CH615663A5 - - Google Patents
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Description
615 663
REVENDICATION
Procédé de préparation d'acétamidoximes répondant à la formule:
- CO - CHg ~ C
dans laquelle:
— R représente un atome d'hydrogène, un atome de chlore, un groupe alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe alkoxy comportant de 1 à 3 atomes de carbone, et
— Ri représente un groupe carbamoyle de formule:
N - OR.
(I)
HH,
-co-nh-R3
où R3 représente un groupe alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle comportant au plus 6 atomes 15 de carbone ou un noyau phényle, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule (II):
NU - CO -
ai2 - C
N - O -H
(il)
NH,
dans laquelle R a la signification donnée ci-dessus avec des isocyanates de formule (III)
r3-n=c=o
(m)
dans laquelle R3 a la même signification que dans la formule (I).
La présente invention est relative au procédé de préparation de nouvelles acétamidoximes répondant à la formule générale (I):
R
V A_nh -
c
11
o
- CH - C
- 0Kl
(I)
dans laquelle:
— R représente un atome d'hydrogène, un atome de chlore, un groupe alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe alkoxy comportant de 1 à 3 atomes de carbone, et
— R1 représente un groupe carbamoyle de formule — CONH—R3
où R3 représente un groupe alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle comportant au plus 40 6 atomes de carbone ou un noyau phényle.
Le procédé selon l'invention consiste à faire réagir un composé de formule (II)
ï^rym ~ co -
CH„ - C
s
S
N — O -H
NH.
(il)
dans laquelle r a la signification donnée ci-dessus avec des isocyanates de formule (III)
r3-n=c=o
(m)
dans laquelle R3 a la même signification que dans la formule (I).
Quant à l'état de la technique, on peut citer l'imipramine, médicament à effet psychotrope notoirement connu et décrit dans «The Merck Index», 9e édition, publié par Merck & Co., Inc. (1976). Ce médicament présente l'inconvénient d'être relativement toxique (DL5o=550 mg/kg/p.o.).
La préparation suivante est donnée à titre d'exemple pour illustrer l'invention.
Exemple:
p-Anisidocarbomoyle-2 O-anilinocarbamoyle-acétamidoxime. Numéro de code 74.0431.
A une solution de 66,9 g (0,3 mole) de paraanisidocarbamoyle-2 acétamidoxime dans 300 ml de chloroforme, on ajoute une
50 solution de 35,7 g (0,3 mole) d'isocyanate de phényle dans 300 ml de chloroforme. On laisse 2 h à 20° C, porte 3 h à reflux, puis évapore le solvant. On recristallise le résidu dans 1000 ml d'éthanol à 96°.
Point de fusion 187°C J5 Rendement 78%
Formule brute C^H^N^tO*
60
Analyse élémentaire:
Calculé C 59,64 H 5,30 N 16,37%
Trouvé C 59,93 H 5,31 N 16,18%
Les acétamidoximes de formule (I) répertoriées dans le tableau I ont été préparées selon un mode opératoire analogue à ceux décrits ci-dessus.
(Tableau en tête de la page suivante)
Les composés de formule (I) ont été étudiés chez l'animal de laboratoire et ont montré des propriétés psychotropes.
R
-O
NI-I -
3
Tableau I
CO - CH0 - 0
615 663
N - OR,
NTL
Numéro de code r
ri
Formule brute
Poids moléculaire
Point de fusion (°c)
Rendement (%)
74.0358
ch3o co
-nh-ch3
C12H16N4O4
280,28
155
58
74.0449
ch3o co
-nh-c3h7„
C14H20N4O4
308,33
150
38
74.0315
ch3o co-
C17H24N4O4
348,39
180
42
76.0094
ch3
co-
C17H18N4O3
326,35
205
60
76.0043
h co-
-nh-ch3
c11h14N4o3
250,25
150
47
Analyse élémentaire
Calculé (%)
Trouvé (%)
Numéro de code
C
H
N
C
H
N
74.0358
51,42
5,75
19,99
51,51
5,60
19,85
74.0449
54,53
6,54
18,17
54,62
6,54
17,96
74.0315
58,60
6,94
16,08
58,72
6,89
15,99
76.0094
62,56
5,56
17,17
62,34
5,72
16,96
76.0043
52,79
5,64
22,39
52,77
5,58
22,38
En effet, administrés préventivement par voie orale chez la souris, ils sont capables de s'opposer au ptosis provoqué par l'injection intraveineuse de réserpine.
A titre d'exemples, le tableau II rapporte les doses efficaces 50 de quelques composés de formule (I) et, pour comparaison la dose efficace 50 de l'imipramine, composé notoirement connu pour ses propriétés psychotropes.
Tableau II
Numéro de code du composé testé
Dose efficace 50 (mg/kg/p.o.)
74.0358
4,5
74.0431
1,0
74.0449
3,0
Imipramine
9,0
Par ailleurs, les composés de formule (I) sont peu toxiques, puisqu'on n'observe aucun cas de mortalité consécutif à l'administration orale, chez la souris, de 2000 mg/kg de ces composés.
Il en résulte que, pour les nouveaux composés, l'écart entre les 45 doses pharmacologiquement actives citées ci-dessus et les doses létales est suffisant pour permettre leur application en thérapeutique.
On notera que la dose létale 50 de l'imipramine est, dans les mêmes conditions, égale à 550 mg/kg/p.o.
so II ressort de ce qui précède que les composés préparés selon l'invention présentent un indice thérapeutique compris entre les valeurs > 200 et > 2000, alors que l'indice thérapeutique de l'imipramine n'est que de 60.
Cela montre la supériorité indéniable des nouveaux composés 55 sur l'imipramine.
Les composés de formule (I) sont indiqués dans le traitement des troubles du psychisme.
Ils seront administrés par voie orale sous forme de comprimés, dragées, gélules contenant 50 à 300 mg de principe actif (là 60 6 par jour), sous forme de solution contenant 0,5 à 5% de principe actif (20 à 60 gouttes -1 à 3 fois par jour), par voie parentérale sous forme d'ampoules injectables contenant 10 à 150 mg/kg de principe actif (1 à 3 par jour).
R
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|---|---|---|---|
| FR7509263A FR2305174A1 (fr) | 1975-03-25 | 1975-03-25 | Nouveaux acetamidoximes, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
| FR7605098A FR2342063A2 (fr) | 1976-02-24 | 1976-02-24 | Nouveaux acetamidoximes, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
Publications (1)
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|---|---|
| CH615663A5 true CH615663A5 (fr) | 1980-02-15 |
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ID=26218795
Family Applications (2)
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|---|---|---|---|
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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Country Status (14)
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