La présente invention a pour objet un procédé de préparation de 3,4-dihydro-1(2H)-phtaiazinones de formule I, ou leurs sels d'un acid
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dans laquelle formule X représente un ou deux substituants choisis indépendamment parmi un atome d'hydrogéne, un groupe alcoyle inférieur, hydroxyle, amino, alcoxy inférieur, mono et di-(alcoyle inférieur)-amino, carbamyle, mono- et di-(alcoyle inférieur)-carbamyle et carboxy. Les dihydrophtalazinones sont des composés intermédiaires utiles pour la préparation de composés hétérocycliques pharmaceutiquement actifs divulgués par exemple dans les brevets USA N s 3557108, 3709886 et le brevet belge N" 746751.
Le procédé de préparation d'une 3,4-dihydro-1(2H)-phtalazi- none décrit dans le brevet USA NO 3557108 comprend la mise en réaction du chlorure d'(o-bromométhyl)benzoyle avec la 1,2diacétylhydrazine en présence de triéthylamine pour obtenir une 2,3-diacétyl-3,4-dihydro-1(2H)-phtalazinone qu'on hydrolyse à son tour en 3,4-dihydro-1(2H)-phtalazinone avec un acide minéral. Ce procédé présente certaines difficultés pour la préparation de grandes quantités des composés comme c'est nécessaire à l'échelle pilote ou industrielle.
Une caractéristique désavantageuse de ce procédé est par exemple l'emploi d'une matière de départ contenant des fonctions halogène qui nuisent à la stabilité et au stockage.
D'autres désavantages sont le coût des matières de départ et les rendements qui ne sont pas très élevés, notamment lorsqu'on conduit le procédé à échelle plus grande que la préparation en laboratoire. Une matière de départ qu'on pourrait envisager pour la préparation d'une 3,4-dihydro-l (2H)-phtalazinone est la 1(2H)phtalazinone qu'on trouve sur le marché. Cependant la littérature antérieure est décourageante, à cet égard, puisque les tentatives de réduction d'une l(2H)-phtalazinone en 3,4dihydro-l(2H)-phtala- zinone au moyen de métaux ont toujours conduit à des résultats négatifs comme rapporté par exemple par A. Darapsky et alia dans J. Prakt. Chem. 146, 307, (1936) et par Gabriel et alia dans Chem. Ber. 26, 521 (1893).
En fait ces tentatives ont eu pour résultat ia contraction du noyau de phtalazine en isoindoline ou en dérivés de 2-amino-isoindoline.
De plus l'hydrogénation catalytique décrite par Bellasio et alia dans Ann. Chem. 59, 443, (1969) donne des rendements très faibles.
Conformément à la présente invention, on a trouvé avec surprise qu'on peut obtenir des 3,4-dihydro-1(2H)-phtalazinones de formule I avec un rendement élevé et sans limitation concernant l'échelle de production par l'hydrogénation d'un composé de
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dans laquelle R est un groupe acyle, de préférence acylaliphatique inférieur ou benzoyle, Rl est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe acétoxy et X a la même signification que dans la formule I. Avantageusement on conduit l'hydrogénation dans un système de solvant choisi parmi des acides aliphatiques inférieurs et des anhydrides d'acides aliphatiques inférieurs et leurs mélanges en présence d'un catalyseur d'hydrogénation tel que par exemple Pt, Pd, Ru, Rh absorbés de préférence sur un véhicule, PtOz et le nickel Raney.
On peut préparer les composés de départ de formule II en faisant réagir la phtalazinone 2 non substituée correspondante avec un agent d'acylation selon des procédés connus [Liebermann et alia: Chem. Berg. 26, 535, (1893); H.D.K. Drew et alia: J. Chem. Soc. 16, (193.7)].
Conformément à l'invention on conduit l'hydrogénation catalytique à une température comprise de préférence entre 10 et 200' C à une pression comprise de préférence entre la pression atmosphérique et 100 atm.
Des gammes préférées de température et de pression sont respectivement de 20 à 120 C et la pression atmosphérique à 60 atm.
L'emploi d'anhydrides d'un acide aliphatique inférieur comme solvant est particulièrement commode puisque le composé de formule II dans laquelle R est un groupe acylaliphatique inférieur peut être préparé in situ en dissolvant la phtalazinone 2 non substituée correspondante dans un anhydride d'acide aliphatique inférieur préalablement choisi et en chauffant la solution pour favoriser la réaction d'acylation en la position 2.
Le produit obtenu par l'hydrogénation dans les conditions cidessus est un dérivé de 3,4-dihydro-l-(2H)-phtalazinone portant un ou deux substituants acylaliphatique inférieur sur les deux atomes d'azote vicinaux, du moment que le solvant possède de fortes propriétés d'acylation.
Donc, il faut hydrolyser le produit brut provenant de l'hydrogénation catalytique pour obtenir le composé I final.
On conduit en général l'hydrolyse en solution acide aqueuse, selon des processus classiques. On peut alors isoler directement les composés de formule I à partir de la solution acide sous forme des sels d'acide correspondants.
Cependant on peut facilement obtenir la base libre par la neutralisation de la solution acide aqueuse avec du bicarbonate de sodium, suivi de l'extraction avec des hydrocarbures inférieurs chlorés, puis de l'évaporation de la phase organique.
