CH617664A5 - Process for the preparation of benzobicycloalkeneamines and related compounds - Google Patents

Description

L'invention se rapporte à la préparation des benzobicyclo-alkène- et -alkane-amines qui sont intéressantes comme agents analgésiques, ainsi que comme produits intervenant dans la préparation d'autres agents analgésiques, à savoir les benzobicyclo-alkane-amines. L'invention se rapporte plus particulièrement à la préparation des 6,9,10,11 -tétrahydro-5,10-méthano-5H-benzo-cyclononén-12-amines, ainsi qu'à leur utilisation dans d'autres procédés de préparation de 6,7,8,9,10,ll-hexahydro-5,10-méthano-5H-benzocyclononén-12-amines.

L'état de la technique est illustré par le brevet des Etats-Unis de l'Amérique N° 3836670 dans lequel sont décrits des composés similaires dont la préparation est encore différente de celle selon la présente invention.

L'invention englobe de manière générale la préparation de nouveaux composés chimiques répondant à la formule (la) :

RO

aa)

NR~R

dans laquelle R' représente de l'hydrogène, un alkyle inférieur ou un phénylalkyle inférieur; Ri représente le méthyle, l'éthyle ou un alkényle inférieur; et R2 et R3 sont choisis indépendamment dans le groupe comprenant l'hydrogène, les alkyles inférieurs, les alkényles inférieurs, les alkynyles inférieurs et les phénylalkyles inférieurs, l'invention englobant également les sels d'addition d'acide de ces composés, de préférence les sels d'addition d'acide efficaces en pharmacie. L'invention englobe aussi la préparation de certains dérivés de (la) à saturation non aromatique. Les nouveaux composés répondant à la formule (la) en général, sous la forme du sel d'acide, sont des solides cristallins qui sont essentiellement insolubles dans l'éther et sont solubles dans les solvants hydroxyles polaires, comme le méthanol et l'éthanol. L'examen de composés produits suivant le procédé décrit ci-après révèle, lors d'analyses spectrographiques dans l'infrarouge et de résonance. magnétique nucléaire, des spectres confirmant les structures moléculaires données précédemment.

Les composés de la formule (la) et leurs sels d'addition d'acide sont utiles également dans la synthèse de benzobicycloalkane-amines, qui sont des agents analgésiques, et en outre des formes d'amines primaires et d'amines secondaires des composés de la formule (I) et de leurs sels d'addition d'acide efficaces en pharmacie exercent des effets analgésiques sur des animaux d'essai.

Le procédé selon l'invention est défini à la revendication 1 ; on obtient les aminés primaires de formule :

RO

NH,

dans laquelle R représente un radical alkyle inférieur ou phénylalkyle inférieur, et R1 représente un groupement méthyle, éthyle ou alkényle inférieur. Si on le désire on peut faire suivre une ou plusieurs des phases suivantes, à savoir:

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

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4

a) la conversion d'une amine primaire en ime amine secondaire ou tertiaire conforme à la formule (la);

b) la séparation du groupe éther (R est un alkyle inférieur ou un phénylalkyle inférieur) pour former un composé phénolique (R=H);

c) le dédoublement d'un mélange d'isomères optiques en une paire diastéréo-isomère ou en un énantiomère individuel, et d) la conversion d'un composé de la formule (I) en un sel d'addition d'acide ou la conversion d'une forme de sel d'addition d'acide du composé de la formule (I) en l'amine libre.

Lorsqu'on a formé une amine primaire de la formule (I) dans laquelle R2 et R3 représentent de l'hydrogène, ou un sel d'addition d'acide d'une telle amine, on peut convertir un tel produit en une amine secondaire ou tertiaire en employant des procédés traditionnels. Ces procédés englobent une alkylation réductrice sous des conditions telles que la double liaison non aromatique de l'amine primaire n'est pas réduite. Un exemple d'ime alkylation réductrice de l'amine primaire est la formation du dérivé dimé-thylamino tertiaire grâce à du formaldéhyde et de l'acide formique. L'amine primaire peut aussi être convertie en une amine secondaire dans laquelle R2 est de l'hydrogène et R3 est un alkyle inférieur, un alkényle inférieur, un alkynyle inférieur ou un phénylalkyle inférieur, par réaction avec un composé halo de la formule générale;

Hai—R3

dans laquelle Hai est un halogène, tel que le chlore ou le brome ou l'iode, et R3 est un alkyle inférieur, un alkényle inférieur, un alkynyle inférieur ou un phénylalkyle inférieur, de préférence en présence d'une base organique. De façon similaire, on peut convertir une amine secondaire dans laquelle R2 est de l'hydrogène et R3 est un alkyle inférieur, un alkényle inférieur, un alkynyle inférieur ou un phénylalkyle inférieur, en une amine tertiaire dans laquelle R2 et R3 sont choisis tous deux indépendamment parmi les alkyles inférieurs, les alkényles inférieurs, les alkynyles inférieurs ou les phénylalkyles inférieurs, par réaction avec un halo-génure d'alkyle inférieur, un halogénure d'alkényle inférieur, un halogénure d'alkynyle inférieur ou un halogénure de phénylalkyle inférieur.

Si on le désire, on peut soumettre un composé de la formule (I) ou un sel d'addition d'acide d'un tel composé, où R représente un alkyle inférieur ou un phénylalkyle inférieur, à une séparation de la liaison éther pour former un composé phénolique où R représente de l'hydrogène. Des exemples d'agents de séparation permettant une fragmentation des éthers sont les acides de Lewis, par exemple le chlorure d'aluminium ou le tribromure de bore, et les acides halhydriques, par exemple l'acide brom-hydrique.

Les composés de la formule (I) présentent la propriété d'une isomérie optique et des mélanges des isomères optiques peuvent être dédoublés en les isomères individuels. La séparation des paires diastéréo-isomères et leur dédoublement en énantiomères peuvent, si on le désire, être réalisés par des procédés bien connus.

