CH615659A5 - Process for the preparation of novel 11,12-secoprostaglandins - Google Patents

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CH615659A5
CH615659A5 CH1610674A CH1610674A CH615659A5 CH 615659 A5 CH615659 A5 CH 615659A5 CH 1610674 A CH1610674 A CH 1610674A CH 1610674 A CH1610674 A CH 1610674A CH 615659 A5 CH615659 A5 CH 615659A5
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Edward Jethro Cragoe Jr
John Beeh Bicking
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Merck & Co Inc
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 11,12-Secoprostaglandine. Die genannten Verbindungen besitzen eine ähnliche biologische Aktivität wie
Prostaglandin und eignen sich insbesondere als renale Vasodi-latatoren, Antihypertonika und Antithrombotika.
Die erfindungsgemäss herstellbaren 11,12-Prostaglandine weisen die folgende Formel auf q
r , (i)
ch3co-c-(ch2)4-a-^
(ch2) 3-^-C (R3) 2-(CH2) 2-R4
R oh
A eine Äthylen-, Trimethylen-, a-Methyläthylen-, /3-Methyläthylen-, a,a-Dimethyläthylen-, /3,/3-Dimethyläthylen-oder Oxymethylengruppe bedeutet,
R die Carboxygruppe oder ein Alkoxycarbonylrest mit 1-6 C-Atomen ist,
R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt, R3 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist, R4 ein Wasserstoffatom, einen Niederalkylrest oder eine 2,2,2-Trifluoräthylgruppe bedeutet, oder
R4 und R1 unter Bildung eines 5- bis 9gliedrigen carbo-cyclischen Rings verknüpft sein können, und Q ein Halogenatom darstellt.
Die genannten Verbindungen können, falls sie als freie Säure vorliegen, in pharmakologisch verträgliche Salze überführt werden. Die Kationen dieser Salze sind beispielsweise Metallkationen, wie Alkali- oder Erdalkaliionen, oder Ammoniumionen oder von primären und sekundären Aminen sowie quaternären Ammoniumhydroxiden abgeleitete Kationen. Besonders bevorzugte Metallkationen sind die Alkaliionen, wie Natrium-, Kalium- oder Lithiumionen, die Erdalkaliionen, wie Calcium- oder Magnesiumionen, sowie von weiteren Metallen, d. h. Aluminium, Eisen und Zink, abgeleitete Kationen.
Spezielle Beispiele für primäre, sekundäre oder tertiäre Amine oder quaternäre Ammoniumhydroxide, von denen sich pharmakologisch verträgliche Kationen ableiten, sind Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Äthylamin, N-Methyl-hexylamin, Benzylamin, a-Phenäthylamin, Äthylendiamin, Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin, 1,4-Dimethylpiperazin, Äthanolamin, Diäthanolamin, Triäthanolamin, Tris-(hydroxy-methyl)-aminomethan, N-Methylglucamin, N-Methylglucos-amin, Ephedrin, Procain, Tetramethylammoniumhydroxid, Tetraäthylammoniumhydroxid und Benzyltrimethylammo-niumhydroxid.
A ist eine Äthylengruppe (—CH2CH2—), eine Trimethy-lengruppe (-CH2CH2CH2—), eine a-Methyläthylengruppe (-CH2—CH(CH3)—), eine /3-Methyläthylengruppe (-CH(CH3)CH2—), eine a,a-Dimethyläthylengruppe (-CH2-C(CH3)2—), eine/3,/3-Dimethyläthylengruppe (-C(CH3)2CH2—) oder eine Oxymethylengruppe (-0-CH2—). Es sei festgestellt, dass, wenn A aus einer 2 Kohlenstoffatome aufweisenden Brücke besteht, sich ««» auf das dem Rest R benachbarte Kohlenstoffatom und «ß » auf das andere Kohlenstoffatom beziehen.
Q ist Halogen, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom. Bevorzugt werden die 11,12-Secoprostaglandine der tornei p (II)
CH ,CO-C-(CH,) . -A• -COOH
i I £ 4 rj
(CHp) ^-C~(CHo) ^~R
2 3/ \ 23
in der H °H
A' eine Äthylen- oder Oxymethylengruppe ist,
R1 und Q die vorstehend angegebene Bedeutung haben und
R7 eine Äthyl-, Isopropyl- oder Butylgruppe darstellt.
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Es sei festgestellt, dass das die Reste R1 und OH tragende Kohlenstoffatom asymmetrisch ist. Es werden also auch die Stereoisomeren umfasst, bei welchen dieses Asymmetriezentrum ausschliesslich in einer der beiden möglichen Konfigurationen (R- oder S-Konfiguration) auftritt. Es liegt auch innerhalb des Rahmens, dass das den Substituenten Q tragende asymmetrische Kohlenstoffatom in jeder seiner möglichen Konfigurationen auftritt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden wegen ihrer Strukturverwandtschaft mit den natürlich vorkommenden Prostaglandinen als 11,12-Secoprostaglandine bezeichnet.
