CH616843A5 - Process for preparing a controlled-release medicinal tablet - Google Patents

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Description

La présente invention a pour objet un procédé de préparation d'une tablette médicamenteuse à libération contrôlée.
Une tablette à libération contrôlée pour l'administration de médicament pendant une période de temps prolongée jusqu'à environ 8 h est décrite dans le brevet USA N° 3458622. Ce brevet divulgue une tablette comprimée pour la libération prolongée d'un médicament qui contient ce médicament dans un noyau formé à partir de vinylpyrrolidone et de préférence de polyvinyl-pyrrolidone (PVP), et d'un polymère carboxyvinylique hydrophile tels que ceux vendus sous la marque commerciale Carbopol, La matière du noyau formée à partir des deux substances polymères donne l'effet de libération contrôlée en formant un complexe sous l'action de l'eau ou du suc gastrique. Ce complexe a la consistance d'un gel et retarde la diffusion de l'ingrédient actif de la tablette.
Cependant, on a trouvé qu'il y a tendance à ce qu'il se produise une pointe initiale de libération du médicament, de sorte que la première quantité de médicament libéré peut être plus grande que par la suite. Cela peut être dû au court moment nécessaire pour que l'eau ou le suc gastrique agisse sur le mélange de polymères et que le gel qui fournit l'effet de retardement se forme.
Donc, un but de la présente invention est d'améliorer les propriétés des tablettes à libération contrôlée formées à partir d'un mélange de polymères tels que ceux cités dans le brevet précité en réduisant la tendance à une pointe initiale de libération du médicament, cela par le procédé de préparation d'une tablette à libération contrôlée qui est défini dans la revendication 1.
Dans la matrice insoluble dans l'eau du type décrit dans le brevet précité, la vitesse de libération contrôlée du médicament dépend de l'interaction des deux ingrédients principaux, c'est-à-dire le polymère et l'hydrocolloïde en présence d'eau, pour former un complexe gommeux peu soluble. Du moment que peu du complexe gommeux est présent initialement le médicament à la surface ou voisin de celle-ci se dissout assez rapidement et il y a une pointe initiale où une quantité de médicaments initiale assez importante est libérée pendant une période d'environ 1 h. Lorsque le complexe colloïdal s'est formé et que la solution aqueuse pénètre dans la surface de la tablette, le gel retarde la dissolution du médicament.
Conformément à la présente invention, on améliore la propriété de libération retardée d'une matrice insoluble dans l'eau du type décrit dans le brevet précité en revêtant une telle matrice d'une pellicule du type décrit ci-après. Initialement, pendant que la pellicule est intacte, la libération du médicament contenu dans la matrice est contrôlée principalement par la diffusion des molécules de solvant et de soluté à travers le film. Tandis que l'eau ou le suc gastrique passe à travers la pellicule, le complexe gommeux se forme et le léger gonflement du complexe cause la rupture ou l'érosion de là pellicule. La vitesse de libération est alors contrôlée par le complexe gommeux. L'application d'une pellicule perméable à l'eau et relativement insoluble dans l'eau contrôle principalement la vitesse de libération du médicament pendant que le gel de la matrice se forme et on obtient une vitesse de libération plus régulière, graduelle et plus uniforme pendant toute la période d'environ 8 à 12 h, s'approchant d'un programme de libération d'ordre 0. Le programme de libération du noyau, lorsqu'on applique le fil, peut être modifié en faisant varier la composition et la quantité de mélange filmogène.
Conformément à la présente invention on prépare les tablettes à libération contrôlée en recouvrant la matrice dans laquelle l'ingrédient actif est dispersé d'une pellicule perméable à l'eau et peu soluble dans l'eau. La pellicule est une association d'un polymère hydrophobe ayant une solubilité de 3% dans l'eau au maximum et d'un polymère hydrophile qui est soluble dans l'eau. Lorsqu'ils sont mélangés, ils constituent un mélange relativement insoluble.
La matrice comprend un mélange de polymères. Un composant du mélange de polymères est une polyvinylpyrrolidone (Merck Index, 8e éd., 1968, p. 849) ayant en général un poids moléculaire d'environ 5000 à 80000 et de préférence environ 40000, appelé généralement PVP. Le deuxième composant du mélange de polymères est de préférence un polymère hydrocolloïdal du type décrit dans le brevet USA N° 2909462,
10 octobre 1959 [«Chem. Eng. News», 36, N° 39, p. 64 (29 septembre 1958)] qui est un polymère d'acide acrylique réticulé avec un polyalcénylpolyéther et ayant des groupes carboxyles actifs, notamment de l'acide acrylique réticulé avec du polyallyl-saccharose. De tels polymères carboxyvinyliques hydrophiles sont vendus sous la marque commerciale Carbopol selon les indications 934, 940, 941 par B.F. Goodrich Chemical Co.
