP> 4,14 <SEP>  & 4,54 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 14 <SEP> Hz, <SEP> 3CH2),
<tb> 28 <SEP> -SCH2CH2N(CH3)2 <SEP> Na <SEP> (1,54 <SEP> X <SEP> 104) <SEP> 1768 <SEP> 5,00 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz, <SEP> 6-H), <SEP> 5,56 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz, <SEP> 7-H), <SEP> 2
<tb>  <SEP> 6,23 <SEP> (s, <SEP> Thiazol <SEP> 5-H).
<tb>



   <SEP> (60 <SEP> MHz, <SEP> in <SEP> D20):
<tb>  <SEP> 2,00 <SEP> (s, <SEP> CH3CO), <SEP> 3,2-3,7 <SEP> (m, <SEP> 6H),
<tb>  <SEP> 260 <SEP> nm <SEP> 4,0-4,4 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 5,00 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz,6-H),
<tb> 29 <SEP> -SCH2CH2 <SEP> Na <SEP> (1,68 <SEP> X <SEP> 104) <SEP> 1763 <SEP> 5,75 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz, <SEP> 7-H), <SEP> 6,46 <SEP> (s, <SEP> Thiazol <SEP> 5-H). <SEP> 2
<tb>  <SEP> OCOCH3
<tb>  <SEP> (60 <SEP> MHz, <SEP> in <SEP> D20):
<tb>  <SEP> 261 <SEP> nm <SEP> 1,23 <SEP> (t, <SEP> J <SEP> 7 <SEP> Hz, <SEP> CH3 <SEP> CH2), <SEP> 3,44,5,
<tb> 30 <SEP> -SCH2COOC2H5 <SEP> Na <SEP> (1,75 <SEP> X <SEP> 104 <SEP> 1763 <SEP> (m, <SEP> 10 <SEP> H), <SEP> 5,04 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> dz, <SEP> OH), <SEP> 5,64 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz, <SEP> 7-H), <SEP> 2
<tb>  <SEP> 6,45 <SEP> (s, <SEP> Thiazol <SEP> 5-H).
<tb>   



  Tabelle 4 (Fortsetzung)
EMI9.1     


<tb> Ver- <SEP> R7 <SEP> M <SEP> UVk <SEP> IR <SEP> NMR <SEP> Ï <SEP> Metho
<tb> bind. <SEP> max. <SEP> (e <SEP> in <SEP> Wasser) <SEP> (KBr) <SEP> Teil/Million <SEP> deNr.
<tb> Nr. <SEP> cm-'
<tb>  <SEP> (60 <SEP> MHz, <SEP> in <SEP> D20):
<tb>  <SEP> 260 <SEP> nm <SEP> 3,3-4,5 <SEP> (m, <SEP> 16H), <SEP> 5,07 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz, <SEP> OH),
<tb> 31 <SEP> -SCH2CO <SEP> Na <SEP> (1,73 <SEP> X <SEP> 104) <SEP> 1763 <SEP> 5,63 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz, <SEP> 7-H), <SEP> 6,48 <SEP> (s, <SEP> Thiazol <SEP> 5-H).

  <SEP> 2
<tb>  <SEP> (60 <SEP> MHz, <SEP> in <SEP> D20):
<tb>  <SEP> 3,36 <SEP>  & 3,76 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 16Hz, <SEP> 2-CHz), <SEP> 3,60
<tb>  <SEP> 261 <SEP> nm <SEP> (s, <SEP> CH2CON), <SEP> 3,96 <SEP>  & 4,40 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 14 <SEP> Hz,
<tb> 32 <SEP> -SCH2COONa <SEP> ' <SEP> Na <SEP> (1,67 <SEP> x <SEP> 104) <SEP> 1763 <SEP> 3CH2), <SEP> 5,08 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz, <SEP> 6-H), <SEP> 5,63 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz, <SEP> 7-H), <SEP> 2
<tb>  <SEP> 6,48 <SEP> (s, <SEP> Thiazol <SEP> 5-H).
<tb>