Die Prostaglandine stellen eine biologisch bedeutsame Klasse von natürlich vorkommenden, hochfunktionalisierten
C20-Fettsäuren dar, welche in zahlreichen Arten von Warmblütergeweben leicht durch Aufbaustoffwechsel (Anabolis-mus) aus drei essentiellen Fettsäuren, d. h. 8,11,14-Eikosa-triensäure, 5,8,11,14-Eikosatetraensäure und 5,8,11,14,17-5 Eikosapentaensäure, entstehen. Jedes bekannte Prostaglandin leitet sich formal von der Stammverbindung mit der Bezeichnung «Prostansäure» («prostanoic acid») ab. Bei dieser Säure handelt es sich um eine C20-Fettsäure, die eine kovalente Brückenbindung zwischen den Kohlenstoffatomen 8 und 12 io aufweist, so dass sich ein trans,vicinal-substituiertes Cyclopen-tan bildet, in welchem gemäss der nachstehenden Formel III die die Carboxylgruppe tragende Seitenkette die Bezeichnung «a» aufweist oder unterhalb der Ringebene angeordnet ist und die andere Seitenkette die Bezeichnung «ß» besitzt oder sich 15 oberhalb der Ringebene befindet:
(III)
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Die sechs bekannten primären Prostaglandine PGEl5 PGE2, PGE3, PGFto, PGFj, und PGF^, die direkt aus dem Anabolismus der vorgenannten essentiellen Fettsäuren aufgrund der Wirkung von Prostaglandin-Synthetase hervorgehen, sowie die durch in-vivo-Dehydratisierung der PGE-Pro-
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staglandine entstehenden drei Prostaglandine (d. h. PGA^ PGA2 und PGA3) werden auf der Grundlage der drei nachstehend veranschaulichten unterschiedlichen Cyclopentan-Kernsubstitutionsschemata in drei Gruppen, nämlich die PGE-PGF- und PGA-Reihe, unterteilt:
oh
PGE-Kern
PGA-Kern pg ra rb
E„F„ A,
oh e2, f2, a2
'co2h oh e3, f3, a3
Eq, FQ, AQ
Die tiefgestellten arabischen Zahlen bezeichnen die Anzahl der Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen in der betreffenden Verbindung, während die bei der PGF-Reihe verwendeten tiefgestellten griechischen Buchstaben die Stereochemie der C-9-Hydroxylgruppe anzeigen.
02h oh oh
Obwohl die Prostaglandine in der Mitte der Dreissiger-65 jähre als Ergebnis unabhängiger Forschungen durch Goldblatt [J. Chem. Soc. Chem. Ind. Lond., 52, 1056 (1933)] in England und durch von Euler [Arch. Exp. Path. Pharmark., 175, 78 (1934)] in Schweden entdeckt wurden, fanden diese
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komplizierten Naturprodukte in der Fachwelt bis in die frühen Sechzigerjahre nur geringe Beachtung. In den letzteren Zeitraum fällt die Einführung der modernen technischen Hilfsmittel (z. B. der Massenspektrometrie), mit deren Hilfe die erfolgreiche Isolierung und Strukturaufklärung dieser Verbindungen durch Bergström et al. ermöglicht wurde [vgl. Angew. Chem. Int. Ausg., 4, 410 (1965) sowie die dort im Hinblick auf diese Arbeit zitierten Literaturstellen]. Während des letzten Jahrzehnts galten umfangreiche internationale wissenschaftliche Bemühungen der Entwicklung von sowohl biosynthetischen als auch chemischen Prostaglandin-Herstellungsme-thoden und der sich daran anschliessenden Untersuchung der biologischen Aktivitäten dieser Verbindungen. Es wurde dabei aufgezeigt, dass Prostaglandine weitgehend in niedrigen Konzentrationen in einer Vielzahl von Warmblütergeweben vorkommen, wo sie sowohl rasch dem Anabilismus als auch dem Katabilismus (Abbaustoffwechsel) unterliegen, und dass sie einen ausgedehnten Bereich von pharmakologischen Aktivitäten aufweisen. Sie spielen z. B. eine bedeutende Rolle (a) bei funktioneller Hyperämie, (b) bei der entzündlichen Reaktion, (c) im Zentralnervensystem, (d) beim Transport von Wasser und Elektrolyten und (e) bei der Regulierung von cyclischer AMP (Adenosinmonophosphorsäure). Weitere die Prostaglandine betreffende Einzelheiten finden sich im jüngeren Schrifttum, das deren Chemie [J. E. Pike, Fortschr. Chem. Org. Naturst., 28, 313 (1970) und G. F. Bundy,
A. Rep. in Med. Chem., 7, 157 (1972)], Biochemie [J. W. Hinman, A. Rev. Biochem., 41,161 (1972)], Pharmakologie [J. R. Weeks, A. Rev. Pharm., 12, 317 (1972)], physiologische Bedeutung [E. W. Horton, Physiol. Rev., 49, 122 (1969)] und allgemeine klinische Anwendung [J. W. Hinman, Postgrad. Med. J., 46, 562 (1970)] betrifft.
Die potentielle Anwendung von natürlich vorkommenden Prostaglandinen als medizinisch wertvolle Therapeutika für verschiedene Erkrankungen von Warmblütern ist offenkundig. Der Einsatz wird jedoch durch drei schwerwiegende Hauptnachteile beeinträchtigt, und zwar:
(a) die Prostaglandine werden bekanntlich in verschiedenen Warmblütergeweben rasch in vivo zu einer Vielzahl von Stoffwechselprodukten umgewandelt, welche die gewünschten ursprünglichen biologischen Aktivitäten nicht aufweisen;
(b) die natürlichen Prostaglandine besitzen als solche keine biologische Spezifität, welche für einen erfolgreichen Arzneistoff notwendig ist; und
(c) obwohl derzeit sowohl nach chemischen als auch nach biochemischen Verfahren begrenzte Mengen an Prostaglandinen erzeugt werden, sind deren Herstellungskosten extrem hoch; sie sind daher nur in stark begrenztem Umfang verfügbar.
Bei der vorliegenden Erfindung galt das Interesse der Synthese neuen Verbindungen, welche mit den natürlichen Prostaglandinen strukturverwandt sind, anderseits jedoch die nachstehenden herausragenden Vorteile aufweisen:
(a) Einfachheit der Synthese, welche niedrige Herstellungskosten bedingt;
(b) Spezifität der biologischen Wirksamkeit, welche entweder dieselbe oder die entgegengesetzte Zielrichtung wie jene von Prostaglandin aufweisen kann; und
(c) erhöhte Stoffwechselbeständigkeit (metabolische Stabilität).
Die Kombination dieser Vorteile trägt dazu bei, dass wirksame, oral und parenteral aktive therapeutische Mittel für die Behandlung einer Vielzahl von Erkrankungen des Menschen und von Tieren geschaffen werden. Die Anwendungsmöglichkeiten dieser Mittel erstrecken sich auf das Nieren-, Kardiovaskulär-, Gastrointestinal-, Atmungs- und Fortpflanzungssystem sowie auf die Kontrolle des Lipidstoffwechsels, von entzündlichen Erscheinungen, der Blutgerinnung, von Hauterkrankungen und bestimmten Krebstypen.
