La présente invention a pour objet un procédé de préparation de 3,4-dihydro-1(2H)-phtalazinone de formule I, ou de leurs sels
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dans laquelle formule X représente un ou deux substituants choisis indépendamment parmi un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, hydroxyle, amino, alcoxy inférieur. mono- et di (alcoyle inférieur)-amino, carbamyle, mono- et di-(alcoyle inférieur)-carbamyle et carboxy.
Les dihydrophtalazinones sont des composés intermédiaires utiles pour la préparation de composés hétérocycliques pharmaceutiquement actifs divulgués par exemple dans les brevets USA N"" 3557108, 3709886 et le brevet belge N" 746751.
Le procédé de préparation d'une 3,4dihydro-l(2H)-phtalazi- none décrit dans le brevet USA N" 3557108 comprend la mise en réaction du chlorure d'o-(bromométhyl)-benzoyle avec la 1.2diacétylhydrazine en présence de triéthylamine, pour obtenir la 2,3-diacéthyl-3,4-dihydro- 1 (2H)-phtalazinone qu'on hydrolyse à son tour en 3,4-dihydro-1(2H)-phtalazinone avec un acide minéral. Ce procédé présente certaines difficultés pour la préparation de grandes quantités de composés comme c'est nécessaire à l'échelle pilote ou industrielle.
Un désavantage de ce procédé est par exemple l'emploi d'une matière de départ contenant des fonctions halogènes, qui nuisent à la stabilité et à l'emmagasinage.
D'autres désavantages sont le coût des matières de départ et les rendements qui ne sont pas très élevés. notamment lorsqu'on conduit le procédé à une plus grande échelle que celle de la préparation en laboratoire.
Une matière de départ appropriée qu'on pourrait envisager pour la préparation de la 3,4-dihydro-l (2H)-phtalazinone est la 1 (2H)-phtalazinone qu'on trouve sur le marché. Cependant, la littérature antérieure est décourageante à cet égard puisque des tentatives de réduction de la 1(2H)-phtalazinone en 3,4-dihydro 1 (2H)-phtalazinone avec un métal ont toujours conduit à des résultats négatifs. comme rapporté par exemple par A. Darapsky et alia dans J. Prakt. Chem. 146, 307 (1936), et par Gabriel et alia dans Chem. Ber. '6. 521 (1893).
Ces tentatives ont été conduites en utilisant comme agent réducteur le zinc dans l'acide chlorhydrique concentré ou l'hydroxyde de sodium et ont eu comme résultat la contraction du noyau de phtalazine en iso-indoline ou en dérivés de 2-amino-isoindoline.
En outre l'hydrogénation catalytique décrite par Bellasio et alia dans Ann. Chim. 59, 443 (1969) donne des rendements très faibles.
Conformément à la présente invention, on a trouvé avec surprise qu'on peut obtenir des 3,4-dihydro-1(2H)-phtalazinones avec un rendement élevé sans limitation, pour ce qui est de l'échelle de production, par la réduction dans des conditions spéciales d'un composé de formule:
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dans laquelle X représente un ou deux substituants choisis indépendamment parmi un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, hydroxyle, amino. alcoxy inférieur, mono- et di-(alcoyle inférieur)-amino, carbamyle. mono- et di-(alcoyle inférieur)carbamyle et carboxy.
Le système réducteur consiste essentiellement en un métal tel que le zinc, I'étain, I'aluminium ou le fer en milieu acide. En fait.
on a trouvé avec surprise que les métaux précités, et notamment le zinc, peuvent réduire. avec un rendement élevé, les phtalazinones de formule Il en leurs dérivés 3.4-dihydro correspondant si le milieu acide est soigneusement réglé en ce qui concerne la température, le type d'acide et sa concentration.
