Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Dithiocarbaminsäureester der Formel
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worin Rl einen gegebenenfalls durch Niederalkyl, Halogen, Trifluormethyl, Nitro und/oder Cyan substituierten Phenyloxyphenyl- oder Phenylaminophenylrest darstellt, R2 für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, und alk Niederalkyliden oder Niederalkylen bedeutet, sowie Salze von Verbindunen der Formel I, worin R für Wasserstoff steht, und ihrer Salze.
Ein Phenyloxyphenyl- bzw. Phenylaminophenylrest ist in erster Linie ein entsprechender 4-Phenyloxyphenyl- bzw.
4-Phenylaminophenylrest, wobei vorzugsweise die Phenyloxybzw. Phenylaminogruppierung substituiert ist, wobei sich ein Substituent in erster Linie in 4-Stellung dieser Gruppierung befindet.
Niederalkyl enthält vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome und ist z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl oder tert.-Butyl.
Halogen steht vorzugsweise für Halogen mit einer Atomnummer bis 35, insbesondere für Fluor oder Brom und in ester Linie für Chlor.
Niederalkyliden alk enthält insbesondere bis zu 4 Kohlenstoffatome und ist vorzugsweise unverzweigt, kann aber auch verzweigt sein; ein solcher Rest ist insbesondere Methylen, kann aber auch Äthyliden oder Isobutyliden sein.
Niederalkylen alk ist vorzugsweise unverzweigtes Niederalkylen, kann aber auch ein verzweigter Niederalkylenrest sein und bedeutet z.B. Äthylen. 1- oder 2-Methyl-äthylen, 1,3-propylen, 1-, 2- oder 3-Methyl-1,3-propylen oder 1,4-Butylen.
Salze von Verbindungen der Formel I, worin R für Wasserstoff steht. sind in erster Linie pharmazeutisch verwendbare Salze mit Basen, wie Metall- oder Ammoniumsalze, wie Alkali- oder Erdalkalimetall, z.B. Lithium-, Natrium-, Kaliumsalze, oder Salze mit Ammoniak.
Die neuen Verbindungen weisen wertvolle antiparasitäre Wirkungen, insbesondere gegen parasitäre Helminthen auf.
So zeigen sie bei sehr guter Verträglichkeit, z.B. in Versuchstieren, wie Maus, Ratte, Goldhamster, Mongolian Jird, Hund, Affe oder Huhn, Wirkungen gegen Nematoden, wie Ascariden, z.B. Ascaridia galli, Trichostrongyliden, z.B. Nippostrongylus brasiliensis oder Nematospiroides dubius, Ancylostomatiden, z.B. Necator americanus und Ancylostoma ceylanicum, und Strongyliden, gegen Cestoden, wie Hymenolepis nana, Anoplocephaliden und Taeniiden, und insbesondere gegen Trematoden, wie Fascioliden, z.B. Fasciola hepatica, und in erster Linie Schistosomen, z.B. Schistosoma mansoni, Schistosoma japonicum und Schistosoma hematobium, ferner auch gegen die Erreger der Filariose, z.B. Dipetalonema witei und Litomosoides carinii, sowie der Malaria, z.B. Plasmo dium berghei.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen z.B. bei der Behandlung von Mäusen mit einer 6 bis
8 Wochen alten Infektion von Schistosoma mansoni, Schisto soma japonicum oder Schistosoma hematobium bei einma liger Verabreichung p.o. (z.B. mit einer Magensonde) eine ED,q ab etwa 10 mg/kg und eine kurative Dosis ab etwa
25 mg/kg auf. Ferner erweisen sich die neuen Verbindungen bei der Behandlung der Filariose im Mongolian Jird als ma kro- und microfilarizid und zwar bei einmaliger Verabrei chung p.o. in einer kurativen Dosis ab etwa 200 mg/kg bei
Infektionen mit Dipetalonema witei und ab etwa 50 mg/kg bei solchen mit Litomosoides carinii.
Die neuen Verbindun gen können deshalb zur Behandlung von Warmblütern bei
Infektionen mit parasitären Helminthen, wie den obgenannten, insbesondere bei der Behandlung der Schistosomiase und der Filariose verwendet werden.
Die Erfindung betrifft in erster Linie Verbindungen der Formel I, worin R, gegebenenfalls durch Methyl, Chlor, Trifluormethyl, Cyan und/oder besonders Nitro substituiertes 4-Phenyloxyphenyl oder 4-Phenylaminophenyl darstellt, wobei ein Substituent sich in erster Linie im Phenyloxy- bzw.
Phenylaminorest und vorzugsweise in 4-Stellung dieses Restes befindet, R2 Wasserstoff bedeutet und alk für den Rest der Formel -(CH2)n- steht, worin n für 1,2 oder 3 steht, sowie Salze, in erster Linie pharmazeutisch verwendbare Salze, wie Alkalimetall-, Erdalkalimetall- oder Ammoniumsalze davon.
Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der Formel I, worin R1 4-(4-Nitro-phenyloxy)-phenyl oder 4-(4 -Nitro-phenylamino)-phenyl darstellt, R2 Wasserstoff bedeutet, und alk für den Rest der Formel -(CH2)n- steht, worin n die obige Bedeutung hat und insbesondere für 2 steht, sowie Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare Salze, wie Alkalimetall-, Erdalkalimetall- oder Ammoniumsalze davon.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Salze einer Dithiocarbaminsäure der Formel
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mit einer Verbindung der Formel X-alk-COOR2 (III), worin X für eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe steht, umsetzt, und gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin R2 für Wasserstoff steht, in ein Salz überführt.
Das Salz einer Verbindung der Formel II ist in erster Linie ein Metall-, insbesondere ein Erdalkalimetall- und vor allem ein Alkalimetallsalz, wie ein Natrium- oder Kaliumsalz, ferner ein Ammoniumsalz. Eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe X ist insbesondere Halogen, vorzugsweise mit einer Atomnummer grösser als 9, in erster Linie Chlor oder Brom, sowie Jod, ferner eine organische Sulfonyloxygruppe, wie Niederalkylsulfonyloxy, z.B. Methylsulfonyloxy, oder Arylsulfonyloxy, z.B. 4-Methylphenylsulfonyloxy, 4-Bromphenylsulfonyloxy oder 3-Nitrophenylsulfonyloxy.
Die Reaktion wird in an sich bekannter Weise durchgeführt, z.B. in Ab- oder vorzugsweise in Anwesenheit von Lösungs- oder Verdünnungsmitteln, wie Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, wenn notwendig, unter Kühlen oder Erwärmen, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre.
Die Ausgangsstoffe können in an sich bekannter Weise, z.B. durch Behandeln einer Anilinverbindung der Formel R1-NH. (IV) mit Schwefelkohlenstoff in Gegenwart von wässrigem Ammoniak oder mit einem Alkalimetallxanthogenat, wie Kaliumäthylxanthogenat, hergestellt werden.
Verbindungen der Formel I, worin R2 für Wasserstoff steht, können in an sich bekannter Weise in Salze übergeführt werden, z.B. durch Behandeln der freien Säure mit der äquivalenten Menge einer Base, wie einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxid oder Ammoniak, in einem geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittel, wie Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, und Eindampfen des Reaktionsgemisches.
Das Verfahren umfasst auch diejenigen Ausführungsformen, wonach man einen Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Reaktionsgemisches einsetzt.
Vorzugsweise werden solche Ausgangs stoffe verwendet und die Reaktionsbedingungen so gewählt, dass man zu den vorstehend als besonders bevorzugt aufgeführten Verbindungen gelangt.
Die neuen Verbindungen werden vorzugsweise in Form von pharmazeutischen Präparaten, die sich in erster Linie zur oralen Verabreichung eignen, verwendet.
Die pharmazeutischen Präparate, die ebenfalls einen Gegenstand der vorliegenden Erfindung darstellen, enthalten von etwa 10% bis etwa 95% des pharmakologischen Wirkstoffs. Bevorzugt sind Präparate zur oralen Verabreichung, wie Dragees, Tabletten oder Kapseln, ferner Suspensionen, wobei die festen Präparate pro Dosiseinheitsform von etwa 0,1 g bis etwa 1,5 g, vorzugsweise von etwa 0,25 g bis etwa 1,0 g Wirkstoff enthalten, während flüssige Präparate von etwa 0,5% bis etwa 15% Wirkstoff aufweisen.
Die pharmazeutischen Präparate werden in an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulierund Dragierverfahren hergestellt. So kann man pharmazeutische Präparate, die zur oralen Anwendung geeignet sind, erhalten, indem man den Wirkstoff, der, falls erwünscht, in mikronisierter Form vorliegen kann, mit festen Trägerstoffen kombiniert, ein erhaltenes Gemisch gegebenenfalls granuliert, und das Gemisch bzw. Granulat, wenn erwünscht und/oder gegebenenfalls nach Zugabe von geeigneten Hilfsstoffen, zu Tabletten oder Dragee-Kernen verarbeitet.
Geeignete Trägerstoffe sind insbesondere Füllstoffe, wie Zucker, z.B. Lactose, Saccharose, Mannit oder Sorbit, Cellulosepräparate und/oder Calciumphosphate z.B. Tricalciumphosphat oder Calciumhydrogenphosphat, ferner Bindemittel, wie Stärkekleister unter Verwendung z.B. von Mais-, Weizen-, Reis- oder Kartoffelstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Hydroxypropyl-methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und/ oder, wenn erwünscht, Sprengmittel, wie die obgenannten Stärken, ferner Carboxymethylstärke, quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat. Hilfsmittel sind in erster Linie Fliessregulier- und Schmiermittel, z.B. Kieselsäure, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/ oder Polyäthylenglykol.