On peut isoler les nouveaux composés de la formule (I) tels quels ou sous la forme d'un sel d'addition d'acide. On peut préparer les formes de sels d'addition d'acide par addition d'un acide au composé de la formule (I). Comme acides à partir desquels le sel peut dériver, on peut employer les acides chlorhydri-que, maléique, citrique, acétique, benzoïque ou d'autres acides acceptables du point de vue pharmacologique. L'addition de l'acide est de préférence réalisée dans une solution alcoolique. On peut convertir les sels d'addition d'acide en l'amine elle-même d'une manière classique par addition d'une base.

Les composés répondant à la formule (2) :

(Formule en tête de la colonne suivante)

dans laquelle R représente de l'hydrogène, un alkyle inférieur ou un phénylalkyle inférieur, R1 est le méthyle, l'éthyle ou un

(2)

io alkényle inférieur, et Y représente l'hydrogène ou un radical hydroxy, alkoxy inférieur, phénylalkoxy inférieur, alkyle inférieur, ou phénylalkyle inférieur, sont des composés nouveaux résultant de l'avant-dernière étape du procédé selon l'invention. L'invention prévoit donc la préparation intermédiaire d'un nouveau i5 composé répondant à la formule (2), ce procédé comprenant le traitement d'un composé répondant à la formule (4):

(4)

25 dans laquelle R et R1 ont la définition donnée précédemment pour la formule (2), avec un composé de la formule H2NY, où Y a la définition précédente.

Sont nouveaux les composés répondant à la formule (4) ci-dessus, dans laquelle R représente de l'hydrogène, un alkyle 30 inférieur ou un phénylalkyle inférieur et R1 représente le méthyle, l'éthyle ou un alkényle inférieur. Les nouveaux composés de la formule (4) sont, d'une façon générale, des liquides à point d'ébulli-tion élevé ou des solides cristallins, qui sont essentiellement insolubles dans l'eau et sont solubles dans le benzène, les alkanols 35 inférieurs, comme le méthanol, les solvants cétoniques comme l'acétone et la méthyléthylcétone, etc. Un examen des composés produits suivant le procédé décrit ci-après révèle, lors d'analyses spectrographiques dans l'infrarouge et de résonance magnétique nucléaire, des spectres confirmant la structure moléculaire donnée 40 ci-dessus pour les cétones tricycliques.

Un autre composé intermédiaire dans le procédé de préparation est une cétone tricyclique de la formule (4), obtenue par le traitement d'un composé de la formule (5):

45

50 RO

(5)

dans laquelle R est un alkyle inférieur ou un phénylalkyle inférieur, R1 est le méthyle, l'éthyle ou un alkényle inférieur, et X représente le chlore ou le brome, avec une base forte, de préférence un alcoolate, un hydrure ou un amidure de métal alcalin, 60 pour produire une cétone tricyclique de formule (4) dans laquelle R est un alkyle inférieur ou un phénylalkyle inférieur et, si on désire une cétone dans laquelle R représente de l'hydrogène, la séparation de la liaison d'éther pour former le composé phénolique. La base forte utilisée pour la réaction avec le composé de 65 la formule (5) est utilisée de façon convenable en excès dans un solvant approprié. La base forte peut être, par exemple, du t-butylate de potassium dans du t-butanol, ou de l'hydrure de sodium ou de l'amidure de sodium dans du diméthylformamide.

5

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Lorsqu'une liaison d'éther doit être séparée, cette séparation peut être réalisée d'une façon connue, en utilisant par exemple un acide de Lewis.

Les composés répondant à la formule (5) sont de nouveaux produits. Ils sont obtenus au cours du procédé selon l'invention par le traitement d'un composé de la formule (6) :

,1

(6)

dans laquelle R est un alkyle inférieur ou un phénylalkyle inférieur et R1 est le méthyle, l'éthyle ou un alkényle inférieur, avec un composé eis de la formule:

H

H

\ /

/

XCHn

CH0X

dans laquelle R est un alkyle inférieur ou un phénylalkyle inférieur et R1 est le méthyle, l'éthyle ou un alkényle inférieur, par une suite de réactions qui comprend:

a) le traitement d'une cétone de la formule :

,1

dans laquelle R et R1 ont la définition donnée précédemment pour la formule (6) avec du cw-l,4-dichloro- ou l,4-dibromo-2-butène en présence d'un excès d'un alcoolate, d'un hydrure ou d'un amidure de métal alcalin pour former un composé d'addition de la formule:

ll CH2CH=CHCH2X

(7)

dans laquelle X représente du chlore ou du brome en présence d'une base forte, de préférence un alcoolate, un hydrure ou un amidure de métal alcalin. On utilise de préférence la base forte en une quantité excédentaire dans un solvant approprié. On peut utiliser directement le produit (5) obtenu pour former la cétone tricyclique (4) sans isoler le produit d'addition (5).

Les matières de départ pour la préparation du produit d'addition (5) sont des produits connus ou peuvent être obtenus par des procédés connus. En particulier, le eis-1,4-dichloro-2-butène et le cw-l,4-dibromo-2-butène sont des composés connus. Les composés de formule (6), à savoir les 1-alkyl- ou 1-alkényltétralones, peuvent être préparés par des procédés décrits par la suite.

On comprendra qu'en combinant les procédés décrits ci-dessus, on peut synthétiser les nouveaux composés de formule (I) et également les composés de formule (3). A titre d'exemple, on peut mentionner les synthèses suivantes en accord avec l'invention.

Au cours du procédé de l'invention, on prépare donc un composé répondant à la formule:

R1 ^ ^

(6)

(5)

= 0

dans laquelle R et R1 ont la définition donnée précédemment pour la formule (6) et X représente un radical chloro ou bromo ; b) le traitement de ce composé d'addition avec un second excès d'alcoolate, d'hydrure ou d'amidure de métal alcalin pour produire une cétone tricyclique de la formule:

ni

25

(4)

dans laquelle R et R1 ont la définition donnée précédemment pour la formule (6);

c) le traitement de cette cétone tricyclique avec un composé de la formule H2NY1, dans laquelle Y1 est de l'hydrogène, un radical 30 hydroxy, alkoxy inférieur ou phénylalkoxy inférieur, pour produire un composé imino de la formule :

(10)

dans laquelle R et R1 ont la définition donnée précédemment pour la formule (6) et Y1 a la définition ci-dessus, et d) la réduction sélective du groupe imino du composé imino susdit.