Plus particulièrement, on a trouvé qu'on peut avantageusement conduire la réduction en utilisant comme milieu acide l'acide chlorhydrique à une concentration en dessous d'environ 25% (poids/volume) dans l'eau ou un mélange d'eau et de solvants organiques miscibles à l'eau à une température d'environ -5 à environ 30' C et de préférence à une température d'environ -5 à environ 10 C, ou l'acide sulfurique. Dans ce dernier cas, la tempérture et la concentration sont moins déterminantes, mais une gamme préférée de ces deux paramètres est respectivement d'environ -5 à environ 70' C et d'environ 10% à environ 50% (poidsivolume).
Selon une variante, on peut utiliser une solution aqueuse d'un acide aliphatique inférieur comme milieu acide. Ainsi, bien que la température et la concentration ne soient pas strictement critiques. on conduit de préférence la réaction à une température comprise entre environ 20 C et la température de reflux du mélange, la concentration de l'acide étant comprise entre environ 5 et environ 60% (poids/volume).
Dans les conditions ci-dessus, I'hydrogénation de la double liaison en la position 3,4 de la phtalazinone Il, contrairement à ce qu'on pourrait conclure d'après ce qui est connu, n'est pas compromise par la concentration du noyau.
Dans la pratique, on conduit la réduction avec un métal en ajoutant à une suspension agitée de la phtalazinone Il dans le milieu acide plusieurs portions du métal choisi en tant que feuilles minces, granulés ou poudre, ou, selon une variante, en ajoutant des quantités subséquentes de l'acide minéral à une suspension agitée de la phtalazinone et du métal réducteur. On garde en général le mélange sous agitation pendant 2 à 15 h à la température désirée, puis on le filtre à environ 0-10 C.
Si le milieu acide utilisé est un acide minéral fort, le produit brut isolé sur le filtre est un sel d'acide minéral du composé de formule I qu'on peut encore purifier par des procédés courants tels que la cristallisation à partir d'un milieu aqueux. Cependant on peut facilement obtenir les bases libres correspondantes par neutralisation de la solution aqueuse acide avec un alcali, suivie de l'extraction avec un hydrocarbure inférieur chloré et l'évaporation de la phase organique. Selon une variante, on obtient directement les bases libres en conduisant la réduction dans un milieu acide-aliphatique inférieur. puis la neutralisation du mélange réactionnel avec un alcali.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans la limiter.
Exenîple 1:
On a mis en suspension 47 g de I (2H)-phtalazinone dans un mélange de 270 ml d'eau et 270 ml d'éthanol. On a ajouté 830 ml d'acide chlorhydrique concentré à la suspension de sorte que la concentration réelle de l'acide dans le mélange total est d'environ 22%. On maintient la température à environ 0 C en agitant vigoureusement et on ajoute 52 g de poudre de zinc par petites portions au cours d'environ 2 h. On agite le mélange pendant encore 4 h à 0 C, puis on isole le produit brut par filtration.
Après cristallisation dans de l'eau on obtient 37 g (57%) de chlorhydrate de 3.4-dihydro-1(2H)-phtalazinone monohydraté.
C8H8N2O.HCI.H2O qui fond à 218-222 C.
E.remple o:
A une suspension de 146 g de 1(2H)-phtalazinone et 78 g de poudre de zinc dans un litre d'eau. on a ajouté 480 ml d'acide chlorhydrique à 18% concentré au cours de 3 h en agitant à environ 0 C.
Après addition complète, on a ajouté 39 g de poudre de zinc et 240 ml d'HCI concentré au cours de 2 h, et on a poursuivi l'agitation pendant encore 8 h. On a encore ajouté 1,5 1 d'acide chlorhydrique concentré et 39 g de poudre de zinc dans le récipient réactionnel et on a encore maintenu le mélange sous agitation pendant environ 3 h.
On a alors isolé le solide sur un filtre et on l'a lavé avec 350 ml d'acide chlorhydrique à 20%. Après cristallisation dans l'eau, on a obtenu 183 g (90%) de chlorhydrate de 3.4-dihydro-1(2H)phtalazinone monohydraté.
On peut obtenir la base libre avec un rendement pratiquement quantitatif en traitant le chlorhydrate avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium puis extraction au chloroforme.