   <SEP> (60 <SEP> MHz, <SEP> in <SEP> D20):
<tb>  <SEP> 261 <SEP> nm <SEP> 3,49 <SEP>  & 3,69 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 18 <SEP> Hz, <SEP> 2-CH2), <SEP> 3,59 <SEP> (s, <SEP> CH2CO),
<tb> 33 <SEP> -SCH2CONH2 <SEP> Na <SEP> (1,69 <SEP> X <SEP> 104) <SEP> 1768 <SEP> 4,04 <SEP> (s, <SEP> SCH2CO), <SEP> 4,00 <SEP>  & 4,42 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 14Hz, <SEP> 3CH2), <SEP> 2
<tb>  <SEP> 5,03 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz, <SEP> OH), <SEP> 5,60 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz, <SEP> 7-H),
<tb>  <SEP> 6,47 <SEP> (s, <SEP> Thiazol <SEP> 5-H).
<tb>



   <SEP> (60 <SEP> MHz, <SEP> in <SEP> D20):
<tb>  <SEP> 260 <SEP> nm <SEP> 3,33,95 <SEP> (m, <SEP> 8H), <SEP> 4,32 <SEP> (ABq, <SEP> 3CH2),
<tb> 34 <SEP> -NHCH2CH20H <SEP> Na <SEP> (1,63 <SEP> x <SEP> 104) <SEP> 1765 <SEP> 4,97 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz, <SEP> 6-H), <SEP> 5,53 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz, <SEP> 7-H), <SEP> 2
<tb>  <SEP> 6,40 <SEP> (s, <SEP> Thiazol <SEP> 5-H).
<tb>



   <SEP> (60 <SEP> MHz, <SEP> in <SEP> D20):
<tb>  <SEP> 255 <SEP> nm <SEP> 2,95 <SEP> (s, <SEP> 6H), <SEP> 3,55 <SEP> (m, <SEP> 6H), <SEP> 3,95 <SEP> (ABq,
<tb> 35 <SEP> -NHCH2CH2N <SEP> Na <SEP> (2,12 <SEP> X <SEP> 104) <SEP> 1760 <SEP> 2-CH2), <SEP> 4,35 <SEP> (ABq, <SEP> 3-CHz), <SEP> 5,02 <SEP> (d, <SEP> 2
<tb>  <SEP> (CH3)2 <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz,6-H), <SEP> 5,55 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz, <SEP> 7-H), <SEP> 6,38 <SEP> (s, <SEP> Thiazol <SEP> 5-H).
<tb>



   <SEP> (100 <SEP> MHz, <SEP> in <SEP> DzO):
<tb>  <SEP> 262 <SEP> nm <SEP> 3,56 <SEP>  & 3,92 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 18 <SEP> Hz, <SEP> 2-CHi), <SEP> 3,76
<tb> 36 <SEP> -CH2COONa <SEP> Na <SEP> (1,76 <SEP> x <SEP> 104) <SEP> 1761 <SEP> (s, <SEP> CH2CO), <SEP> 4,16 <SEP> (s, <SEP> CH2CO), <SEP> 4,20 <SEP>  & 4,62 <SEP> 2
<tb>  <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 13 <SEP> Hz, <SEP> 3-CHz), <SEP> 5,24 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz,6-H),
<tb>  <SEP> 5,79 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz, <SEP> 7-H), <SEP> 6,65 <SEP> (s, <SEP> Thiazol <SEP> 5-H).
<tb>



   <SEP> (100 <SEP> MHz, <SEP> in <SEP> D20):
<tb>  <SEP> 3,52 <SEP>  & 3,87 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 18 <SEP> dz, <SEP> 2-CH2), <SEP> 3,70
<tb>  <SEP> 261 <SEP> nm <SEP> (s, <SEP> CH2CO), <SEP> 3,91 <SEP> (s, <SEP> OCH3), <SEP> 4,18 <SEP>  & 4,58
<tb>  <SEP> 37 <SEP> -CH2COOCH3 <SEP> Na <SEP> (1,64 <SEP> X <SEP> 104) <SEP> 1757 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 13 <SEP> Hz, <SEP> 3-CHz), <SEP> 5,20 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz, <SEP> OH), <SEP> 2
<tb>  <SEP> 5,75 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz, <SEP> 7-H), <SEP> 6,60 <SEP> (s, <SEP> Thiazol <SEP> 5-H).
<tb>