Die Prostaglandin-Agonisten eignen sich klinisch speziell als Mittel zur Verbesserung der Nierenfunktion (beispielsweise der renalen Vasodilatation), Antihypertonika, Mittel zur Geschwürbekämpfung, Mittel zur Fruchtbarkeitsregelung, Antithrombotika, Antiasthmatika, Antilipolytika, Mittel gegen Geschwulstneubildung (Antineoplastika) sowie Mittel zur Behandlung von bestimmten Hauterkrankungen.
Die Prostaglandin-Antagonisten eignen sich als entzündungshemmende Mittel, Antidiarrhoika, Antipyretika, Mittel zur Verhütung von Frühgeburten bzw. von vorzeitigen Wehen und Kopfwehmittel.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen eignen sich insbesondere als Mittel zur Verbesserung der Nierenfunktion, als Antihypertonika, sowie zur Behandlung von Zwergwuchs und zur Verhütung der Bildung von Thromben. Es sei betont, dass nicht alle diese Verbindungen in jeder Beziehung brauchbar sind; jede einzelne Verbindung wurde jedoch anhand zahlreicher Versuche geprüft und zeigte auf mindestens einem Aktivitätsgebiet Wirksamkeit.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen können entweder topisch oder in das Körperinnere, d. h. intravenös, subkutan, intramuskulär, oral, rectal, durch Aerosol-Therapie oder in Form von für langzeitige Wirkung vorgesehenen sterilen Implantaten verabreicht werden. Man kann die Verbindungen zu diesem Zweck in eine Vielzahl von Arzneipräparaten und nichttoxischen Trägern einarbeiten.
Die Arzneimittel können als sterile injizierbare Suspensionen oder Lösungen oder als feste, oral verabfolgbare, pharmakologisch verträgliche Tabletten oder Kapseln vorliegen. Die Präparate können auch für die sublinguale Verabfolgung oder als Suppositorien formuliert werden. Im Hinblick auf die Einfachheit und Wirtschaftlichkeit der Verabfolgung sowie auf die Gleichmässigkeit der Dosierung ist es besonders vorteilhaft, die Arzneimittel in Form von Einheitsdosen bereitzustellen. Unter «Einheitsdosen» sind hier physikalisch gesonderte Einheiten zu verstehen, welche als einheitliche Verabfolgungs-formen für den Menschen und Tiere geeignet sind. Jede Einheit enthält dabei eine vorbestimmte Wirkstoffmenge, welche so bemessen wird, dass sie den gewünschten biologischen Effekt in Verbindung mit der erforderlichen pharmazeutischen Methode hervorruft.
Ein steriles Injektionspräparat kann beispielsweise in Form einer wässrigen oder öligen Suspension oder Lösung vorliegen.
Das sterile Injektionspräparat kann eine wässrige oder ölige Suspension oder Lösung sein. Suspensionen können in bekannter Weise unter Verwendung von geeigneten Disper-gier- und Netzmitteln sowie Suspendiermitteln hergestellt werden. Lösungen werden analog aus der Salzform der Verbindung erzeugt. Für die Versuchstiere bevorzugt man inkomplettes Freund-Adjuvans oder sterile Kochsalzlösung (9%) als Medium. In der Humanmedizin kann für die parenterale Anwendung, z. B. durch intramuskuläre oder intravenöse Verabfolgung oder durch regionale Perfusion, als Verdünnungsmittel ein steriles wässriges Medium dienen, welches ein Konservierungsmittel, wie Methylparaben (p-Hydroxybenzoesäure-methylester), Propylparaben (p-Hydroxybenzoesäurepropyl-ester), Phenol oder Chlorbutanol, enthält. Das wässrige Medium kann auch Natriumchlorid, vorzugsweise in einem Isoto-nie erzeugenden Anteil, sowie ein Suspendiermittel, z. B. Gummi arabicum, Polyvinylpyrrolidon, Methylcellulose, ace-tyliertes Monoglycerid (Handelsprodukt «Myvacet» der Distillation Products Industry, Division der Eastman Kodak Company), Monomethylglycerid, Dimethylglycerid oder Poly-sorbitan mit massig hohem Molekulargewicht (Handelsprodukt «Tween» oder «Span» von Atlas Powder Company, Wil-mington, Delaware), enthalten. Beispiele für weitere Substan-
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zen, die zur Herstellung von die jeweilige Verbindung enthaltenden chemotherapeutischen Mitteln eingesetzt werden, sind Glutathion, 1,2-Propandiol, Glycerin und Glucose. Der pH-Wert des Präparats wird ferner mit Hilfe einer wässrigen Lösung, wie Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan (Tris-Puffer), eingestellt.
Man kann auch ölige pharmazeutische Träger einsetzen, da diese die Verbindung lösen und hohe Dosen ermöglichen. Es entspricht der üblichen Praxis, zahlreiche ölige Träger für pharmazeutische Zwecke zu verwenden, beispielsweise Mineralöl, Schweinefett, Baumwollsaatöl, Erdnussöl und Sesamöl.
Die flüssigen (wässrigen oder öligen) Präparate werden vorzugsweise mit Konzentrationen im Bereich von 2 bis 50 mg/ml hergestellt. Höhere Konzentrationen als 50 mg/ml lassen sich nur schwierig beibehalten und werden besser vermieden.
Man kann auch für Versuchstiere oder menschliche Patienten geeignete orale Verabfolgungsformen des Arzneistoffs zubereiten, vorausgesetzt, dass diese Präparate in Kapseln eingebracht werden, aus denen sie im Magen-Darm-Trakt freigesetzt werden. Der Arzneistoff unterliegt in der sauren Umgebung des Magens der enzymatischen Aufspaltung. Dieselben Dosierungen können für Injektionspräparate angewendet werden; dabei kann man jedoch noch höhere Anteile verwenden, um den biologischen Abbau beim Transport zu kompensieren. Man kann im allgemeinen eine feste Einheitsdosis herstellen, die 0,5-25 mg Wirkstoff enthält.