Exemple 3:
En procédant comme dans l'exemple 2, mais à une tempéra ture d'environ 10'C C au lieu de 0 C, on obtient le chlorhydrate de 3,4-dihydro-1(2H)-phtalazinone monohydraté avec un rendement de68%.
Exemple 4:
On a mis en suspension 61,5 g de 1(2H)-phtalazinone et 38 g de poudre de zinc dans 500 ml d'eau et on a ajouté goutte à goutte 150 g d'acide sulfurique à environ Oi C.
Après 2 h, l'addition est complète et on agite le mélange pendant encore 8 h à 0 C. On sépare par filtration le solide brut et on le purifie par cristallisation dans l'eau. On a obtenu 52.4 g (59%) de sulfate de 3,4-dihydro-l(2H)-phtalazinone monohydraté C8H8N2O. I/2H2SO4.H2O qui 9ut fondait à 174-178 C.
Exemple 5:
On a mis en suspension 61.5 g de 1(2H)-phtalazinone avec 38 g de poudre de zinc dans 500 ml d'eau et on a ajouté 200 g d'acide sulfurique au mélange au cours d'environ 2 h à 30 C.
Après avoir agité pendant encore 5 h on a isolé le produit comme dans l'exemple précédent. On a obtenu 77 g (87%) de sulfate de 3,4-dihydro- 1 (2H)-phtalazinone monohydraté.
E.remple 6:
En procédant comme dans l'exemple 4. mais à une température d'environ 50 C, le rendement est de 83%.
EvCl?iple 7:
On a mis en suspension 61.5 g de 1(2H)-phtalazinone avec 38 g de poudre de zinc dans 500 ml d'eau et on a ajouté goutte à goutte 105 g d'acide sulfurique concentré à environ 70 C.
Lorsque l'addition était complète, on a maintenu le mélange réactionnel à 70 C pendant 3 h puis on a isolé le composé final comme dans l'exemple 4. On a obtenu 58 g (69%).
Exemple 8:
On a mis en suspension 49 g de 1(2H)-phtalazinone avec 40 g de poudre de zinc dans 200 ml d'eau et on a chauffé le mélange en agitant à 40-50 C. On a ajouté 200 ml d'acide acétique au cours d'environ 2 h et on a encore agité le mélange à 60-65 C pendant 10 h. Après avoir filtré le mélange chaud. on a refroidi la solution obtenue et on l'a neutralisée avec de l'hydroxyde de sodium dilué.
On a purifié le solide qui avait précipité par cristallisation dans l'eau. On a obtenu 40 g (80%).
Exet;iple 9:
On a chauffé à reflux une suspension de 49 g de l(2H)-phtala- zinone et 40 g de poudre de zinc dans 700 ml d'acide acétique à 10%, en agitant pendant 15 h. On a filtré le mélange réactionnel chaud, puis après refroidissement on l'a neutralisé en ajoutant de l'hydroxyde de sodium dilué. On a purifié le solide brut qui avait précipité par cristallisation dans l'eau. On a obtenu 38 g (76%).
The present invention relates to a process for the preparation of 3,4-dihydro-1 (2H) -phthalazinone of formula I, or of their salts.
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in which formula X represents one or two substituents independently selected from a hydrogen atom, a lower alkyl, hydroxyl, amino, lower alkoxy group. mono- and di (lower alkyl) -amino, carbamyl, mono- and di- (lower alkyl) -carbamyl and carboxy.
Dihydrophthalazinones are intermediate compounds useful for the preparation of pharmaceutically active heterocyclic compounds disclosed for example in US Patents N "" 3557108, 3709886 and Belgian Patents N "746751.
The process for preparing 3,4dihydro-1 (2H) -phthalazinone described in US Pat. No. 3,557,108 comprises reacting o- (bromomethyl) -benzoyl chloride with 1.2diacetylhydrazine in the presence of triethylamine, to obtain 2,3-diacethyl-3,4-dihydro-1 (2H) -phthalazinone which in turn hydrolyzes to 3,4-dihydro-1 (2H) -phthalazinone with a mineral acid. presents certain difficulties for the preparation of large quantities of compounds as is necessary on a pilot or industrial scale.