Dans la description du procédé de préparation d'une forme de réalisation particulière de l'invention, on se référera au schéma de réactions représenté sur le dessin sur lequel les composés sont désignés par des chiffres romains. Ce schéma illustre la synthèse de diverses formes de réalisation particulières de la formule (I), à savoir le 12-amino-5-éthyl-6,9,10,ll-tétrahydro-5,10-méthano-[5H]-benzocyclononén-3-ol (X) et la 5-éthyl-6,9,10,ll-tétrahydro-3-méthoxy-5,10-méthano-[5H]-benzocyclononén-12-amine (IX), et une forme de réalisation particulière de la formule (4), à savoir la 5-éthyl-6,7,10,ll-tétrahydro-3-méthoxy-5,10-méthano-[5H]-benzocyclononén-12-one (III). Ce schéma illustre également l'utilisation du procédé faisant l'objet de l'invention pour la préparation de 6,7,8,9,10,1 l-hexahydro-5,10-méthano-[5H]-benzo-cyclononén-12-amines particulières à savoir la 5-éthyl-6,7,8,9,10, ll-hexahydro-3-méthoxy-5,10-méthano-[5H]-benzo-cyclonén-12-amine (VIII) et le 12-amino-5-éthyl-6,7,8,9,10,ll-hexahydro-5,10-méthano-[5H]-benzocyclononén-3-ol (XI).

On traite de la l-éthyl-7-méthoxy-2-tétralone (III) et un excès de cw-l,4-dichloro-2-butène (IV), de manière convenable à la température ambiante dans une atmosphère inerte avec un léger excès de 1 équivalent d'une base forte, plus particulièrement du t-butylate de potassium, sur une période d'environ 12 à environ 24 h, de préférence d'environ 18 h, pour obtenir le composé (V). L'isolement du composé (V) n'est pas nécessaire et on prévoit le

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traitement du mélange de réaction le contenant avec un excès supplémentaire de la base forte, avec ensuite une période de chauffage, de préférence pendant 6 h à la température de reflux du solvant utilisé, opération qui est à son tour suivie par une période supplémentaire de réaction qu'on laisse se développer à la température ambiante pendant environ 16 h supplémentaires. Les durées et températures exactes de réaction ne sont évidemment pas critiques. La base forte à employer, de même que le solvant approprié, ne sont pas non plus spécialement critiques et les spécialistes en ce domaine pourront envisager de nombreuses combinaisons appropriées, par exemple du t-butylate de potassium dans du t-butanol et de l'hydrure ou de l'amidure de sodium dans du diméthylformamide; si le t-butylate de potassium est la base forte employée, le t-butanol est un solvant convenant particulièrement bien. Le composé VI ainsi produit est alors isolé par des procédés classiques. L'oxime VII est ensuite préparée par traitement du composé VI avec de l'hydroxylamine dans un solvant inerte, par exemple du méthanol, au départ à une température élevée, de préférence à la température de reflux du solvant utilisé, sur une courte période de temps, normalement de 6 h, avec ensuite une période plus longue, par exemple de 18 h, à la température ambiante. Le composé VII est récupéré par des moyens classiques. Ce composé VII peut, si on le désire, être réduit directement en le composé VIII; l'hydrogénation catalytique est une méthode particulièrement commode pour cette transformation. Une séparation du composé VIII pour produire le composé IX peut, si on le désire, être réalisée de la façon habituelle par traitement avec des acides halhydriques, comme de l'acide bromhydri-que ou de l'acide iodhydrique, en solution aqueuse chaude. A titre de variante, si on le désire, la fonction oximino du composé VII peut être réduite de manière sélective, la méthode de Bouveault-Blanc étant spécialement appropriée, pour produire le composé IX. Si on le désire, on peut réduire ce dernier pour produire le composé VIII. Une hydrogénation catalytique convient particulièrement bien pour assurer cette réduction. Le composé IX peut être scindé si on le désire, de façon convenable avec un acide de Lewis, comme du tribromure de bore, pour produire le composé X. Si on le désire, ce dernier peut être réduit pour produire le composé XI. Une hydrogénation catalytique convient pour assurer cette réduction. L'isolement des composés Vili, IX, X et XI peut être réalisé par des moyens classiques, si on le désire.

Bien que le procédé de l'invention ait été décrit en se référant au schéma illustrant son application à une l-éthyl-7-méthoxy-2-tétralone, il sera évident que ce procédé est également applicable à d'autres tétralones portant en positions 1 et 7 les différents substituants envisagés dans le cadre de l'invention.

La préparation des aminés secondaires et tertiaires diversement substituées, envisagées dans le cadre de l'invention, est également évidente et des méthodes classiques sont bien connues des spécialistes. A titre d'exemple, on peut préparer les dérivés diméthylamino tertiaires grâce à une réaction de Leuchart-Wallach utilisant de l'acide formique et du formaldéhyde.

Un spécialiste comprendra également que la liaison d'éther du composé VI peut être séparée d'une façon semblable à la séparation de la liaison d'éther du composé IX. Le composé phénolique ainsi produit sera évidemment l'équivalent du composé VI pour les besoins d'autres transformations. Il est évident que les autres cétones tricycliques de formule (4) envisagées dans le cadre de l'invention, qui comportent un éther dans la position 3, peuvent également être divisées ou soumises à séparation pour donner le composé phénolique correspondant qui sera évidemment l'équivalent total des composés non phénoliques pour les besoins d'autres réactions.

Les matières de départ pour la mise en œuvre de l'invention, à savoir les 1-alkyl- ou l-alkényl-2-tétralones, peuvent être préparées en utilisant les 2-tétralones déjà disponibles, par une réaction d'alkylation bien connue, telle que décrite notamment par Stork et Schulenberg dans «Journal of the American Chemical Society», 84, 284, (1962). On traite les tétralones avec de la Pyrrolidine dans un solvant inerte, tel que du benzène, et on fait réagir avec un halogénure d'alkyle inférieur ou d'alkényle inférieur approprié dans un solvant inerte, tel que du benzène ou du dioxanne, à des températures élevées, de préférence à la température de reflux du solvant utilisé. On peut aussi les préparer en utilisant une 1-tétralone appropriée, disponible sur le marché, que l'on peut traiter comme décrit par Howell et Taylor dans «Journal of the Chemical Society», 1958,1249, avec un réactif de Grignard, préparé à partir d'un halogénure d'alkyle inférieur ou d'alkényle inférieur approprié, et avec oxydation du dihydro-naphtalène 1-substitué résultant avec un peracide.