   <SEP> (100 <SEP> MHz, <SEP> in <SEP> DzO):
<tb>  <SEP> 3,51 <SEP>  & 3,86 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 18 <SEP> dz, <SEP> 2-CH2), <SEP> 3,70
<tb>  <SEP> 260 <SEP> nm <SEP> (s, <SEP> CHiCO), <SEP> 4,18 <SEP>  & 4,57 <SEP> (ABq, <SEP> 3-CH2), <SEP> 2
<tb>  <SEP> 38 <SEP> -CH2CONH2 <SEP> Na <SEP> (1,64X <SEP> 104) <SEP> 1762 <SEP> 5,19 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz, <SEP> OH), <SEP> 5,75 <SEP> (d, <SEP> 35dz, <SEP> 7-H),
<tb>  <SEP> 6,58 <SEP> (s, <SEP> Thiazol <SEP> 5-H).
<tb>



   <SEP> (60 <SEP> MHz, <SEP> in <SEP> DzO):
<tb>  <SEP> 3,23 <SEP> (t, <SEP> J <SEP> 6 <SEP> Hz, <SEP> CHiSO3), <SEP> 3,33,7 <SEP> (m, <SEP> 3 <SEP> X <SEP> CH2),
<tb>  <SEP> 260 <SEP> nm <SEP> 4,05 <SEP>  & 4,45 <SEP> (ABq, <SEP> 13 <SEP> Hz, <SEP> 3-CH2), <SEP> 5,04
<tb>  <SEP> 39 <SEP> -NHCH2CH2 <SEP> Na <SEP> (1,67 <SEP> x <SEP> 104) <SEP> 1760 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz, <SEP> OH), <SEP> 5,58 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz, <SEP> 7-H), <SEP> 6,48 <SEP> 2
<tb>  <SEP> SO3Na <SEP> (s, <SEP> Thiazol <SEP> 5-H).
<tb>

 

   <SEP> (60 <SEP> MHz, <SEP> in <SEP> D20):
<tb>  <SEP> 2,40 <SEP> (s, <SEP> CH3), <SEP> 3,P3,8 <SEP> (m, <SEP> 2 <SEP> X <SEP> CH2), <SEP> 4,05
<tb>  <SEP> 260 <SEP> nm <SEP>  & 4,35 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 14 <SEP> Hz, <SEP> 3-CHz), <SEP> 4,30 <SEP> (s,
<tb>  <SEP> 40 <SEP> -SCH2COCH3 <SEP> Na <SEP> (1,58 <SEP> X <SEP> 104) <SEP> 1765 <SEP> CH2CO), <SEP> 5,08 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz, <SEP> OH), <SEP> 5,62 <SEP> (d, <SEP> 2
<tb>  <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz, <SEP> 7-H), <SEP> 6,42 <SEP> (s, <SEP> Thiazol <SEP> 5-H).
<tb>   



  Tabelle 4 (Fortsetzung)
EMI10.1     


<tb>  <SEP> Ver- <SEP> R7 <SEP> M <SEP> UVG <SEP> IR <SEP> NMRG <SEP> Ï <SEP> Metho
<tb>  <SEP> bind. <SEP> max. <SEP> (KBr) <SEP> Teil/Million <SEP> de <SEP> Nr.
<tb>  <SEP> Nr. <SEP> (Ein <SEP> Wasser) <SEP> cm-'
<tb>  <SEP> (100 <SEP> MHz, <SEP> in <SEP> DzO):
<tb>  <SEP> 262 <SEP> nm <SEP> 2,24 <SEP> (s, <SEP> CH3S), <SEP> 3,53 <SEP>  & 3,85 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 18 <SEP> Hz,
<tb> 41 <SEP> -CH2SCH3 <SEP> Na <SEP> (1,63 <SEP> x <SEP> 104) <SEP> 1762 <SEP> 2-CH2), <SEP> 3,72 <SEP> (s, <SEP> CH2CO), <SEP> 4,21 <SEP> (s, <SEP> CHiS), <SEP> 4,25 <SEP> 2
<tb>  <SEP>  & 4,59 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 14Hz, <SEP> 3-CH2), <SEP> 5,20 <SEP> (d, <SEP> 35dz, <SEP> OH),
<tb>  <SEP> 5,78 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz, <SEP> 7-H), <SEP> 6,58 <SEP> (s, <SEP> Thiazol <SEP> 5-H).
<tb>