Unabhängig von der Verabfolgungsmethode verwendet man Dosen z. B. im Bereich von etwa 0,1—20 mg/kg Körpergewicht, die 1- bis 4mal täglich verabreicht werden. Die exakte Dosis hängt vom Alter, vom Gewicht und vom Zustand des Patienten sowie von der Häufigkeit und vom Weg der Verabfolgung ab.
Wegen ihrer niedrigen Kosten und leichten Zugänglichkeit sind die neuen Verbindungen insbesondere in der Veterinärmedizin erfolgversprechend; ihre Einsatzfähigkeit auf diesem Gebiet ist vergleichbar mit jener in der Humanmedizin.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel ch3co-ck-(ch2)4-a-.r (iv)
(CH2)3^3-C(R3)2-(CH2)2-R4 R OH
in der R, R1, A, R3 und R4 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einem Halogenierungsmittel umsetzt und gegebenenfalls erhaltene" Verbindungen in ihre Salze überführt.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel I, in welchen Q Brom bedeutet und R eine Alkoxycar-bonylgruppe mit 1-6 C-Atomen ist, können zur Herstellung von Verbindungen der folgenden Formel
YH3
CH3CO-C-(CH2) 4-A-COOH
(CH2) 3-<J-C(R3) 2(CH2) 2R4
R1 ^OH
verwendet werden, worin A, R1, R3 und R4 weiter oben definiert sind. Zur Herstellung dieser Verbindungen setzt man die genannte Verbindung der Formel I, in welcher die freie Hydroxylgruppe intermediär durch einen Niederalkanoylrest geschützt ist, mit Lithiumdimethylkupfer um, und die Estergruppe wird durch alkalische Hydrolyse in die Carboxygruppe überführt.
Die Ausgangsverbindungen der Formel IV sind in der DE-OS 2 354 085 beschrieben.
Die Ausgangsverbindungen der Formel IV, bei denen R eine Carboxylgruppe darstellt, werden z. B. mit Kupfer(II)-chlorid und Lithiumchlorid zu Verbindungen der Formel I umgesetzt, bei denen Q ein Chloratom ist; die Umsetzung mit Kupfer(II)bromid und Lithiumbromid ergibt z. B. entsprechende Verbindungen, bei denen Q ein Bromatom darstellt.
Vom therapeutischen Standpunkt kann es vorteilhaft sein, Verbindungen der Formel I herzustellen, bei denen die verschiedenen asymmetrischen Kohlenstoffatome ausschliesslich in einer bestimmten Konfiguration auftreten. Das die Reste R1 und OH tragende asymmetrische Kohlenstoffatom befindet sich bei den natürlich vorkommenden Prostaglandinen beispielsweise in der S-Konfiguration; die Inversion dieses Zentrums führt gewöhnlich zu einer Herabsetzung der biologischen Wirksamkeit, obwohl sich zuweilen eine beträchtliche Steigerung der biologischen Spezifität ergibt. Ausschliesslich die R- bzw. S-Konfiguration aufweisenden Verbindungen können nach den vorstehend beschriebenen Methoden unter Verwendung von optisch aktiven, d. h. in die isomere R- bzw. S-Form aufgespaltenen Ausgangsverbindungen oder Zwischenprodukte hergestellt werden.
Aus den nach den vorstehend beschriebenen Verfahren erhaltenen Produkten können nach verschiedenen Methoden Derivate, d. h. andere Verbindungen der Formel I, hergestellt werden.
1. Die Grundverfahren liefern insbesondere Verbindungen, bei denen R eine Carboxylgruppe ist. Zur Herstellung von Carboxysalzen löst man z. B. die Säuren in einem Lösungsmittel, wie Äthanol, Methanol oder Äthylenglykoldime-thyläther (Glyme). Man versetzt die Lösung mit einem passenden Alkali- oder Erdalkalihydroxid oder -alkoxid, um das entsprechende Metallsalz herzustellen, oder mit der äquivalenten Menge Ammoniak eines Amins oder quaternären Ammoniumhydroxids, um das entsprechende Aminsalz zu erzeugen. In jedem Falle scheidet sich das Salz entweder aus der Lösung ab und kann abfiltriert werden, oder es lässt sich,
wenn es löslich ist, durch Abdampfen des Lösungsmittels gewinnen. Wässrige Lösungen der Carbonsäuresalze können dadurch hergestellt werden, dass man eine wässrige Suspension der Carbonsäure mit der äquivalenten Menge eines Erdalkali-hydroxids oder -oxids, Alkalihydroxids, -carbonats oder -bi-carbonats, von Ammoniak eines Amins oder quaternären Ammoniumhydroxids, behandelt.
Zur Herstellung von Carboxyestern, d. h. Verbindungen, bei denen R ein Alkoxycarbonylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen ist, behandelt man vorzugsweise die Säuren in Äther mit einer ätherischen Lösung des passenden Diazoalkans. Methylester werden beispielsweise durch Umsetzung der Säuren mit Diazomethan hergestellt.
Vorstehend sind Methoden zur Herstellung von optischen Antipoden einiger neuer Verbindungen beschrieben, bei welchen eine der Komponenten des Moleküls bereits vor ihrer Integrierung in das Gesamtmolekül der Antipodentrennung unterworfen wird. Man kann auch nach anderen Methoden arbeiten; beispielsweise können Mischungen von Racematen chromatographisch und/oder durch fraktionierende Kristallisation aufgetrennt werden, wobei man sich die unterschiedlichen physikochemischen Eigenschaften der Komponenten zunutze macht. Die racemischen Produkte und Zwischenprodukte der Erfindung können nach einer beliebigen der zahlreichen in der chemischen Literatur beschriebenen Antipodenaufspaltungsmethoden in ihre optisch aktiven Komponenten aufgetrennt werden.