Exemple 1:
A une solution de 530 g de 2-acétyl-1(2H)-phtalazinone (p.f. = 128 C) dans 2800 ml d'acide acétique et 500 ml d'anhydride acétique, on ajoute 20 g de bioxyde de platine ADAMS et on hydrogène le mélange à la pression atmosphérique et à la température ordinaire.
Lorsque la quantité théorique d'hydrogène est consommée, on sépare le catalyseur par filtration et on évapore le solvant sous vide à 60¯ C. On met en suspension le résidu dans 3600 ml d'acide chlorhydrique à 15% et on agite le mélange pendant environ 40 h à la température ordinaire. Après neutralisation avec le bicarbonate de sodium, suivi de l'extraction au chloroforme et l'évaporation de la phase organique, on isole¯la 3,4-dihydro-1(2H)-phtalazinone brute.
On purifie le composé par cristallisation dans l'éthanol. Il fond à 170 C. On obtient 280 g (67%).
Exemple 2:
On dissout 9 g de 4-chloro-1(2H)-phtalazinone dans 50 ml d'acide acétique et 30 ml d'anhydride acétique en présence de 50 g d'acétate de sodium anhydre.
On chauffe graduellement le mélange jusqu'à 70-100 C, puis après avoir ajouté 2 g de charbon palladié à 5%, on l'hydrogène à une pression de 5 à 10 atm.
Après filtration du catalyseur, on évapore la solution sous vide et on chauffe le résidu à environ 40 C pendant 3 h avec 30 ml d'acide chlorhydrique à 30%.
En évaporant la solution, on obtient 5,8 g (75%) de chlorhydrate de 3,4-dihydro-1(2H)-phtalazinone qui fond à 227-228 C.
Exemple 3:
On chauffe une solution de 43,5 g de 1(2H)-phtalazinone dans 200 ml d'anhydride acétique contenant 4,3 g de charbon palladié à 5% à environ 100"C, puis on l'hydrogène à une pression de 6 à 8 atm.
Lorsque environ la quantité théorique d'hydrogène est consommée, on filtre le mélange réactionnel et on évapore à sec le filtrat.
On chauffe le résidu brut à 40-50 C pendant 3 h dans 300 ml d'acide chlorhydrique à 25% puis on évapore à sec le mélange pour obtenir 49,2 g (89%) de chlorhydrate de 3,4-dihydro-1(2H)phtalazinone.
Exemple 4:
En conduisant la même réaction à la même pression et à 1400 C, le rendement est de 82%.
En conduisant la réaction à environ 1000 C et à une pression de 15 atm, le rendement est de 95%.
Exemple 5:
On chauffe graduellement un mélange de 43,8 g de 1(2H)phtalazinone, 2 g de charbon palladié dans 90 ml d'anhydride propionique à 70-100 C, puis on l'hydrogène à 5-10 atmosphères.
On hydrolyse le produit réactionnel selon le procédé de l'exemple 2 pour obtenir 44 g (79%) du chlorhydrate de 3,4 dihydro- 1 (2H)-phtalazinone.
Exemple 6.'
On chauffe un mélange de 14,6 g de 1(2H)-phtalazinone et 1 g de charbon palladié à 5% dans 25 g d'anhydride acétique et 1 1 g
d'acide acétique à 85"C pendant 10-15 mn, puis on l'hydrogène à 20"C à la pression atmosphérique. On hydrolyse le produit
d'hydrogénation dans de l'acide chlorhydrique concentré pour obtenir 13,5 g (73%) du chlorhydrate de 3,4-dihydro-1(2H)phtalazinone.
Exemple 7:
On hydrogène une solution de 47 g de 2-acétyl-3,4-dihydro
1 (2H)-phtalazinone dans 500 ml d'acide acétique à 400 C et à la
pression atmosphérique en présence de 15 g de charbon palladié.
On hydrolyse le produit hydrogéné brut selon le procédé de
l'exemple 2 pour obtenir 41 g (89%) du chlorhydrate de 3,4
dihydro- 1 (2H)-phtalazinone.
En utilisant la 2-benzoyl-3,4-dihydro-1(2H)-phtalazinone
comme matière de départ au lieu de la 2-acétyl-3,4-dihydro- 1 (2H).
phtalazinone, on obtient le composé final avec un rendement de 70%.
Exemple 8:
On hydrogène le mélange de l'exemple 6 à 120"C et à une
pression de 60 atm en présence de 10 g de charbon rhodié à 5%.
On hydrolyse le produit réactionnel avec de l'acide chlorhydrique
concentré pour obtenir 32 g (77%) du chlorhydrate de 3,4 dihydro- 1 (2H)-phtalazinone.
Exemple 9:
On hydrogène 18,8 g de 2-acétyl-3,4-dihydro-1(2H)-phtalazi-
none dans un mélange de 60 ml d'acide acétique et 40 ml d'anhydride acétique à une pression de 40 atm et à une température de 100"C en présence de 5 g de nickel Raney.
Après environ 7 h, on filtre le mélange et on évapore la solution comme dans l'exemple 2. On hydrolyse le produit brut avec de l'acide chlorhydrique à 20%. On obtient 10,5 g (64%) de chlorhydrate de 3,4-dihydro- 1 (2H)-phtalazinone.