   <SEP> (100 <SEP> MHz, <SEP> in <SEP> DzO):
<tb>  <SEP> 3,32 <SEP> (s, <SEP> CH3SO2), <SEP> 3,53 <SEP>  & 3,84 <SEP> (ABq,
<tb>  <SEP> 261 <SEP> nm <SEP> 518 <SEP> Hz, <SEP> 2-CH2), <SEP> 3,70 <SEP> (s, <SEP> CH2CO), <SEP> 4,23 <SEP>  & BR<
<tb> 42 <SEP> -CH2SO2CH3 <SEP> Na <SEP> (1,64 <SEP> X <SEP> 104) <SEP> 1765 <SEP> 4,59 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 14Hz, <SEP> SCHi), <SEP> 5,19 <SEP>  & 5,74 <SEP> 2
<tb>  <SEP> (je <SEP> d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz, <SEP> 0 <SEP>  & 7-H), <SEP> 6,58 <SEP> (s, <SEP> Thiazol <SEP> H).
<tb>



   <SEP> (100 <SEP> MHz, <SEP> in <SEP> D20):
<tb>  <SEP> 262 <SEP> nm <SEP> 3,4-4,4 <SEP> (m, <SEP> 12 <SEP> H), <SEP> 5,21 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz, <SEP> OH),
<tb> 43 <SEP> -CH2CONUO <SEP> Na <SEP> (1,65 <SEP> x <SEP> 104) <SEP> 1770 <SEP> 5,77 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz, <SEP> 7-H), <SEP> 6,60 <SEP> (s, <SEP> Thiazol <SEP> 5-H). <SEP> 2
<tb>  <SEP> (60 <SEP> MHz, <SEP> in <SEP> D20):
<tb>  <SEP> 260 <SEP> nm <SEP> 2,95 <SEP>  & 3,14 <SEP> (je <SEP> s, <SEP> 2 <SEP> CH3),3,5-4,4
<tb> 44 <SEP> -SCH2CON(CH3)2 <SEP> Na <SEP> (1,70 <SEP> x <SEP> 104) <SEP> 1765 <SEP> (m, <SEP> 4 <SEP> x <SEP> CH2),5,04 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz, <SEP> OH), <SEP> 5,64 <SEP> 2
<tb>  <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz, <SEP> 7-H), <SEP> 6,45 <SEP> (s, <SEP> Thiazol <SEP> 5-H).
<tb> 



  Tabelle 5
EMI10.2     
 Ver- R8 M   UV#    IR   NMR#    Metho bind. max. (KBr) Teil/Million de Nr.



   Nr.   (# in Wasser)    cm-1  (60 MHz, in D2O):
261 nm 2,79(s, 2xCH3), 3,5-4,8(m, 5xCH2),
45 -CH2CH2N(CH3)2 Na (1,71x104) 1765 5,09 (d, J 5 Hz, 6-H), 5,65 (d, J 5 Hz,7-H), 2
6,48 (s, Thiazol 5-H).



   (100 MHz, in D20):
3,52  & 3,84 (ABq,J 18 Hz,2-CH2),
259 nm 3,72 (s, CH2CO), 4,24  & 4,49 (ABq,
46 -CH2CONH2 Na (1,48 X 104) 1765 J 13 Hz,3-CH2),5,20 (d, J 5 Hz, 6-H), 5,42 2  (s, NCH2CO), 5,76(d,J 5 Hz, 7-H), 6,62  (s, Thiazol 5-H).



     (60 MHz,    in D20):
3,55 (q, 2-CH2) 3,58 (s, CH2CO), 3,97 (t,   NCH2),   
47 -CH2CH2OH Na- 1760 4,22 (q, 3-CH2), 4,49 (t,CH2OH), 5,03 (d,7-H) 2
6,46 (s, Thiazol 5-H).  



  Tabelle 6
EMI11.1     
   Ver- R9 M UV#max. IR NMR# Metho-    bind.   (E    in Wasser) (KBr) Teil/Million de Nr.



  Nr. cm-1 v (100 MHz, in D20):
3,44  & 3,83 (ABq,J 18 Hz, 2-CH2), 3,69
259 nm (s, CH2CO), 3,76 (s,CH2CO), 3,99  & BR< 48 -CH2COONa Na (1,66x104) 1763 4,57 (ABq,J 14 Hz, 3-CH2), 5,15 (d, J 5 Hz, 6-H), 2
5,72 (d,J 5 Hz, 7-H), 6,58(s, 7Stellung Thiazol 5-H),
7,35   (s, 3Stellung    Thiazol 5-H).