Jene Verbindungen, welche Carbonsäuren darstellen, können durch Umsetzung mit einer optisch aktiven Base, wie (+)-oder (—)-a-Methylbenzylamin, (+)- oder (—)-a-(l-Naph-
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thyl)-äthylamin, Brucin, Cinchonin, Cinchonidin oder Chinin, in die diastereomeren Salze umgewandelt werden. Diese Salze können durch fraktionierende Kristallisation aufgetrennt werden.
Man kann die erfindungsgemäss erhaltenen Carbonsäuren auch mit Hilfe eines optisch aktiven Alkohols, wie Östradiol-3-acetat oder d- oder 1-Menthol, in Ester überführen und die diastereomeren Ester durch Kristallisation oder chromatographisch in die optischen Antipoden aufspalten.
Racemische Carbonsäuren können auch durch mit umgekehrten Phasen arbeitende Chromatographie und Adsorptionschromatographie unter Verwendung eines optisch aktiven Trägers und Adsorbens in die optischen Antipoden aufgespalten werden.
Ein weiteres bevorzugtes Verfahren zur Herstellung von reinen optischen Isomeren besteht z. B. darin, dass man das racemische Gemisch mit bestimmten Mikroorganismen, wie Pilzen (fungi), nach herkömmlichen Methoden inkubiert und das durch die enzymatische Umwandlung gebildete Produkt gewinnt.
Die vorstehend beschriebenen Methoden liefern insbesondere dann gute Ergebnisse, wenn man sie auf eine Verbindung anwendet, bei der an einem Asymmetriezentrum bereits nach den beschriebenen Arbeitsweisen eine Antipodenaufspaltung vorgenommen wurde.
Beispiel 1
Herstellung von 8-Acetyl-8-chlor-12-hydroxyheptadekansäure
Stufe A:
Herstellung von Äthyl-8-tert.-butoxycarbonyl-9-oxodekanoat
Eine Suspension von 57prozentigem Natriumhydrid in Mineralöl (37,05 g Nettogewicht; 0,88 Mol) in einem Lösungsmittelgemisch aus 400 ml Benzol und 400 ml Dimethylform-amid wird innerhalb von 30 Minuten tropfenweise mit 126,56 g (0,8 Mol) tert.-Butylacetoacetat versetzt. Das Rühren wird dann weitere 30 Minuten fortgesetzt. Anschliessend tropft man innerhalb von 30 Minuten 208,5 g (0,88 Mol) Äthyl-7-bromheptanoat zu und erhitzt die Mischung 21/2 Stunden auf 100° C.
Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird mit 1600 ml Wasser versetzt und die organische Schicht abgetrennt. Die wässrige Schicht extrahiert man mit Äther. Die vereinigten organischen Lösungen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und anschliessend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Man dampft die Lösungsmittel im Vakuum ab und destilliert das als Rückstand verbleibende Öl; dabei erhält man 158,6 g (63%) Äthyl-8-tert.-butoxycarbonyl-9-oxodekanoat in Form eines gelben Öls vom Kp. 175 bis 177°C/0,5 mm.
Stufe B:
Herstellung von l-Chlor-4-nonanon
Das aus einem Gemisch von 226,59 g (1,5 Mol) Amyl-bromid und 36,48 g (1,5 Mol) Magnesium hergestellte Grignard-Reagens in 1 Liter Äther wird tropfenweise während 1 Stunde mit 155,34 g (1,5 Mol) 4-Chlorbutyronitril versetzt. Man fährt mit dem Rühren eine weitere Stunde fort. Das Reaktionsgemisch wird dann in eine Mischung von fein zerkleinertem Eis (1000 g) und 750 ml konzentrierter Salzsäure eingegossen. Die Ätherschicht wird rasch abgetrennt und verworfen. Die wässrige Schicht erhitzt man 1 Stunde am Dampfbad, wobei das als Zwischenprodukt gebildete Imin hydrolysiert und das Keton in Form eines Öls abgeschieden wird. Nach dem Abkühlen extrahiert man das Öl mit Äther und wäscht die vereinigten Extrakte mit gesättigter Natriumchloridlösung. Dann trocknet man über wasserfreiem Natriumsulfat, dampft das Lösungsmittel im Vakuum ab und destilliert das zurückbleibende Öl. Dabei erhält man 69 g (26%) l-Chlor-4-nona-non als farbloses Öl vom Kp. 115—117° C/14 mm; Protonenresonanz (pmr) (CDC13) ò 0,90 (3H, t). 3,56 (2H, t, CH2C1).
Stufe B(2):
Herstellung von l-Chlor-4-nonanol Eine Suspension von 6,62 g (0,175 Mol) Natriumborhydrid und 1,3 g Natriumhydroxid in 310 ml Äthanol wird tropfenweise innerhalb von 1 Stunde mit 61,4 g (0,349 Mol) l-Chlor-4-nonanon versetzt. Die Temperatur wird dabei bei 45—50° C gehalten. Man setzt das Rühren eine weitere Stunde ohne äussere Kühlung fort.
Das Reaktionsgemisch wird mit konzentrierter Salzsäure gegen Kongorot angesäuert. Anschliessend dampft man das Äthanol bei vermindertem Druck ab. Der Rückstand wird mit 200 ml Wasser versetzt und das entstehende Öl mit Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man l-Chlor-4-nonanol in Form eines hellgelben Ölrückstands (58,85 g); IR (rein) 3400 cm"1.
Stufe B(3):
Herstellung von l-Chlor-4-acetoxynonan Man erhitzt eine Mischung von 111,99 g (0,627 Mol) l-Chlor-4-nonanol und 128 g (1,254 Mol) Essigsäureanhydrid 1V2 Stunden am Dampfbad.
Die flüchtigen Anteile werden dann bei vermindertem Druck abgedampft und das als Rückstand verbleibende Öl wird destilliert. Dabei erhält man 88,6 g (64%) 1-Chlor-4-acetoxynonan als farbloses Öl vom Kp. 130—133° C/14 mm; pmr (CDCI3) ó 0,89 (3H, t), 2,02 (3H, s CH3COÖ), 3,53 (2H, t CH2C1), 4,89 (1H, m).