La libération contrôlée du médicament peut être obtenue avec des proportions relativement petites des substances contrôlant la libération. En général, le mélange de polymères forme moins de 50% en poids de la matrice et, en fait, du poids de la tablette complète. Les proportions en poids des deux substances polymères dans le mélange qui forme la matrice peuvent varier de 1:10 à 10:1 en poids de polymère de vinylpyrrolidone: polymère carboxyvinylique. Le rapport préféré est de 1:1 à 1,5:1, notamment 1:1. Le rapport en poids de polymère carboxyvinylique par rapport au médicament actif peut être en dessous de 0,5:1 et de préférence de 0,1 à 0,45:1. Le poids combiné des deux polymères dans le mélange peut dépasser la moitié du poids du médicament actif, mais de préférence est en dessous de 75% du poids du médicament actif. Ces proportions se rapportent à la matrice.
Des tablettes finies ayant un poids total jusqu'à environ 1 g peuvent être préparées. Dans ce poids total, le revêtement décrit en détail ci-après peut représenter 5 à 15%.
Ainsi, la matrice de la tablette à libération contrôlée comprend un mélange d'une quantité efficace de médicament qui, de préférence, représente environ 50% du poids total de la matrice, un polymère PVP et un polymère carboxyvinylique hydrophile, qui est de préférence un polymère d'un composé acrylique réticulé avec un polyalcénylpolyéther, notamment un polymère d'acide acrylique réticulé avec un polyallylsaccharose, par exemple le Carbopol. La substance de contrôle de la libération est un gel formé par l'interaction des polymères en présence d'eau.
Pour former la matrice ou le noyau de la tablette, on préfère une technique de granulation à sec. Tous les ingrédients sont mélangés sous forme sèche et comprimés en un bloc que l'on broie pour former un granulé. Les particules broyées sont alors comprimées en forme de tablettes qui peuvent avoir n'importe laquelle des formes classiques, par exemple ronde, allongée, ovale,
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etc. Une presse à tablette, munie de poinçons et d'étampes de dimension appropriée, est utilisée pour former un noyau d'une tablette de n'importe quels poids, forme et composition désirés.
Lorsqu'on conduit le procédé de granulation à sec, on peut introduire divers autres ingrédients classiques suivant les besoins. Par exemple, on peut inclure un agent diluant ou une charge pour régler le poids. De tels agents diluants comprennent par exemple le lactose, le mannitol, l'amidon de maïs, notamment divers dérivés cellulosiques tels que la cellulose de bois (Solkafloc) et notamment une cellulose microcristalline vendue sous la marque commerciale Avicel (voir brevets USA Nos 2978446 et 3141875). D'autres additifs peuvent comprendre des agents lubrifiants tels que l'acide stéarique, l'acide palmitique, le stéarate de magnésium, le stéarate de calcium, le talc, la cire carnaoba, etc. On peut aussi inclure des agents réglant l'écoulement ou le glissement à base de silice. Des Couleurs acceptables dans des médicaments, telles que les diverses couleurs F.D. & C., peuvent être ajoutées à diverses étapes, y compris des revêtements par pulvérisation du noyau fini.
Comme variante, bien qu'on ne le préfère pas, on peut aussi utiliser la technique de granulation à l'état humide. Selon cette technique, l'ingrédient actif sec, le polymère de vinylpyrrolidone et le polymère carboxyvinylique et d'autres agents diluants sont mélangés par exemple dans un mélangeur planétaire. Les poudres sont mouillées avec un liquide de granulation tel que le chlorure de méthylène, le chloroforme, le méthylchloroforme, l'alcool isopropylique, le 1,1-dichloroéthane, le 1,2-dichloroéthane, le 1,1,1-trichloroéthane, etc. Des agents liants tels que la zéine, l'éthylcellulose, des polymères de p-pinène, la gélatine, la gomme-laque, etc., peuvent être inclus dans le liquide de granulation. On granule la masse humide, par exemple en la forçant à travers un tamis ayant des mailles de grandeur appropriée, on sèche et, si on le désire, on réduit encore la grosseur des particules. Le produit granulé est alors comprimé de manière connue en utilisant dés agents lubrifiants d'écoulement, etc., suivant les besoins.