   Tabelle 7
EMI11.2     

EMI11.3     


<tb> Ver- <SEP> R55 <SEP> UVA <SEP> max. <SEP> NMR <SEP> Ï <SEP> Metho
<tb> bind. <SEP> (e <SEP> in <SEP> Wasser) <SEP> Teil/Million <SEP> dc <SEP> Nr.
<tb>



  Nr.
<tb>



   <SEP> (100 <SEP> MHz, <SEP> in <SEP> D20):
<tb>  <SEP> 250 <SEP> nm <SEP> 2,18 <SEP> (s, <SEP> CH3CO), <SEP> 3,44 <SEP>  & 3,76 <SEP> (ABq,
<tb> 49 <SEP> -OCOCH3 <SEP> (8,39 <SEP> X <SEP> 103) <SEP> J <SEP> 18 <SEP> Hz, <SEP> 2-CH2), <SEP> 3,76 <SEP> (s, <SEP> CH2CO), <SEP> 4,78 <SEP>  & 4,98 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 13 <SEP> Hz,
<tb>  <SEP> 310 <SEP> nm <SEP> 3-CHz), <SEP> 5,10 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> Hz, <SEP> OH), <SEP> 5,75 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> dz, <SEP> 7-H), <SEP> 6,87 <SEP> 3
<tb>  <SEP> (1,16 <SEP> x <SEP> 104) <SEP> (s, <SEP> Thiazolin <SEP> 5-H).
<tb>



   <SEP> (100 <SEP> MHz, <SEP> in <SEP> D20):
<tb>  <SEP> 270 <SEP> nm <SEP> 3,48 <SEP>  & 3,81 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 18 <SEP> dz, <SEP> Hz,2-CH2),
<tb>  <SEP> N <SEP> N <SEP> (1,03 <SEP> x <SEP> 104) <SEP> 3,75 <SEP> (s, <SEP> CHiCO), <SEP> 4,09 <SEP> (s, <SEP> Tetrazol <SEP> CHs), <SEP> 4,39 <SEP> (ABq, <SEP> J <SEP> 13 <SEP> Hz,
<tb>  <SEP> 11 <SEP> II <SEP> 310 <SEP> nm <SEP> 3-CH2), <SEP> 5,13 <SEP> (d,J <SEP> 5 <SEP> dz, <SEP> Ob), <SEP> 5,67 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> 5 <SEP> dz, <SEP> 7-H), <SEP> 3
<tb>  <SEP> 50 <SEP> XN,N <SEP> (8,80 <SEP> X <SEP> 103) <SEP> 6,84 <SEP> (s, <SEP> Thiazolin <SEP> 5-H).
<tb>



   <SEP> I
<tb>  <SEP> CH3
<tb>  Tabelle 8
EMI11.4     
 Verbin- R11 M   UV#    IR   NMR#    Methodung Nr. max. (KBr) Teil/Million de Nr.



     (# in in    cm-1
Wasser)  (100 MHz, in d6-DMSO):
2,01 (s, CH3CO), 3,33 (s,CH2CO), 3,43  & 3,66 (ABq,
248 nm J 18 Hz, 2-CH2), 4,69  & 5,00 (ABq, J 13 Hz, 3-CH2), 5,08 51 -OCOCH3 (1,14x (d, J 4, 5 Hzm 6-H), 5,69 (dd, J 4,5  & 8,0 Hz, 7-H), 6,00 1
104) (s, Thiazolin 5-H), 8,96 (d, J 8,0 Hz, CONH).  



  Tabelle 9
EMI12.1     
 Verbin- R12   M UV#    IR   NMR#    Methodung max. (KBr) Teil/Million de Nr.



  Nr.   (# in    cm-1
Wasser)  (100 MHz, in d6-DMSO):
256 nm 2,01 (s, CH3CO), 3,38 (s, CH2CO), 3,40  & 3,63
52 -OCOCH3 (1,35 X (ABq, J 18 Hz, 2-CH2), 4,68  & 4,98 (ABq, J 13 Hz, 2
104) 3-CH2), 5,06(d, J 5 Hz, 6-H), 5,68 (dd, J 5  & 8 Hz, 7-H),
6,23 (s, Thiazol 5-H), 6,90 (breit s, NH2), 8,82 (d, J 8 Hz,
CONH), 9,20 (breit s, COOH).