CnH21C102:
ber.: C 59,85 H 9,59 gef.: C 59,87 H 9,67
Stufe B(4):
Herstellung von Äthyl-8-acetyl-8-tert.-butoxy-carbonyl-
12-acetoxyheptadekanoat Man versetzt eine Suspension von 57prozentigem Natriumhydrid in Mineralöl (3,03 g Nettogewicht, 0,072 Mol) in einem Lösungsmittelgemisch aus 40 ml Benzol und 40 ml Dimethylformamid tropfenweise innerhalb von 30 Minuten mit 20,41 g (0,065 Mol) Äthyl-8-tert.-butoxycarbonyl-9-oxo-dekanoat. Man setzt das Rühren weitere 30 Minuten fort. Anschliessend werden 15,8 g (0,072 Mol) l-Chlor-4-acetoxy-nonan innerhalb von 30 Minuten zugetropft. Danach fügt man 50 mg Kaliumjodid hinzu und erhitzt die Mischung 66 Stunden auf 100° C.
Das Reaktionsgemisch wird dann abgekühlt und mit 160 ml Wasser versetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt. Man extrahiert die wässrige Schicht mit Äther und wäscht die vereinigten organischen Extrakte mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung. Nach Trocknung über wasserfreiem Natriumsulfat dampft man die Lösungsmittel im Vakuum ab. Es verbleibt ein ölartiger Rückstand von Äthyl-8-acetyl-8-tert.-butoxycarbonyl-12-acetoxyheptadekanoat. Die Ausbeute beträgt 32,04 g; pmr (CDC13) ö 0,90 (3H, t), 1,45 (9H, s), 2,02 (3H, s CH3CÖO), 2,12 (3H, s CH3CO), 4,13 (2H, q).
Stufe C:
Herstellung von Äthyl-8-acetyl-12-acetoxyheptadekanoat Man erhitzt eine Mischung von 32,04 g (0,0643 Mol) Äthyl-8-acetyl-8-tert.-butoxycarbonyl-12-acetoxyheptade-kanoat, 1,1 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat und 110 ml Toluol 18 bis 22 Stunden unter Rückfluss. Das entwickelte Cö2 wird durch Einleiten des Gases in wässriges Ba(OH)2 angezeigt.
Die abgekühlte Reaktionsmischung wird mit 25 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und zweimal mit jeweils 25 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und anschliessend
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über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man 26,69 g (theoretischer Wert 25,63 g) eines öligen Rückstands. Das Öl wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Chloroform als Elutionsmittel gereinigt. Dabei erhält man 9,6 g (38%) Äthyl-8-acetyl-12-acetoxyheptadekanoat; pmr (CDC13) ó 0,90 (3H, t), 2,02 (3H, s CH3COO), 2,12 (3H, s CHjCO), 4,13 (2H, q), 4,84 (1H, m HCOCOCH3). C23H42Os:
ber.? C 69,31 H 10,62 gef.: C 69,47 H 10,83
Stufe D:
Herstellung von 8-Acetyl-12-hydroxyheptadekansäure Eine Lösung von 12,21 g (0,0306 Mol) Äthyl-8-acetyl-12-acetoxy-heptadekanoat wird in eine Lösung von 3,67 g (0,0918 Mol) Natriumhydroxid in 17 ml Wasser und 153 ml Methanol eingetragen. Die dabei erhaltene Lösung wird 72 Stunden bei 25 °C stehengelassen. Danach dampft man die Hauptmenge des Methanols im Vakuum ab. Die zurückbleibende Lösung wird mit 150 ml Wasser verdünnt. Man extrahiert dann mit Äther und säuert die wässrige Schicht gegen Kongorotpapier an.
Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, anschliessend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann im Vakuum eingedampft. Dabei erhält man 9,65 g (95%) 8-Ace-tyl-12-hydroxyheptadekansäure in Form einer viskosen gelben Flüssigkeit. Diese wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit 2 % Methanol in Chloroform als Elutionsmittel gereinigt. Man erhält 6,9 g (69%) reine 8-Acetyl-12-hydroxy-heptadekansäure in Form einer farblosen Flüssigkeit; pmr (cdci3) Ó 0,88 (3H, t), 2,12 (3H, s CH3CO), 3,64 (1H, m HCOH), 6,65 (2H, s OH und COOH).
Ci9H3604:
ber.: C 69,47 H 11,05 gef.: C 69,55 H 11,22
Stufe E:
Herstellung von 8-Acetyl-8-chlor-12-hydroxyheptadekansäure Ein Gemisch von 16,4 g (0,05 Mol) 8-Acetyl-12-hydroxy-heptadekansäure, 20,5 g (0,12 Mol) Kupfer(II)chlorid-di-hydrat, 2,5 g (0,06 Mol) Lithiumchlorid und 30 ml Dime-thylformamid wird 16 Stunden unter Rühren am Dampfbad erhitzt. Anschliessend kühlt man das Reaktionsgemisch ab und versetzt es mit Wasser. Das sich abscheidende Öl wird in Äther aufgenommen. Man wäscht mit Wasser und Natriumchloridlösung und trocknet über Natriumsulfat. Beim Abde-stillieren des Äthers verbleibt ein orangefarbenes Öl (19,3 g). Das Produkt wird chromatographisch an Kieselgel unter Verwendung von 2% Methanol in Chloroform als Elutionsmittel gereinigt. Man erhält 3,5 g (19%) 8-Acetyl-8-chlor-12-hy-droxyheptadekansäure in Form eines hellgelben Öls; pmr (Protonenresonanz) (CDC13) ó 0,88 (3H, t), 2,34 (3H, s ch3co), 3,65 (IH, m HCOH).
C19H35CIO4:
ber.: C 62,88 H 9,72 gef.: C 62,48 H 9,65
Nach demselben Verfahren, wobei man jedoch 8-Acetyl-12(R)-hydroxyheptadekansäure bzw. 8-Acetyl-12(S)-hy-droxyheptadekansäure einsetzt, erhält man 8-Acetyl-8-chlor-12(R)-hydroxyheptadekansäure bzw. 8-Acetyl-8-chlor-12(S)-hydroxyheptadekansäure.