A disadvantage of this process is for example the use of a starting material containing halogen functions, which adversely affects the stability and storage.
Other disadvantages are the cost of the starting materials and the yields which are not very high. especially when the process is carried out on a larger scale than that of the laboratory preparation.
A suitable starting material which could be considered for the preparation of 3,4-dihydro-1 (2H) -phthalazinone is 1 (2H) -phthalazinone which is available on the market. However, the prior literature is discouraging in this regard since attempts to reduce 1 (2H) -phthalazinone to 3,4-dihydro 1 (2H) -phthalazinone with a metal have always led to negative results. as reported for example by A. Darapsky et alia in J. Prakt. Chem. 146, 307 (1936), and by Gabriel et alia in Chem. Ber. '6. 521 (1893).
These attempts have been carried out using zinc in concentrated hydrochloric acid or sodium hydroxide as a reducing agent and have resulted in the contraction of the phthalazine core to iso-indoline or 2-amino-isoindoline derivatives.
Further the catalytic hydrogenation described by Bellasio et alia in Ann. Chim. 59, 443 (1969) gives very low yields.
In accordance with the present invention, it has surprisingly been found that 3,4-dihydro-1 (2H) -phthalazinones can be obtained in high yield without limitation, in terms of scale of production, by reducing under special conditions of a compound of formula:
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in which X represents one or two substituents independently selected from a hydrogen atom, a lower alkyl, hydroxyl, amino group. lower alkoxy, mono- and di- (lower alkyl) -amino, carbamyl. mono- and di- (lower alkyl) carbamyl and carboxy.
The reducing system consists essentially of a metal such as zinc, tin, aluminum or iron in an acidic medium. In fact.
it was surprisingly found that the aforementioned metals, and in particular zinc, can reduce. with a high yield, the phthalazinones of formula II in their corresponding 3.4-dihydro derivatives if the acidic medium is carefully regulated with regard to temperature, type of acid and its concentration.
More particularly, it has been found that the reduction can advantageously be carried out using hydrochloric acid as the acid medium at a concentration below about 25% (weight / volume) in water or a mixture of water and organic solvents miscible with water at a temperature of about -5 to about 30 ° C and preferably at a temperature of about -5 to about 10 C, or sulfuric acid. In the latter case, temperature and concentration are less critical, but a preferred range of these two parameters is from about -5 to about 70 ° C and from about 10% to about 50% (weight to volume), respectively.
Alternatively, an aqueous solution of a lower aliphatic acid can be used as the acidic medium. So, although temperature and concentration are not strictly critical. the reaction is preferably carried out at a temperature between approximately 20 ° C. and the reflux temperature of the mixture, the concentration of the acid being between approximately 5 and approximately 60% (weight / volume).
Under the above conditions, the hydrogenation of the double bond at position 3,4 of phthalazinone II, contrary to what one might conclude from what is known, is not compromised by the concentration of core.
In practice, the reduction is carried out with a metal by adding to a stirred suspension of phthalazinone II in the acid medium several portions of the metal chosen as thin sheets, granules or powder, or, alternatively, by adding quantities from mineral acid to a stirred suspension of phthalazinone and reducing metal. The mixture is generally kept under stirring for 2 to 15 h at the desired temperature, then filtered at about 0-10 C.
If the acidic medium used is a strong mineral acid, the crude product isolated on the filter is a mineral acid salt of the compound of formula I which can be further purified by common methods such as crystallization from a medium. aqueous. However, the corresponding free bases can easily be obtained by neutralization of the acidic aqueous solution with an alkali, followed by extraction with a chlorinated lower hydrocarbon and evaporation of the organic phase. According to one variant, the free bases are obtained directly by carrying out the reduction in a lower acid-aliphatic medium. then neutralization of the reaction mixture with an alkali.
The following examples illustrate the invention without limiting it.