   Tabelle 10
Antibakterielle Spektren  (mcg/ml, Agar-Verdünnungsmethode)
Verbindung Grampositive Bakterien   Gramnegative    Bakterien
Nr. S. aureus S. aureus E. coli E. coli E. coli K.pneumonine P. vulgaris P. morganii
209P 1840 NIHJJC-2 0-111 T-7 DT IFO 3988 Eb53
Cephaloridin 0,39 3,13 1,56  >  100 1,56 6,25  > 100 Cephazolin  < 0,2 0,78 1,56 0,78 50 1,56 6,25 100 25   #0,2    0,78 0 0,78  < 0,2 12,5  < 0,2 0,39 6,25 26 0,78 3,13 0,78   #0,2    25    < 0,2    0,39 12,5    27 0,39 0,78 0,78 #0,2 12,5 #0,2 2 0,39 0,2 28  < 0,2 0,78 1,56 0,39 50  < 0,2 6,25 S0,2 2    32 0,78 1,56 0,78  < 0,2 25  < 0,2  < 0,2 3,13 33   #0,2    0,78 0,39    < 0,2    12,5    < 0,2     < 0,2 1,56 34 0,39 3,13 0,39  < 0,2 12,5  < 0,2 0,39 0,78  

   35 1,56 3,13 0,78  < 0,2 6,25    < 0,2    1,56 1,56 36 0,78 3,13 0,78  < 0,2 25  < 0,2    < 0,2    0,78 38  < 0,2 1,56 0,39  < 0,2 25  < 0,2   #0,2    0,78 39 0,78 3,13 0,78  < 0,2 25  < 0,2    < 0,2    0,78 40  < 0,2 0,78 1,56 0,39 25    < 0,2    0,39 3,13 41  < 0,2 0,78 1,56 0,39 25    < 0,2    0,39 25 42 0,39 0,78 0,39    < 0,2    100    < 0,2    0,39 25 45 0,39 1,56 0,39  < 0,2 3,13   #0,2    0,78  < 0,2  
Tabelle 10 (Fortsetzung)
Antibakterielle Spektren  (mcg/ml, Agar-Verdünnungsmethode
Verbindung Grampositive Bakterien Gramnegative Bakterien
Nr.

  S.aureus S.aureus E.coli E.coli E.coli K.pneumoniae P.vulgaris P.morganii
209P 1840   NIHJJC-2      0111    T-7 DT   IFO3988    Eb53 46 0,78 1,56 0,39  < 0,2 3,13    < 0,2     < 0,2    < 0,2    48 0,39 1,56 1,56 0,39 100  < 0,05 0,2 50
8 0,39 0,78 1,56 0,39 - 0,39 - 25
9 0,78 1,56 0,2  < 0,05 25 0,1 - 25 10 0,2 0,78 0,39 0,2 - 0,1 - 3,125 16 0,39 0,78 0,78 0,78 - 0,2 - 25 17 0,39 1,56 0,2 0,1 - 0,1 - 1,56 18 0,39 1,56 0,78 0,39 6,25 0,39 0,39 11    < 0,2    0,78 3,13 0,78 25 0,78 0,78   13 #0,2 2 0,78 1,56 0,78 12,5 0,39 0,39   
5 0,2 0,78 1,56 0,78 - 1,56 50  < 0,78 1,56 - 1,56 -  < 0,78 
Tabelle 11
Schutzwirkung   (EDso*,    mg/kg) auf infizierte Mäuse Verbindung Nr. 

  ED50* mg/kg 28 0,812 29 0,625 36 0,625 38 0,625   Cephaloridin    2,81
Tabelle 12 Verbindung Nr. ED50* mg/kg 32  < 0,625 33  < 0,625 34  < 0,625 35  < 0,625   Cephaloridin    1,94
Tabelle 13 Verbindung Nr.   EDso* mg/kg    10 0,28 17 0,38
9 0,73 20 0,89 19 2,38   Cephaloridin    3,57 Cephazolin 3,1 *   Versuchstiere:    Männliche Mäuse (ICR/SLC)
5 Mäuse je Gruppe und je Einzeldosis Infektion: intraperitoneal mit   Escherichin    coli
0-111 Verabreicht: eine einzige subkutane Dosis unmittelbar nach der Infektion Beobachtungsdauer: 7 Tage