Beispiel 2
Herstellung von 8-Acetyl-8-brom-12-hydroxy-heptadekansäure Gemäss Beispiel 1, Stufe E, wobei man jedoch Kupfer(II)-bromid und Lithiumbromid anstelle von Kupfer(II)chlorid-
dihydrat und Lithiumchlorid einsetzt, erhält man 8-Acetyl-8-brom-12-hydroxyheptadekansäure in Form eines viskosen, gelben Öls, welches man chromatographisch an Kieselgel unter Verwendung von 2% Methanol in Chloroform als Elutionsmittel reinigt.
Beispiel 3
8-Acetyl-8-methyl-12-hydroxyheptadekansäure
Stufe A:
Herstellung von Äthyl-8-acetyl-8-brom-12-acetoxy-heptadekanoat
Eine Lösung von 16,7 g (0,104 Mol) Brom in 100 ml Tetrachlorkohlenstoff wird innerhalb von 1 Stunde unter Rühren in eine Lösung von 37,4 g (0,094 Mol) Äthyl-8-acetyI-12-acetoxyheptadekanoat (Beispiel 1, Stufe C) in 200 ml Tetrachlorkohlenstoff eingetropft. Das bei der Vakuumabdampfung des Lösungsmittels als Rückstand verbleibende Öl wird in Äther gelöst. Man wäscht die Lösung mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung, Wasser und Natriumchloridlösung und trocknet sie über Natriumsulfat. Beim Abdampfen des Äthers verbleibt der rohe Bromester in Form eines gelben Öls (43 g). Das Öl wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Benzol als Elutionsmittel gereinigt. Auf diese Weise wird der gewünschte Bromester von einer geringen Menge eines Nebenprodukts, d. h. Äthyl-8-bromacetyl-8-brom-12-acetoxyheptadekanoat, abgetrennt. Man erhält 12,7 g (28%) Äthyl-8-acetyl-8-brom-12-acetoxyheptade-kanoat in Form eines hellgelben Öls.
Stufe B:
Herstellung von Äthyl-8-acetyl-8-methyl-12-acetoxy-heptadekanoat
Eine Suspension von 7,1 g (0,037 Mol) Kupfer(I)jodid in 150 ml Äther wird innerhalb von 30 Minuten tropfenweise mit einer 1,66m Lösung von Methyllithium in Äther (45 ml; 0,075 Mol) versetzt. Anschliessend werden innerhalb von 30 Minuten 11,9 g (0,025 Mol) Äthyl-8-acetyl-8-brom-12-acetoxyheptadekanoat zugetropft. Während dieser Massnahmen hält man die Temperatur mit Hilfe eines Salzbades bei - 4 bis - 2e C. Man setzt das Rühren bei dieser Temperatur weitere 30 Minuten fort; anschliessend rührt man das Gemisch 2 Stunden ohne Kühlung. Das Reaktionsgemisch wird hierauf mit 200 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung versetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Beim Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum verbleibt das Rohprodukt in Form eines orangefarbenen Öls (9,2 g). Das Produkt wird durch Säulenchromatographie an 250 g Kieselgel unter Verwendung von Chloroform als Elutionsmittel gereinigt. Man erhält Äthyl-8-acetyl-8-methyl-12-acetoxy-heptadekanoat in Form eines gelben, viskosen Öls.
Stufe C:
Herstellung von 8-Acetyl-8-methyl-12-hydroxyhepta-dekansäure
Nach der in Beispiel 1, Stufe D, beschriebenen Hydrolysemethode, wobei man jedoch anstelle von Äthyl-8-acetyl-12-acetoxyheptadekanoat die äquimolare Menge Äthyl-8-acetyl-8-methyl-12-acetoxyheptadekanoat einsetzt, erhält man 8-Acetyl-8-methyl-l 2-hydroxyheptadekansäure in Form eines farblosen, viskosen Öls.
In analoger Weise können die nachstehenden Verbindungen hergestellt werden:
Beispiel 4
Herstellung von 8-Acetyl-8-chlor-12-hydroxy-16-methyl-heptadekansäure
Gemäss Beispiel 1, Stufe E, wobei man jedoch 8-Acetyl-12-hydroxy-16-methylheptadekansäure anstelle von 8-Acetyl-
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12-hydroxyheptadekansäure einsetzt, erhält man 8-Acetyl-8-chlor-12-hydroxy-16-methylheptadekansäure.
Beispiel 5
Herstellung von 8-Acetyl-8-chlor-12-hydroxy-16,16-dimethylheptadekansäure Gemäss Beispiel 1, Stufe E, wobei man jedoch 8-Acetyl-12-hydroxy-16,16-dimethylheptadekansäure anstelle von 8-Acetyl-l2-hydroxyheptadekansäure einsetzt, erhält man 8-Acetyl-8-chlor- 12-hydroxy-16,16-dimethylheptadekansäure.
Beispiel 6
Herstellung von 8-Acetyl-8-chlor-12-hydroxy-17,17,17-trifluorheptadekansäure Gemäss Beispiel 1, Stufe E, wobei man jedoch 8-Acetyl-12-hydroxy-17,17,17-trifluorheptadekansäure anstelle von 8-Acetyl-l 2-hydroxyheptadekansäure einsetzt, erhält man 8-Acetyl-8-chlor-12-hydroxy-17,17,17-trifluorheptadekan-säure.
Beispiel 7
Herstellung von 8-Acetyl-8-chlor-12-methyl-12-hydroxyheptadekansäure Gemäss Beispiel 1, Stufe E, wobei man jedoch 8-Acetyl-12-methyl-l 2-hydroxyheptadekansäure anstelle von 8-Acetyl-12-hydroxyheptadekansäure einsetzt, erhält man 8-Acetyl-8-chlor-12-methyl-12-hydroxyheptadekansäure.