Dragee-Kerne werden mit geeigneten, gegebenenfalls Magensaft-resistenten Überzügen versehen, wobei man u.a. konzentrierte Zuckerlösungen, welche gegebenenfalls arabischen Gummi, Talk, Polyvinylpyrrolidon, Polyäthylenglycol und/oder Titandioxid enthalten, Lacklösungen in geeigneten organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen oder, zur Herstellung von Magensaft -resistenten Überzügen, Lösungen von geeigneten Cellulosepräparaten, wie Acetylcellulosephthalat oder Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, verwendet. Den Tabletten oder Dragee-Überzügen können Farbstoffe oder Pigmente, z.B.
zur Identifizierung oder zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen, beigefügt werden.
Weitere, oral anwendbare pharmazeutische Präparate sind Steckkapseln aus Gelatine, sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin oder Sorbitol. Die Steckkapseln können den Wirkstoff in Form eines Granulats, z.B. im Gemisch mit Füllstoffen, wie Maisstärke, Bindemitteln und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls von Stabilisatoren, enthalten. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie fetten Ölen, Paraffinöl oder flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.
Suspensionen für die orale Verwendung sind in ester Linie wässrige Suspensionen, die z.B. Stabilisatoren, zur Erhöhung der Viskosität und Verzögerung der Sedimentation, wie wasserlösliche Celluloseäther, z.B. Carboxymethylcellulose und deren Salze, wie das Natriumsalz, oder Methylcellulose, und Netzmittel, wie Natriumlaurylsulfat oder Dioctylnatriumsulfosuccinat, oder nicht-ionogene Netzmittel, wie Polyoxy äthylensorbitanfettsäureester oder Polyäthylenglycol-polypropylenglycol-Copolymere enthalten und denen, falls erwünscht oder notwendig, Konservierungsmittel, wie 4-Hydroxybenzoesäure-niederalkylester, wie die entsprechenden Methyl-, Äthyl- oder n-Propylester, und/oder Aroma- und/oder Süssstoffe beigemischt sein können.
Vorzugsweise verabreicht man einem Warmblüter von etwa 70 kg Gewicht eine einmalige Dosis von etwa 0,25 g bis etwa 1,5 g, vorzugsweise von etwa 0,5 g bis etwa 1,0 g des Wirkstoffes.
Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die oben beschriebene Erfindung.
Beispiel 1
13,8 g p-Nitroanilin werden in 40 ml Toluol und 60 ml Tetrahydrofuran unter Erwärmen gelöst. Nach Abkühlen auf 0,5 wird Ammoniak eingeleitet und nach 15 Minuten zusätzlich 6,5 ml Schwefelkohlenstoff zugetropft. Zu der so erhaltenen Lösung von Ammonium-[4-(4-nitroanilino)-phe- nyl]-dithiocarbaminat werden bei Raumtemperatur 10,9 g p-Chlorpropionsäure in kleinen Portionen zugegeben. Nach Rühren über Nacht wird der Niederschlag abgenutscht und gut mit Äther gewaschen. Man erhält den N-[4-(4-Nitroani- lino)-phenyl] -dithiocarbaminsäure-(2-carboxyäthyl)-ester, der bei 163-5" schmilzt.
In analoger Weise kann man unter Verwendung der geeigneten Ausgangsstoffe folgende Verbindungen herstellen: N-[4-(4-Nitroam.lino)phenyl]-dithiocarbaminsäure-(carboxy- methyl)-ester, N-[4-(4-Nitroanilino)-phenyl]-dithiocarbaminsäure-(1 -carb oxyäthyl)l-ester, N- [4-(4-Nitroanilino)-phenyl]-dithiocarbaminsäure-(3 -carb oxypropyl)-ester, N-[4-(4-Mtroanilino)f-phenyl]-dithiocarbamins ure-(2-äth- oxycarbonyläthyl)-ester, N-[4-(2-Nitroanilino)-phenyl]-dithiocarbaminsäure-(2-carb- oxyäthyl)-ester, N-[4-(3-Nitroanilino)-phenyl]-dithiocarbaminsäure-(2-carb- oxyäthyl)-ester, N- [4-(2,4-Dim.troam.lino)-phenyl]-dithiocarbaminsäure-(2- -carboxyäthyl)-ester, N-[4-(4-Chloranilino)-phenyl]-dithiocarbaminsäure-(2-carb-
oxyäthyl)-ester, N-[4-(4-Methylanilino)-phenyl]-dithiocarbamins ure-(2-carb- oxyäthyl)I-ester, N-[4-(4-Cyananilino)-phenyl]-dithiocarbamins ure-(2-carb- oxyäthyl)-ester und N- [4- (3 -Trifluormethylanilino)-phenyl] - dithiocarbaminsäure -(2-carboxyäthyl)-ester.