De nombreuses tétralones sont disponibles sur le marché et on peut aisément trouver dans la littérature des procédés de synthèse pour les tétralones non disponibles. A titre d'exemples, la synthèse d'a-tétralone est décrite dans «Organic Synthesis», collective, volume IV, p. 898; la synthèse de p-tétralone est décrite dans le même ouvrage à la p. 903, et une synthèse générale des P-tétralones est décrite par Nagata et consorts dans le brevet hollandais N° 67/09534 du 10 janvier 1968.

Il sera évident pour les spécialistes de ce domaine chimique que les cétones de formule (4) seront produites sous forme de mélanges racémiques, et qu'une réduction de leurs oximes donnera les aminés de formule (I) sous forme de diastéréo-isomères. La séparation des paires diastéréo-isomères et leur dédoublement en énantiomères peuvent se réaliser, si on le désire, par des procédés bien connus. Les diastéréo-isomères, les énantiomères et leurs mélanges sont également inclus dans le cadre de l'invention. L'activité analgésique des composés de formule (I) et de leurs sels d'addition d'acide convenant en pharmacie peut être mise en évidence en suivant une variante du procédé d'essai décrit par D'Amour et Smith dans «Journal of Pharmacology», 72, 74 (1941), qui est un essai accepté pour les agents analgésiques.

Dans cet essai, on administre à des rats le composé par voie orale, dans le péritoine et par voie intramusculaire, et on mesure le temps nécessaire pour qu'il y ait une réponse à un stimulus de douleur provoqué par un faisceau lumineux de haute intensité se concentrant sur la queue. Les composés de formule (I) et leurs sels d'addition d'acide ont une activité analgésique sur les rats à des doses supérieures à 1,56 mg/kg lors d'une introduction dans le péritoine, en particulier des doses de 6,25 à 25,0 mg/kg.

Les 6,7,8,9,10,ll-hexahydro-5,10-méthano-5H-benzocyclo-nonén-12-amines, qui sont les produits intéressants d'un certain nombre des divers procédés de l'invention, créent également une activité analgésique chez les animaux à sang chaud et ils sont décrits dans le brevet belge N° 776173.

Lorsqu'on utilise les composés de la formule (I) et leurs sels d'addition d'acide comme agents analgésiques, on peut les administrer aux animaux à sang chaud, par exemple aux souris, aux rats, aux lapins, aux singes, etc., seuls ou en combinaison avec des supports ou véhicules acceptables du point de vue pharma-cologique.

Le dosage utilisé lors de l'administration des composés obtenus selon l'invention variera avec la forme d'administration et le composé choisi. De plus, il variera avec le sujet particulier en traitement. D'une façon générale, le traitement est amorcé avec de petites doses, sensiblement inférieures à la dose optimale du composé. Ensuite, le dosage est augmenté par petites quantités jusqu'à ce que l'on atteigne l'effet optimal sous les circonstances particulières. D'une façon générale, les nouveaux composés sont administrés de la manière la plus avantageuse à un taux de concentration qui donnera d'une façon générale des résultats efficaces sans provoquer d'effets secondaires nuisibles quelconques.

Telle qu'on l'utilise dans le cas présent, l'expression alkyle inférieur désigne un radical hydrocarbure saturé, comprenant des radicaux à chaîne droite et des radicaux ramifiés, comportant de

6

5

10

15

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25

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45

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7

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1 à 6 atomes de carbone, parmi lesquels on peut citer le méthyle, le propyle, et l'isobutyle. L'expression alkényle inférieur désigne un radical hydrocarbure non saturé, englobant les radicaux à chaîne droite et les radicaux ramifiés, comportant de 3 à 5 atomes de carbone, parmi lesquels on peut citer, à titre d'exemples, les radicaux allyle, 2-butényle, 3-méthyl-2-butényle et 2-pentényle. L'expression phénylalkyle inférieur désigne un radical alkyle inférieur tel que défini ci-dessus, substitué en une position terminale par un radical phényle ou par un radical phényle substitué lui-même par un alkyle inférieur ou un alkyloxy inférieur, et on peut citer à titre d'exemples les radicaux benzyle, phénéthyle, o-, m- et p-anisyles, vératryle, et o-, m- et p-xylyles.

Les exemples suivants illustrent plus complètement encore l'invention.

Exemple I:

6,9,10,1 l-Tétrahydro-3-méthoxy-5-méthyl-5,10-méthano-5H-

benzocyclononén-12-one.

Sous une atmosphère d'azote, on ajoute goutte à goutte une solution de l-méthyl-7-méthoxy-2-tétralone (40 g; 0,21 M) dans 100 ml de t-butanol, à une solution fraîchement préparée de t-butylate de potassium (9,8 g; 0,25 M de potassium dans 400 ml de t-butanol). On agite le mélange à la température ambiante pendant 1 h à la fin de l'addition, puis on le transfère sous azote à un entonnoir à robinet, et on l'ajoute goutte à goutte à une solution de eis-1,4-dichloro-2-butène (53 g; 0,42 M) dans du t-butanol, tout en agitant sous azote. On laisse l'agitation se poursuivre pendant environ 18 h, après addition de 1 g d'iodure de potassium, à la température ambiante. On ajoute alors goutte à goutte une quantité additionnelle d'une solution fraîche de t-butylate de potassium (15 g; 0,38 M de potassium dans 400 ml de t-butanol), et on soumet le mélange au reflux pendant 6 h à la fin de l'addition. Après la période de reflux, on poursuit l'addition à la température ambiante pendant environ 16 h. On verse alors le mélange de réaction dans de l'eau (environ 41) et on extrait la phase organique dans du benzène. La solution au benzène est lavée deux fois à l'eau, séchée sur du sulfate de magnésium, et le solvant est séparé sous vide pour donner une huile brute (57 g). Une distillation de l'huile brute donne un produit (36 g) d'un point d'ébullition de 155-165°C (0,5 mm) qui est cristallisé dans de l'heptane chaud (point de fusion de 79-81° C).