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von Cephemderivaten der Formel EMI1.1 worin Rl Wasserstoff oder eine Alkylgruppe ist, X Sauerstoff oder Schwefel oder eine Gruppe der Formel = NR2 bedeutet, worin R2 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe ist und, in Fällen wo R2 Alkyl ist, dieses mit Rl einen Ring bilden kann, Y die Acetoxygruppe oder eine Gruppe der Formel-SR3 bedeutet, worin R3 eine stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe ist; und COOR eine freie oder veresterte Carboxylgruppe bedeutet;

oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI1.2 worin Y und COOR die oben erwähnte Bedeutung haben, ein Salz davon oder mit einer Carbonsäure der Formel EMI1.3 worin R1 und X die oben erwähnte Bedeutung haben, oder mit einem reaktiven Derivat dieser Carbonsäure gegebenenfalls unter intermediärem Schutz einer vorhandenen Iminogruppe zur Reaktion bringt.

2. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man einen erhaltenen Ester der Formel I zur freien Säure verseift.

3. Verfahren gemäss Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Säure der Formel I verestert.

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Cephemderivaten der Formel EMI1.4 worin Rl Wasserstoff oder eine Alkylgruppe ist, X Sauerstoff oder Schwefel oder eine Gruppe der Formel =NR2 bedeutet, in welcher R2 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe ist und, falls R2 eine Alkylgruppe ist, R2 mit R1 einen Ring bilden kann, Y die Acetoxygruppe oder eine Gruppe der Formel SR3 bedeutet, worin R3 eine stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe ist, und COOR eine freie oder veresterte Carboxylgruppe darstellt, oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen dieser Verbindungen.

Bisherige Forschungen hatten zum Ziel, 7-Aminocephalosporansäure in verschiedene Derivate mit Acylgruppen in 7 Stellung oder an der 3-Acetoxygruppe substituierte Derivate umzuwandeln, um Verbindungen mit breiten oder spezifischen antimikrobischen Spektren zu erhalten. Diese wohlbekannten Cephalosporinverbindungen sind jedoch in ihrer antimikrobischen Wirksamkeit gegen eine grosse Anzahl von Mikroorganismen nicht zufriedenstellend. Daher wurde eine Verbindung gesucht, welche ein breiteres antimikrobisches Spektrum aufweist und auch bei niedriger Konzentration wirksam ist.

Es wurde gefunden, dass neuartige Cephalosporinverbindungen, wie sie durch die obige Formel (I) dargestellt sind, breitere mikrobenabwehrende Spektren besitzen als die bisher bekannten Cephalosporine. Die Cephalosporinverbindungen der Formel (I) sind günstige Antibiotika besonders gegen gramnegative Bakterien wie beispiwelsweise Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris und Proteus morganii, welche höhere Inhibitionswirksamkeit zeigen als bereits bekannte Cephalosporine.

Wie gesagt, bedeutet in der vorstehenden Formel (I) Rl Wasserstoff oder eine Alkylgruppe, wie z.B. Methyl, Äthyl und dergleichen, X bedeutet Sauerstoff, Schwefel oder die Gruppe =NR2, worin R2 entweder Wasserstoff oder eine Alkylgruppe ist, wie die oben beispielsweise erwähnten, und im letzteren Fall kann R2 mit R1 einen Ring bilden. Y bedeutet die Acetoxygruppe oder eine Gruppe der Formel -SR3. R3 bedeutet eine stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe mit einem oder mehreren Stickstoffatomen, wobei der Stickstoff in Oxydform vorliegen kann, oder die zusätzlich Sauerstoff und/ oder Schwefel enthält. Die stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe hat vorzugsweise 1 bis 4 Heteroatome im Ring, der fünf- oder sechsgliedrig sein kann.

Beispiele für solche stickstoffhaltige heterocyclische Gruppen sind unter anderen Pyridyl, N-Oxydo-pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, N-Oxydopyridazinyl, Pyrazolyl, Diazolyl, Thiazol, 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,5 Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 1,2,3 Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxaziazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1 ,2,5-Oxa- diazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, lH-Tetrazolyl, 2H Tetrazolyl. Jede dieser stickstoffhaltigen heterocyclischen Gruppen kann im weiteren substituiert sein. Als Substituenten seien monovalente Gruppen erwähnt, beispielsweise niedere Alkyle, wie Methyl, Äthyl, Trifluoromethyl, und dergleichen, niedere Alkoxygruppen, wie z.B. Methoxy, Äthoxy usw., dann **WARNUNG** Ende CLMS Feld konnte Anfang DESC uberlappen**.