Lorsque la matrice de la tablette est formée et que, facultativement, on a appliqué la couleur, on applique une pellicule comprenant l'association de polymères hydrophobe et hydrophile qui permet la pénétration de l'eau et l'hydratation de la matrice, de façon qu'il n'y ait pas de grosse pointe initiale lors de la libération du médicament.
Les polymères hydrophiles sont des polymères solubles dans l'eau (au pH de 5,5). Ils comprennent des méthyléthers cellulosiques tels que la méthylcellulose, l'hydroxypropylméthylcellulose, le phtalate d'hydroxyméthylcellulose et aussi l'hydroxypropyl-cellulose, l'acétatephtalate de cellulose ou l'alcool polyvinylique.
Les polymères hydrophobes ont une solubilité de pas plus de 3% dans l'eau. Ceux-ci comprennent des esters d'éthylcellulose tels que l'éthylcellulose ou l'acétate de cellulose, des copolymères d'alcool polyvinylique/anhydride maléique, des p-pinènes polymères (Picolyte), des glycérolesters de résine de bois tels que le glycérolester de colophane partiellement dimérisée, le glycérol-ester de colophane de bois partiellement hydrogénée, le glycérolester de colophane polymérisée, le phtalate d'hydroxypropyl-méthylcellulose, etc.
On préfère des associations de méthylcellulose et d'éthylcellulose ou d'hydrôxypropylméthylcellulose et d'éthylcellulose.
On peut utiliser un ou plusieurs parmi chaque classe de polymères. La proportion de polymère(s) hydrophile(s) : polymère(s) hydrophobe(s) peut être comprise entre 4:1 et 1:4 en poids et de préférence 1,1:1 à 1:1. Le mieux est de combiner ces polymères dans une proportion dont il résulte la rupture en 1 h environ. Une pellicule de 0,025 à 0,381 mm et de préférence 0,076 à 0,179 mm d'épaisseur est suffisante dans ce but.
Les agents filmogènes peuvent être appliqués en pulvérisant un mélange qui les contient sur le noyau par des techniques connues pour le revêtement au moyen d'une pellicule. Les composés filmogènes sont dissous dans un solvant ou un mélange de solvants dans lequel les deux types sont solubles ou forment un solvant, De tels solvants comprennent des alcools tels que l'alcool méthylique, l'alcool éthylique ou l'alcool isopropylique, des cétones telles que l'acétone, la méthyléthylcétone, des hydrocarbures chlorés tels que le chlorure de méthylène, le dichloroéthane, le 1,1,1-trichloroéthane, etc. On préfère le chlorure de méthylène plus l'alcool isopropylique ou le chlorure de méthylène plus l'alcool méthylique (de préférence 70% : 30%).
La composition filmogène peut facultativement comprendre des agents plastifiants tels que le citrate de triéthyle, le phtalate de diéthyle, le propylèneglycol, la glycérine, le phtalate de butyle, l'huile de ricin, etc., pour donner les propriétés équilibrées désirées. De préférence, la couleur, si on en utilise une, est ajoutée à cette composition de revêtement. Ces couleurs comprennent les couleurs ou laques approuvées par F.D. & C.On peut aussi introduire des agents opacifiants tels que le bioxyde de titane.
Une grande variété de médicaments qu'on administre par voie orale sous forme de tablettes peuvent être utilisés dans la forme de tablettes préparées selon la présente invention.
Les exemples suivants illustrent des formes d'exécution préférées de l'invention.
Exemple 1:
On utilise les ingrédients suivants pour fabriquer 1000 tablettes contenant chacune 500 mg de chlorhydrate de procaïn-amide:
A. Tablette comprimée procaïnamide HCl 500 g polyvinylpyrrolidone (qualité pharmaceutique) 144 g Carbopol 934
(carboxypolyméthylène polymère) 96 g
Avicel (cellulose microcristalline) 23,4 g cire carnaoba (U.S.P. N° 1
pulvérisée jaune, 100 mesh) 15,6 g acide stéarique (qualité alimentaire) 7,8 g
Syloïde 244 qualité 68 (agent glissant à base de silice) 3,95 g
B. Solution de revêtement par litre
Methocel 60 HG 15 cPo 30 g
(hydroxypropylméthylcellulose)
éthylcellulose 20 g citrate de triéthyle 2 g alcool isopropylique à 99%
(30% v/v de solvant) 284,4 mi chlorure de méthylène jusqu'à 11 (environ 664 ml)
Tous les ingrédients sous A ci-dessus, sauf l'acide stéarique et Syloïde, sont mélangés sous forme sèche. Le mélange sec est comprimé dans une presse à tablette puis broyé jusqu'à environ 20 mesh. L'agent lubrifiant qui est l'acide stéarique et l'agent glissant sont ajoutés au granulé sec et mélangés à fond. Le mélange est alors comprimé sur une presse à tablette pour former des matrices de tablette ovales, biconvexes à extrémités légèrement aplaties pesant 790 mg chacune.