Exemple II:

Oxime de 6,9,10,1 l-tétrahydro-3-méthoxy-5 méthyl-5,10-

méthano-5H-benzocyclononén-12-one.

On mélange une solution claire d'acétate de sodium (23 g)

dans 15 ml de méthanol, avec une solution claire de chlorhydrate d'hydroxylamine (19,5 g) dans 200 ml de méthanol, et on sépare le précipité résultant de chlorure de sodium par filtration. A ce mélange, on ajoute une solution de 6,9,10,11-tétrahydro-3-méthoxy-5-méthyl-5,10-méthano-5H-benzocyclononén-12-one (13,5 g) dans du méthanol (50 ml). Lorsque l'addition est terminée, on soumet le mélange de réaction au reflux pendant environ 4 h, et on laisse se développer l'agitation pendant 16 h supplémentaires environ. Les solvants sont alors séparés sous vide et le reste est transformé en pâte avec de l'eau pour donner finalement un solide qui est séparé par filtration, traité avec de l'eau et séché pour former un produit, 14,2 g, point de fusion de 122-125° C. Une recristallisation dans de l'isopropanol donne le produit cité en rubrique, 11,7 g, point de fusion de 124-126° C.

Exemple III:

6,7,8,9,10,1 l-Hexahydro-3-méthoxy-5a-méthyl-5,10-méthano-

5H-benzocyclononén-12$-amine.

On secoue de l'oxime de 6,9,10,1 l-tétrahydro-3-méthoxy-5-méthyl-5,10-méthano-5H-benzocyclononén-12-one (5 g), de l'éthanol (150 ml), de l'hydroxyde d'ammonium concentré (30 ml) et du nickel Raney (2 cuillerées à thé) avec de l'hydrogène à une pression de l'ordre de 2,8 kg/cm2 pendant 5 h à la température ambiante. On sépare le catalyseur par filtration et on enlève le solvant sous vide. L'huile résiduelle est répartie entre de l'éther et de l'eau. La séparation de la couche éthérée, un séchage sur du sulfate de magnésium et la séparation de l'éther sous vide donnent un produit brut, 4,5 g.

Le traitement d'une solution éthérée du produit brut avec de l'acide chlorhydrique anhydre donne un précipité, 3,5 g, point de fusion de 265-272° C. Une recristallisation dans de l'eau chaude donne le produit cité en rubrique sous forme du sel chlorhydrate, 1,6 g, point de fusion de 301-303°C.

Exemple IV:

5-Ethyl-6,9,10,ll-tétrahydro-3-méthoxy-5,10-méthano-5H-benzocyclononén-12-one. .

En suivant un procédé analogue à celui utilisé dans l'exemple I pour la préparation de 6,9,10,ll-tétrahydro-3-méthoxy-5-méthyl-5,10-méthano-5H-benzocyclononén-12-one, on obtient, à partir de l-éthyl-7-méthoxy-2-tétralone (20,4 g) et de cw-l,4-dichloro-2-butène (25 g), 17,8 g du produit en rubrique, P.E. de 150-185° C (0,4 mm).

Exemple V:

Oxime de 5-éthyl-6,9,10,ll-tétrahydro-3-méthoxy-5,10-méthano-5H-benzocyclononén-12-one.

En suivant un procédé analogue à celui employé dans l'exemple II pour la préparation de l'oxime de 6,9,10,11-tétra-hydro-3-méthoxy-5-méthyl-5,10-méthano-5H-benzocyclononén-12-one, on obtient, à partir de 5-éthyl-6,9,10,ll-tétrahydro-3-méthoxy-5,10-méthano-5H-benzocyclononén-12-one (16,0 g), et d'un mélange clarifié d'acétate de sodium (25,5 g) et de chlorhydrate d'hydroxylamine (22 g) dans 200 ml de méthanol, 10,3 g du produit cité en rubrique, point de fusion de 150-153° C.

Exemple VI:

5a-Ethyl-6,7,8,9,10,ll-hexahydro-3-méthoxy-5,]0-méthano-5H-benzocyclononén-12fi-amine.

En suivant un procédé analogue à celui utilisé dans l'exemple III pour la préparation de 6,7,8,9,10,1 l-hexahydro-3-méthoxy-5-méthyl-5,10-méthano-5H-benzocyclononén-12-amine, on obtient, à partir de l'oxime de 5-éthyl-6,9,10,ll-tétrahydro-3-méthoxy-5,10-méthano-5H-benzocyclononén-12-one (3,0 g), 1,4 g du sel chlorhydrate du produit cité en rubrique, point dè fusion de 247-250° C.

Exemple VII:

6,9,10,1 l-Tétrahydro-3-méthoxy-5<x-méthyl-5,10-tnéthanO-5H-benzocyclononén-12ft-amine.

On ajoute, sur une période d'environ 90 mn, des pastilles de sodium propres (4,4 g) à une solution au reflux, en cours d'agitation, d'oxime de 6,9,10,ll-tétrahydro-3-méthoxy-5-méthyl-5,10-méthano-5H-benzocyclononén-l 2-one (2,5 g) dans 2,5 ml d'éthanol sec, tout en entretenant une nappe d'àzote. A la fin de l'addition, on poursuit le reflux et l'agitation pendant environ 1 h. On refroidit la réaction jusqu'à 20° C et on dilue avec 25 ml d'éthanol sec. On poursuit l'agitation jusqu'à ce que les fragments de sodium ne soient plus visibles. La solution est à nouveau refroidie à 20° C et on y ajoute un mélange d'eau et de glace (environ 200 ml). On sépare l'éthanol par concentration sous vide et la solution aqueuse restante est partagée avec de l'éther. La fraction éthérée est lavée avec une solution saline, séchée sur du sulfate de sodium et concentrée sous vide pour donner une huile. Cette huile est reprise dans de l'éther et traitée avec un excès d'acide chlorhydrique sec pour former un produit, 2,07 g, point de

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fusion de 287-289° C (décomposition). Une recristallisation de ce produit dans du méthanol/eau acidifié avec de l'acide chlorhydrique concentré donne le sel chlorhydrate du produit cité en rubrique, 1,56 g, point de fusion de 300-302° C.