Example 1:
47 g of I (2H) -phthalazinone were suspended in a mixture of 270 ml of water and 270 ml of ethanol. 830 ml of concentrated hydrochloric acid was added to the suspension so that the actual concentration of the acid in the total mixture was about 22%. The temperature is maintained at about 0 C with vigorous stirring and 52 g of zinc powder is added in small portions over about 2 h. The mixture is stirred for a further 4 h at 0 C, then the crude product is isolated by filtration.
After crystallization from water, 37 g (57%) of 3.4-dihydro-1 (2H) -phthalazinone hydrochloride monohydrate are obtained.
C8H8N2O.HCI.H2O which melts at 218-222 C.
E. example o:
Has a suspension of 146 g of 1 (2H) -phthalazinone and 78 g of zinc powder in one liter of water. 480 ml of concentrated 18% hydrochloric acid was added over the course of 3 h with stirring at about 0 C.
After complete addition, 39 g of zinc powder and 240 ml of concentrated HCl were added over 2 h, and stirring continued for a further 8 h. A further 1.5 L of concentrated hydrochloric acid and 39 g of zinc powder were added to the reaction vessel and the mixture was further stirred for about 3 h.
The solid was then isolated on a filter and washed with 350 ml of 20% hydrochloric acid. After crystallization from water, 183 g (90%) of 3.4-dihydro-1 (2H) phthalazinone hydrochloride monohydrate were obtained.
The free base can be obtained in practically quantitative yield by treating the hydrochloride with an aqueous solution of sodium bicarbonate followed by extraction with chloroform.
Example 3:
By proceeding as in Example 2, but at a temperature of about 10 ° C. instead of 0 C., 3,4-dihydro-1 (2H) -phthalazinone hydrochloride monohydrate is obtained with a yield of 68%.
Example 4:
61.5 g of 1 (2H) -phthalazinone and 38 g of zinc powder were suspended in 500 ml of water, and 150 g of sulfuric acid were added dropwise at about Oi C.
After 2 h, the addition is complete and the mixture is stirred for a further 8 h at 0 ° C. The crude solid is filtered off and purified by crystallization from water. 52.4 g (59%) of 3,4-dihydro-1 (2H) -phthalazinone sulfate monohydrate C8H8N2O were obtained. I / 2H2SO4.H2O which melted at 174-178 C.
Example 5:
61.5 g of 1 (2H) -phthalazinone were suspended with 38 g of zinc powder in 500 ml of water and 200 g of sulfuric acid was added to the mixture over the course of about 2 h at 30 ° C.
After stirring for a further 5 h the product was isolated as in the previous example. 77 g (87%) of 3,4-dihydro-1 (2H) -phthalazinone sulfate monohydrate was obtained.
E. Example 6:
By proceeding as in Example 4, but at a temperature of about 50 ° C., the yield is 83%.
EvCl? Iple 7:
61.5 g of 1 (2H) -phthalazinone were suspended with 38 g of zinc powder in 500 ml of water and 105 g of concentrated sulfuric acid was added dropwise at about 70 ° C.
When the addition was complete, the reaction mixture was kept at 70 ° C. for 3 h and then the final compound was isolated as in Example 4. 58 g (69%) were obtained.
Example 8:
49 g of 1 (2H) -phthalazinone were suspended with 40 g of zinc powder in 200 ml of water and the mixture was heated with stirring to 40-50 C. 200 ml of acetic acid was added. over about 2 h and the mixture was further stirred at 60-65 C for 10 h. After straining the hot mixture. the resulting solution was cooled and neutralized with dilute sodium hydroxide.
The solid which had precipitated was purified by crystallization from water. 40 g (80%) were obtained.
Exet; iple 9:
A suspension of 49 g of 1 (2H) -phtalazinone and 40 g of zinc powder in 700 ml of 10% acetic acid was heated to reflux, with stirring for 15 h. The hot reaction mixture was filtered, then after cooling it was neutralized by adding dilute sodium hydroxide. The crude solid which had precipitated was purified by crystallization from water. 38 g (76%) were obtained.