Beispiel 8
Herstellung von 8-Acetyl-8-chlor-12-hydroxy-13,13-dimethylheptadekansäure Gemäss Beispiel 1, Stufe E, wobei man jedoch 8-Acetyl-12-hydroxy-13,13-dimethylheptadekansäure anstelle von 8-Acetyl-l 2-hydroxyheptadekansäure einsetzt, erhält man
8-Acetyl-8-chlor-12-hydroxy-13,13-dimethylheptadekansäure.
Beispiel 9
Herstellung von (5-Acetyl-5-chlor-9-hydroxy-tetradecyloxy)-essigsäure Gemäss Beispiel 1, Stufe E, wobei man jedoch (5-Acetyl-
9-hydroxytetradecyloxy)-essigsäure anstelle von 8-Acetyl-
12-hydroxyheptadekansäure einsetzt, erhält man (5-Acetyl-5-chlor-9-hydroxytetradecyloxy)-essigsäure.
Beispiel 10
Herstellung von 8-Acetyl-8-chlor-ll-(l-hydroxy-cyclohexyl)-undekansäure Gemäss Beispiel 1, Stufe E, wobei man jedoch 8-Acetyl-1 l-(l-hydroxycyclohexyl)-undekansäure anstelle von 8-Acetyl-l 2-hydroxyheptadekansäure einsetzt, erhält man 8-Acetyl 8-chlor-11 -( 1 -hydroxycyclohexyl)-undekansäure.
Beispiel 11
Herstellung von 2-Methyl-8-acetyl-8-brom-12-hydroxyheptadekansäure Gemäss Beispiel 2, wobei man jedoch 2-Methyl-8-acetyl-12-hydroxyheptadekansäure anstelle von 8-Acetyl-12-hy-droxyheptadekansäure einsetzt, erhält man 2-Methyl-8-acetyl 8-brom-12-hydroxyheptadekansäure.
Beispiel 12 Herstellung von 3-Methyl-8-acetyl-8-brom-12-hydroxyheptadekansäure Gemäss Beispiel 2, wobei man jedoch 3-Methyl-8-acetyl-12-hydroxyheptadekansäure anstelle von 8-Acetyl-l 2-hydroxyheptadekansäure einsetzt, erhält man 3-Methyl-8-acetyl 8-brom-12-hydroxyheptadekansäure.
Beispiel 13
Herstellung von 2,2-Dimethyl-8-acetyl-8-brom-12-hydroxyheptadekansäure Gemäss Beispiel 2, wobei man jedoch 2,2-Dimethyl-8-ace tyl-12-hydroxyheptadekansäure anstelle von 8-Acetyl-l 2-hydroxyheptadekansäure einsetzt, erhält man 2,2-Dimethyl-8-acetyI-8-brom-12-hydroxyheptadekansäure.
Beispiel 14
Herstellung von 3,3-Dimethyl-8-acetyl-8-chlor-12-hydroxyheptadekansäure Gemäss Beispiel 1, Stufe E, wobei man jedoch 3,3-Dime-thyl-8-acetyl-l 2-hydroxyheptadekansäure anstelle von 8-Ace-tyl-12-hydroxyheptadekansäure einsetzt, erhält man 3,3-Di-methyl-8-acetyl-8-chlor-12-hydroxyheptadekansäure.
Beispiel 15 Herstellung von Methyl-8-acetyl-8-chlor-12-hydroxyheptadekanoat Eine Lösung von etwa 2,5 g (0,06 Mol) Diazomethan in 100 ml Äther wird mit einer Lösung von 10,9 g (0,03 Mol) 8-Acetyl-8-chlor-l2-hydroxyheptadekansäure in 50 ml Äther vermischt. Man Iässt die erhaltene Lösung 4 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Anschliessend wird das überschüssige Diazomethan durch Zugabe von Essigsäure zerstört und die Lösung mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Nach Trocknung über Natriumsulfat und Abdampfen der flüchtigen Anteile bei vermindertem Druck erhält man Methyl-8-acetyl-8-chlor-l 2-hydroxyheptadekanoat in Form eines farblosen, viskosen Öls.
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Claims (7)

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1. Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der Formel
? (I)
CH3CO-C-(CH2)4-A-K
(CH2)3-^-C(R3)2-(CK2)2-R4
R OH
in der
A eine Äthylen-, Trimethylen-, a-Methyläthylen-, ß-Me-thyläthylen-, a,a-Dimethyläthylen-, /3,/3-Dimethyläthylen-oder Oxymethylengruppe bedeutet,
R die Carboxygruppe oder ein Alkoxycarbonylrest mit 1-6 C-Atomen ist,
R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt, R3 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist, R4 ein Wasserstoffatom, einen Niederalkylrest oder eine 2,2,2-Trifluoräthylgruppe bedeutet, oder
R4 und R1 unter Bildung eines 5- bis 9gliedrigen carbo-cyclischen Rings verknüpft sein können, und
Q ein Halogenatom darstellt,
oder von Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
CH3CO~CH-(CH2)/,-A-R (IV)
(CH2) 3-<3-C (R3) 2-(CH2) 2-R4
R OK
in der R, R1, A, R3 und R4 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einem Halogenierungsmittel umsetzt und gegebenenfalls erhaltene Verbindungen in ihre Salze überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Q ein Chloratom ist.
2
PATENTANSPRÜCHE
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Halogenierungsmittel Kupfer(II)chlorid ist.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Q ein Bromatom ist.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Halogenierungsmittel Kupfer(II)bromid ist.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen, die als freie Säure vorliegen, durch Veresterung in ihre Niederalkylester überführt.
7. Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 erhaltenen Verbindungen der Formel I, in welchen 0 Brom bedeutet und R eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen ist, zur Herstellung von Verbindungen der Formel
?H3
CH3CO-C-(CH2)4-A-COOH
(CH2) 3-^C-C (R3) 2(CH2) 2R4
R1 ^OH
worin A, R1, R3 und R4 in Anspruch 1 definiert sind, dadurch gekennzeichnet, dass man die genannten Verbindungen der Formel I, in welchen die freie Hydroxygruppe durch einen Niederalkanoylrest intermediär geschützt ist, mit Lithiumdi-methylkupfer umsetzt und die Estergruppe durch alkalische Hydrolyse verseift.
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