Analyse pour C16H22CINO:

Calculé: C 68,68 H 7,93 N5,01 Cl 12,67

Trouvé: C 68,81 H 8,23 N5,21 Cl 12,38

Analyse de résonance: signaux à 5=5,55, 5,1 (triplets, total de magnétique nucléaire: 2 protons) ppm.

Exemple VIII:

5a.-Ethyl-6,9,10,ll-tétrahydro-3-méthoxy-5,10-méthano-5H-benzocyclononén-12$-amine.

En suivant un procédé analogue à celui employé dans l'exemple VII pour la préparation de la 6,9,10,1 l-tétrahydro-3-méthoxy-5a-méthyl-5,10-méthano-5H-benzocyclononén-12ß-amine, on obtient, à partir de l'oxime de 5-éthyl-6,9,10,ll-tétrahydro-3-méthoxy-5,10-méthano-5H-benzocyclononén-12-one, (3,8 g), 1,76 g du produit cité en rubrique, point de fusion de 77-78° C, ainsi qu'une seconde récolte, 0,6 g, point de fusion de 74-76° C.

Analyse pour C17H23ON :

Calculé: C 79,33 H 9,01 N5,44

Trouvé: C 79,36 H 9,35 N5,38

Analyse RMN : signaux à 8 = 5,2 (large, multiplet) ppm.

Spectre de masse:

Calculé: m/e 257,0

Trouvé: m/e 257,0

La matière de la seconde récolte de la base libre, ainsi qu'une quantité suffisante de la matière de la première récolte pour former un total d'environ 0,7 g sont dissoutes dans de l'éther et traitées avec un excès de gaz chlorhydrique sec pour donner le sel chlorhydrate du produit cité en rubrique, 0,98 g, point de fusion de 285-286° C.

Analyse pour C17H24CION :

Calculé: C 69,49 H 8,23 N4,77 Cl 12,07

Trouvé: C 69,14 H 8,66 N4,78 Cl 12,32

Exemple IX:

12Ç>-Amino-5a-éthyl-6,9,10,11 -tétrahydro-5,10-méthano-SH-benzocyclononén-3-ol.

On refroidit à —20°C une solution de 5-éthyl-6,9,10,ll-tétrahydro-3-méthoxy-5,10-méthano-5H-benzocyclononén-12-amine (3,0 g), dans du chlorure de méthylène sec (100 ml), tout en entretenant une nappe d'azote, et on ajoute une solution de tribromure de bore (6,7 g) dans du chlorure de méthylène sec sur une période de 30 mn, tout en maintenant la température à environ — 20° C et en agitant. Lorsque l'addition est terminée, on laisse le produit de réaction se réchauffer jusqu'à la température ambiante et on poursuit l'agitation sous azote pendant environ 16 h. Après refroidissement du mélange de réaction jusqu'à 0°C, on ajoute 150 ml d'eau froide et on poursuit l'agitation pendant environ 1 h. Les couches formées au repos sont séparées et la couche aqueuse est rendue basique avec de l'hydroxyde d'ammonium concentré. On utilise une filtration pour séparer un produit, 2,1 g, point de fusion de 178-186° C. Une recristallisation dans le méthanol donne le produit cité en rubrique, 0,7 g, point de fusion de 216-218° C.

Exemple X:

N,N,5a.-Triméthyl-6,9,10,11-tétrahydro-3-méthoxy-5,10-méthano-5H-benzocyclononén-12fi-amine.

On dissout de la 6,9,10,1 l-tétrahydro-3-méthoxy-5a-méthyl-

5,10-méthano-5H-benzocyclononén-12p-amine (5 g) dans de l'acide formique à 90% (5,2 g). On ajoute du formaldéhyde aqueux à 40% (4,5 ml) et on chauffe lentement la solution agitée. Lorsque la température de la solution atteint 40° C, un dégagement important de CO2 commence. Lorsque la température de réaction commence à tomber, on reprend le chauffage externe et on entretient la réaction à 90° C pendant 8 h. Après refroidissement, on concentre le mélange de réaction sous vide. Le résidu est dissous dans de l'eau, on ajoute un excès d'une solution diluée d'hydroxyde de sodium et le mélange est partagé avec de l'éther. La portion éthérée est lavée avec une solution saline, séchée sur du sulfate de sodium et concentrée sous vide pour former ime huile, 4,8 g. On dissout cette huile dans de l'éthanol et on traite avec un excès de gaz chlorhydrique. Au repos, le chlorhydrate du produit cité en rubrique se sépare sous forme de cristaux, 3,5 g, point de fusion de 228-230° C.

Analyse pour C18H26CINO:

Calculé: C 70,22 H 8,51 N4,55 Cl 11,52

Trouvé: C 70,31 H 8,68 N4,34 Cl 11,84

Exemple XI:

N,N-Diméthyl-6,9,10,11 -tétrahydro-3-méthoxy-5i-éthyl-5,10-méthano-5H-benzocyclononén-12ft-amine.

En suivant un procédé analogue à celui décrit dans l'exemple X pour la synthèse de la N,N-5a-triméthyl-6,9,10,11-tétrahydro-3-méthoxy-5,10-méthano-5H-benzocyclononén-12p-amine, on obtient à partir de la 6,9,10,11-tétrahydro-3-méthoxy-5a-éthyl-5,10-méthano-5H-benzocyclononén-12p-amine, le produit en rubrique qui est converti par des moyens traditionnels en son chlorhydrate, point de fusion de 236-237° C.

Analyse pour C19H28NOCI:

Calculé: C 70,89 H 8,77 N4,35 Cl 11,02

Trouvé: C 70,90 H 8,97 N4,31 Cl 10,70

Exemple XII:

5a-Ethyl-6,9,10,ll-tétrahydro-3-méthoxy-N-méthyl-5,10-méthano-5H-benzocyclononén-12$-amine.

