CH602734A5 - Vincanol derivs - Google Patents

Description

  
 



   Die Erfindung betrifft neue heterocyclische Verbindungen der Gruppe Vincanol-Epivincanol   (Jrmel    I),
EMI1.1     
 worin X für -OR1   oder -SR1    steht, wobei R1 niedriges Alkyl, niedriges Hydroxy- oder Aminoalkyl, Aryl oder Aralkyl bedeutet bzw. ihre Salze sowie Verfahren zur Herstellung.



   Steht der Rest R1 für niedriges Alkyl, so enthält dieser Rest vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome. Steht der Rest R1 für niederes Hydroxy- oder Aminoalkyl, so enthält dieser Rest vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome. Steht der Rest R1 für Aryl oder Aralkyl, so kann dieser Rest insbesondere Phenyl oder gegebenenfalls durch Halogen, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy substituiertes Phenyl bedeuten.



   Verbindungen der Formel I, in denen das Wasserstoffatom in Stellung 14 in cis-Stellung zum Wasserstoffatom in Stellung C3 steht, entsprechen Verbindungen vom Typus des Epivincanols; Verbindungen der Formel I, in denen das Wasserstoffatom in Stellung 14 in trans-Stellung zum Wasserstoffatom in Stellung C3 steht, entsprechen Verbindungen vom Typus des Vincanols.



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man (-) Eburnamenin (Formel II)
EMI1.2     
 bei Temperaturen unter   0     mit Halogenwasserstoff behandelt, anschliessend das entstandene, bei Zimmertemperatur nicht stabile Halogenwasserstoffadditionsprodukt mit einer Verbindung der Formel III,
H-X III worin X für -OR1   oder -5R1    steht, wobei R1 niederes Alkyl, niederes Hydroxy- oder Aminoalkyl, Aryl oder Aralkyl bedeu tet, umsetzt und anschliessend die erhaltenen Verbindungen der Formel I auf an sich bekannte Weise isoliert und gegebenenfalls in ihre Salze überführt.



   Die Reaktion kann beispielsweise so erfolgen, dass man (-) Eburnamenin bei Temperaturen unter   0 ,    vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -20 und   -1.50"    mit absolut trockenem halogenfreiem Halogenwasserstoff reagieren lässt. Als Halogenwasserstoff kommt vorzugsweise Bromwasserstoff in Frage, jedoch können auch Chlor- oder Jodwasserstoff verwendet werden. Die Lösung wird hierauf bei Temperaturen unterhalb 200        zur Trockne eingedampft, der Rückstand anschliessend während mehreren Stunden bei vermindertem Druck und bei Temperaturen unter   -20"    getrocknet. Nach Entlasten des Vakuums mit Stickstoff wird der Rückstand bei Temperaturen   unter 200    pulverisiert.

  Zum pulverisierten Rückstand gibt man bei Temperaturen unter   -20"    gegebenenfalls in einem geeigneten, bei den angegebenen Temperaturen nicht gefrierenden Lösungsmittel eine Verbindung der Formel III, worin X und R, obige Bedeutung haben, lässt unter Rühren während zwei Stunden bei Temperaturen von -20 bis   +20 ,    dampft allfällige Komponenten, die unterhalb   20     sieden, bei -20 bis   +20     bei vermindertem Druck ab, verteilt das Reaktionsgemisch zwischen 2N-Ammoniak und Methylenchlorid und isoliert anschliessend die erhaltenen Verbindungen der Formel I auf an sich bekannte Weise aus dem Reaktionsgemisch.



   Die Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch interessante pharmakologische Eigenschaften aus und können als Heilmittel Verwendung finden.



   Am Beobachtungstest an der Maus konnte eine Erregbarkeitssteigerung bei Dosen von 10 bis 100 mg/kg p.o. beobachtet werden. Die Schlafphasen im Elektroenzephalogramm der Ratte zeigten eine Abnahme des Schlafes und eine Zunahme des Wachzustandes bei Dosen von 10 mg/kg i.p. Derartige Veränderungen sind Ausdruck einer Vigilanzerhöhung und Psychostimulation. Die Verbindungen sind deshalb indiziert bei zerebralen Gefässschädigungen, bei der Zerebralsklerose, bei Zerebralinsuffizienz oder bei Bewusstseinsverlusten aufgrund von Schädeltraumata.



   Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach eingesetzter Substanz, Art der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch im   Tierexperiment    befriedigende Resultate erreicht mit einer Dosis von 10 bis 100 mg/kg Körpergewicht. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 1 bis 500 mg. Diese Dosen können nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen von 0,5-30 mg einer Verbindung der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln oder als Retard Form verabreicht werden.



   Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I bzw.



  ihre physiologisch verträglichen Salze allein oder in geeigneten Arzneiformen mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.



   In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.



   Beispiel 1
O-Butyl-epivincanol a) Darstellung des Halogenwasserstoffadditions produktes von (-) Eburnamenin
Zu 27,84 g trockenem, öligem (-) Eburnamenin wird unter Rühren bei   -78"    absolutes Bromwasserstoffgas geleitet und kondensiert, bis sich bei einem Volumen von 100 ml eine klare gelbe Lösung bildet.



   Stets noch im Trockeneisbad wird dann bei einem Vakuum von 200 Torr unter Rühren bis zum erstarrenden Brei eingeengt und der Rückstand anschliessend ohne Rühren 16 Stunden bei 20 Torr und        getrocknet. Nach Entlasten des Vakuums mit Stickstoff wird der spröde Rückstand   bei -78"    pulverisiert.



   b) O-Butyl-epivincanol
Zum pulverisierten Rückstand gibt man   bei -780    unter Rühren 200 ml Hexan und fügt zur erhaltenen Suspension 67,27 g Natriumbutanolat in 350 g Butanol. Man lässt dann während einer Stunde auf   0     aufwärmen, rührt eine Stunde bei dieser Temperatur weiter, dampft das Lösungsmittel ab und verteilt das Reaktionsgemisch zwischen 500 ml 2N-Ammoniak und 200 ml Methylenchlorid. Die Methylenchloridlösung wird eingedampft, der Rückstand auf Kieselgel mit Methylenchlo  rid/Methanol (98:2) chromatographiert und die Titelverbindung schliesslich aus 2-Propanol kristallisiert.



   Smp.   84 ;      (v)D20=-82,30    (ca.   1%    in Chloroform) NMR Spektrum   ((CH3)4Si)    u.a. Signale bei 5,47 (HC(14)), 3,81 (HC(3)) 0,90 (H3C(21)), 3,62   (C-CH2O)   
Beispiel 2    14-Deoxy-14-methylthio-vincanol    a) Darstellung des Halogenwasserstoffadditions produktes von (-) Eburnamenin: (siehe Beispiel la) b)   14-Deoxy-14-methylthio-vincanol   
Zum pulverisierten Rückstand gibt man bei   -78"    unter Rühren 100 ml Methanthiol hinzu, lässt unter Rühren während einer Stunde auf   0     aufwärmen und eine Stunde bei   0     weiterrühren. 

  Hierauf verteilt man das Reaktionsgemisch zwischen 500 ml 2N-Ammoniak und 200 ml Methylenchlorid, dampft die Methylenchloridlösung ein und kristallisiert die Titelverbindung aus Methanol. Smp.   199 ,      (7)D20 =      +331     (ca.   1%    in Chloroform).



   Verfährt man analog zu Beispiel 1, erhält man unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsverbindungen der Formel III, folgende Verbindungen der Formel I: Beispiel Verbindungen der Formel I unter Verwendung
X Smp. von Verbindungen der Formel III 3   --S(CH2)2OH      175     HS(CH2)2OH 4 ---SCH(CH3)2   95"    HSCH(CH3)2 5 ---S(CH2)3CH3 des p-Toluol- HS(CH2)3CH3 sulfonats:    167     

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der Gruppe Vincanol-Epivincanol (Formel I), EMI2.1 worin X für -OR1 oder -SR1 steht, wobei R1 niedriges Alkyl, niedriges Hydroxy- oder Aminoalkyl, Aryl oder Aralkyl bedeutet bzw. ihre Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man (-) Eburnamenin (Formel II) EMI2.2 bei Temperaturen unter 0 mit Halogenwasserstoff behandelt und anschliessend das entstandene Reaktionsprodukt mit einer Verbindung der Formel III, H-X III worin X für -OR1 oder -SR1 steht, wobei R1 niedriges Alkyl, niedriges Hydroxy- oder Aminoalkyl, Aryl oder Aralkyl bedeutet, umsetzt und gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze überführt.