On applique alors la solution de revêtement B aux matrices de tablette par pulvérisation sans air dans un récipient de revêtement rotatif à sortie arrière. On applique le revêtement jusqu'à ce qu'on obtienne un revêtement de 0,089-0,102 mm.
Exemple 2:
On prépare des matrices de tablette comme il est décrit dans l'exemple 1.
On prépare une solution de revêtement colorée en ajoutant 400 ml de jaune Opaspray (une dispersion F.D. & C. de laques jaunes # 5 & 6 d'oxyde de titane et d'hydrôxypropylméthylcellulose dans l'alcool SD3A) à la solution de revêtement B de
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l'exemple 1, puis on mélange. On pulvérise alors les matrices de tablette comprimées comme dans l'exemple 1 pour obtenir des tablettes revêtues de jaune pesant chacune au total 840 mg et contenant 500 mg de procaïnamide-HCl (noyau = 791 mg).
Exemple 3:
On utilise les ingrédients suivants pour faire 1000 tablettes contenant chacune 570 mg de céphradine.
A. Tablette comprimée céphradine lactose anhydre Plasdone K-3Q (PVP)
Carbopol 934 éthylcellulose talc
Emersol chlorure de méthylène
570,6 g 274,4 g 60,0 g 40,0 g 6,0 g 39,7 g 9,3 g
(qs) suffisamment
B. Solution de revêtement par litre phtalate d'hydroxypropylméthylcellulose (XD-55) 50 g
Methocel 60 HG première qualité 15 cPo méthanol environ 12,5%
alcool isopropylique 15%
chlorure de méthylène environ 65%
25 g
(qs) suffisamment (qs) suffisamment (qs) suffisamment
U.S.P. XIX (p. 651) en utilisant 11 d'eau à 37°C et en faisant tourner le panier à 50 t/mn est la suivante:
Tableau I % de procaïnamide libérée par h heures
14,6
tablette revêtue d'une pellicule noyau non revêtu (%)
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40,0 11,8 14,4 9,8 3,6 3,2
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La vitesse de libération de la céphradine déterminée pour les tablettes revêtues de l'exemple 3 est comme suit :
Tableau II
On mélange la céphradine, le lactose, la Plasdone et le Carbopol. On granule le mélange avec l'éthylcellulose et le chlorure de méthylène. On sèche le produit granulé et on le broie jusqu'à une grosseur de 20 mesh. On ajoute le talc et Emersol et on comprime le mélange en 1000 tablettes. On mélange à fond la solution de revêtement et on la pulvérise sur les noyaux comprimés à une épaisseur de 0,076-0,114 mm.
Exemple 4:
La vitesse de libération du médicament actif déterminée pour les noyaux non revêtus et les tablettes revêtues d'une pellicule préparée selon l'exemple 1 par le procédé de dissolution
% de céphradine libérée par h heures
%
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Claims (4)

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1. Procédé de préparation d'une tablette médicamenteuse à libération contrôlée, caractérisé en ce qu'on recouvre une matrice comprimée comprenant une quantité efficace de médicament dispersé dans un mélange de vinylpyrrolidone polymère et d'un polymère carboxyvinylique hydrophile, avec une pellicule pouvant se rompre, perméable à l'eau et pratiquement insoluble dans l'eau, comprenant un mélange d'un polymère hydrophobe ayant une solubilité de pas plus de 3% dans l'eau et d'un polymère hydrophile qui est soluble dans l'eau.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le revêtement comprend l'éthylcellulose et la méthylcellulose.
2
REVENDICATIONS
3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le revêtement comprend l'éthylcellulose et l'hydroxypropylméthyl-cellulose.
4. Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que le polymère carboxyvinylique hydrophile est un polymère d'acide acrylique réticulé avec un polyalcénylpolyéther.
CH1275876A 1975-10-10 1976-10-08 Process for preparing a controlled-release medicinal tablet CH616843A5 (en)

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