Une solution de 5<x-éthyl-6,9,10,ll-tétrahydro-3-méthoxy-5,10-méthano-5H-benzocyclononén-l2ß-amine (6,5 g; 0,25 M) et d'iodure de méthyle (4,0 g) dans de l'acétone (200 ml) est traitée au reflux sur une période de 12 h. On refroidit la solution jusqu'à la température ambiante et l'iodhydrate du produit cité en rubrique est séparé sous la forme d'un précipité blanc par filtration (5,3 g), point de fusion de 251-254° C.

Une répartition de l'iodhydrate entre de l'éther et ime solution diluée d'hydroxyde de sodium, suivie par un séchage de la solution éthérée sur du MgS04 et un traitement avec un excès d'acide chlorhydrique, donne le chlorhydrate du produit cité en rubrique sous la forme d'un précipité blanc que l'on récupère par filtration et que l'on recristallise dans de l'éthanol, 2,6 g, point de fusion de 279-281°C.

Analyse pour CisH^ClNO- % H2O:

Calculé: C 69,21 H 8,39 N4,48 Trouvé: C 69,53 H 8,64 N4,42

Exemple XIII:

Dédoublement de la 5a.-éthyl-6,9,10,ll-tétrahydro-3-méthoxy-5,10-méthano-5H-benzocyclononén-12fi-amine.

A. A une solution de 50 g d'acide d-tartrique dans 1,51 de méthanol, on ajoute une solution de 76,5 g de 5a-éthyl-6,9,10,l 1-tétrahydro-3-méthoxy-5,10-méthano-5H-benzocyclononén-12p-amine dans du méthanol. On dilue la solution résultante jusqu'à 3,01 et on laisse au repos pendant la nuit. Une filtration donne 56 g d'un sel d'un point de fusion de 199-202° C (décomposition).

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Trois recristallisations de ce sel dans du méthanol donnent 28,4 g d'un sel d'un point de fusion de 209-211°C (décomposition) et ayant ime valeur [a]^5 = - 47,6°.

On convertit le sel en base libre par séparation avec de l'hydroxyde de sodium dilué et de l'éther. La portion éthérée, après séchage, est concentrée pour donner 17 g de base qui cristallise au repos, point de fusion de 50-53° C, [oc]^j= —85,4°.

On convertit une portion de 4 g de la base en son chlorhydrate dans de l'éther. Une recristallisation du sel dans de l'éther-éthanol donne 4,0 g de produit d'un point de fusion de 272-275° C, [affi=-69,6°.

Analyse pour C17H24NOCI :

Calculé: C 69,49 H 8,23 N4,77

Trouvé: C 69,33 H 8,51 N4,63

B. Les liqueurs mères provenant de la recristallisation du sel d-tartrate de la partie A susmentionnée sont combinées et concentrées. On convertit le résidu en base libre par répartition entre de l'éther et de l'hydroxyde de sodium dilué. La portion éthérée est séchée et concentrée pour donner 50 g de base brute. On dissout cette base dans du méthanol et on l'ajoute à une solution de 33 g d'acide (<)-tartrique dans du méthanol. On dilue la solution résultante à 2,8 1 et on laisse au repos pendant la nuit. Une filtration donne 55 g de sel d'un point de fusion de 200-205° C. Deux recristallisations de ce sel dans du méthanol donnent 31,4 g de sel d'un point de fusion de 210-2110 C (décomposition) et d'une . valeur [ot]^= +47,7°.

On convertit le sel en base de la même manière que le rotamère (—) précédent pour obtenir 19 g cristallisant au repos, point de fusion de 48-51°C, [a]^j= +84,3°.

On convertit un échantillon de 4 g en chlorhydrate qui, lors d'une recristallisation dans de l'éthanol-éther, a un point de fusion de 260-265° C, [«]$= +69,3°.

Analyse pour C17H24NOCI:

Calculé: C 69,49 H 8,23 N4,77

Trouvé: C 69,60 H 8,59 N4,69

Exemple XIV:

(+)-12$-Amino-5oi-éthyl-6,9,10,ll-tétrahydro-5,10-méthano-

5H-benzocyclononén-3-ol.

En suivant un procédé analogue à celui décrit dans

617 664

l'exemple IX pour la préparation du 12ß-amino-5a-6thyl-6,9,10,1 l-tétrahydro-5,10-méthano-5H-benzocyclononén-3-ol, on obtient à partir de 15 g de (+) 5a-éthyl-6,9,10,ll-tétrahydro-3-méthoxy-5,10-méthano-5H-benzocyclononén-12p-amine, 11,4 g de base solide d'un point de fusion de 167-172° C. Cette base est convertie en son sel chlorhydrate dans du méthanol-éther. Une recristallisation du sel dans de l'éthanol-éther donne 12,0 g du sel (+) d'un point de fusion de 261-263°C, [«]$=+83,0°.

Analyse pour C16H22NOCI :

Calculé: C 68,68 H 7,93 N5,01 Trouvé: C 68,53 H 8,25 N4,89

Exemple XV:

(—) -12$-Amino-5a-éthyl-6,9,10,11 -tétrahydro-5,10-méthano-5H-benzocyclononén-3-ol.

En suivant un procédé analogue à celui décrit dans l'exemple IX pour la préparation de 12P-amino-5a-éthyl-6,9,10,1 l-tétrahydro-5,10-méthano-5H-benzocyclononén-3-ol, on obtient à partir de 13 g de (—)-5ac-éthyl-6,9,10,l 1-tétrahydro-3-méthoxy-5,10-méthano-5H-benzocyclononén-12P-amine, 9,0 g de base solide. Cette base est convertie en son sel chlorhydrate dans du méthanol-éther. Une recristallisation du sel dans de l'éthanol-éther donne 7,5 g du sel (—) d'un point de fusion de 260-262° C, [<x]$= -82,8°.

Analyse pour C16H22NOCI:

Calculé: C 68,68 H 7,93 N5,06 Trouvé: C 68,80 H 8,23 N4,91

Exemple XVI:

12fi-Amino-5a.-méthyl-6,9,10,1 l-tétrahydro-5,10-méthano-5H-benzocyclononén-3-ol.

En suivant un procédé analogue à celui décrit dans l'exemple IX pour la préparation de 12ß-amino-5a-0thyl-6,9,10,1 l-tétrahydro-5,10-méthano-5H-benzocyclononén-3-ol, on obtient, à partir de 2,0 g de 6,9,10,1 l-tétrahydro-3-méthoxy-5Ç-méthyl-5,10-méthano-5H-benzocyclononén-12p-amino, 0,25 g du sel d'addition chlorhydrate du produit cité en rubrique sous la forme d'un produit de solvatation dans de l'éthanol, point de fusion de 180°C (décomposition).

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R

1 feuille dessins

Claims (18)

617 664 REVENDICATIONS

1. Procédé de préparation d'un composé de formule:

RO

NH,

dans laquelle R représente un radical alkyle inférieur ou phényl-alkyle inférieur, et R1 représente un groupement méthyle, éthyle ou alkényle inférieur, caractérisé en ce que:

a) on fait réagir une cétone de formule:

dans laquelle R et R1 ont la signification donnée, avec du eis-1,4-dichloro- ou du -l,4-dibromo-2-butène en présence d'un alkoxyde, un hydrure ou un amide d'un métal alcalin utilisé en excès;

b) on fait réagir le composé obtenu de formule :

dans laquelle R et R1 ont la signification donnée ci-dessus et X est du chlore ou du brome, avec un deuxième excès d'un alkoxyde, un hydrure ou un amide d'un métal alcalin ; c) on fait réagir la cétone tricyclique obtenue de formule :

dans laquelle R et R1 ont la signification donnée ci-dessus avec un composé de formule H2NY dans laquelle Y représente de l'hydrogène ou un groupe hydroxy, alkoxy inférieur ou phényl-alkoxy inférieur, et d) on soumet le composé imino obtenu de formule:

RO

dans laquelle R, R1 et Y ont la signification donnée ci-dessus, à une réduction du groupe imino de ce composé.

2

2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise, pour la réduction du groupe imino, un métal alcalin dans un alcanol.

3

617 664

dans laquelle R1 représente un radical méthyle ou éthyle, caractérisé en ce qu'on prépare un composé de formule I par le procédé selon la revendication 1, on scinde la fonction éther, et l'on réduit ensuite la double liaison non aromatique.

3. Procédé de préparation d'un composé de formule:

NH,

dans laquelle R1 représente un groupement méthyle, éthyle ou alkényle inférieur, caractérisé en ce qu'on prépare par le procédé selon la revendication 1 un composé de formule:

RO

NH,

dans laquelle R et R1 ont la signification donnée à la revendication 1, et l'on scinde la fonction éther.

4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'on utilise comme réactif de scission un acide de Lewis.

5

5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'acide de Lewis est le tribromure de bore.

6. Procédé de préparation d'un composé de formule:

RO

NH

dans laquelle R représente un groupe alkyle inférieur ou phényl-alkyle inférieur et Rla représente un radical méthyle ou éthyle, caractérisé en ce qu'on prépare, par le procédé selon la revendi cation 1, un composé de formule:

Horn dans laquelle R et Rla ont la signification donnée ci-dessus et l'on réduit la liaison double non aromatique.

7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce qu'on effectue la réduction de la liaison double non aromatique par hydrogénation catalytique.

8. Procédé selon les revendications 1 et 6, caractérisé en ce qu'on réduit, dans la dernière étape du procédé, simultanément les doubles liaisons imino et non aromatique.

9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que l'on effectue la réduction des doubles liaisons imino et non aromatique par une hydrogénation catalytique.

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10. Procédé pour la préparation d'un composé de formule :

HO,

11. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que la réduction de la liaison double non aromatique est effectuée par hydrogénation catalytique.

12. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare un sel d'addition d'acide d'un composé obtenu.

13. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on transforme un sel d'addition d'acide d'un composé obtenu en l'amine libre.

14. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on dédouble un mélange d'isomères optiques obtenu pour préparer une paire diastéréomère ou un énantiomère individuel.

15. Procédé de préparation d'un composé de formule:

RO

NR R

dans laquelle R2 représente de l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, alkényle inférieur, alkynyle inférieur ou phénylakyle inférieur, et R3 représente un groupe alkyle inférieur, alkényle inférieur, alkynyle inférieur ou phénylalkyle inférieur, caractérisé en ce qu'on prépare un composé (I) par le procédé selon la revendication 1, et qu'ensuite on le fait réagir avec un composé de formule R3-Hal ou bien avec des composés de formule R3-Hal et R2-Hal, Hai étant un halogène, ou bien avec du formaldéhyde en présence d'acide formique, pour obtenir l'amine secondaire ou tertiaire correspondante et, le cas échéant, leurs sels d'addition d'acide.

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16. Procédé de préparation d'un composé de formule:

HO

NR R

dans laquelle R2 représente de l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, alkényle inférieur, alkynyle inférieur ou phénylalkyle inférieur et R3 représente un groupe alkyle inférieur, alkényle inférieur, alkynyle inférieur ou phénylalkyle inférieur, caractérisé en ce qu'on prépare un composé (I) par le procédé selon la revendication 1 et qu'ensuite on scinde la fonction éther et on fait réagir le composé obtenu avec un composé de formule R3-Hal ou bien avec des composés de formule R3-Hal et R2-Hal, Hai étant un halogène, ou bien avec du formaldéhyde en présence d'acide formique, pour obtenir l'amine secondaire ou tertiaire correspondante et, le cas échéant, leurs sels d'addition d'acide.

17. Procédé selon la revendication 15 pour la préparation d'un composé dans lequel R1 représente un groupement méthyle ou éthyle, et R2 et R3 sont indépendamment choisis parmi les radicaux alkyle inférieur et phénylalkyle inférieur, R2 pouvant également représenter de l'hydrogène.

18. Procédé selon la revendication 16 pour la préparation d'un composé dans lequel R1 représente un groupement méthyle ou éthyle, et R2 et R3 sont indépendamment choisis parmi les radicaux alkyle inférieur et phénylalkyle inférieur, R2 pouvant également représenter de l'hydrogène.