La présente invention concerne un nouveau procédé
<EMI ID=1.1>
<EMI ID=2.1>
et de leurs sels d'addition diacide.
<EMI ID=3.1>
sont des alcaloïdes que l'on trouve dans des plantes
(J. Am. Chem. Soc. 82, 5187 /1960/ ; Tetrahedron Letters
<EMI ID=4.1>
<EMI ID=5.1>
/1976/). Des composés de la formule générale I ont été utilises comme agents diurétiques et ayant une influence sur la respiration et sur la pression sanguine.
<EMI ID=6.1>
<EMI ID=7.1>
a été isolée en 1915 à partir d'une plante appelée Evodia Rutaecarpa (J. Pharm. Soc. Japan, 405, 1293 /1915/) et sa structure a été déterminée dans les années suivantes (J.
<EMI ID=8.1>
<EMI ID=9.1>
51 /1927/ ; 545, 541 /1927/) et elle a été isolée à partir d'autres plantes également (J. Am. Chem. Soc. 82, 5187
<EMI ID=10.1>
265 /1966/ : Chem. Abstr. 65, 3922d /1966/ ; Yakugaku Zasshi 87, 608 /1967/ ; Austr. J. Chem. 23, 133 /1979/ ;
<EMI ID=11.1>
/1951/).
<EMI ID=12.1>
parés généralement en faisant réagir une 1,2,3,4-tétrahydro-norharman-l-one ou 3,3-dihydro-bêta-carboline substituée de manière appropriée ou leurs dérivés avec un dérivé d'acide anthranilique (J, Am. Chem. Soc. 82, 5187 /1960/ ; Ann. Chim. Rome 53, 224 /1963/ ; Izv. Akad. Nauk
<EMI ID=13.1>
<EMI ID=14.1>
<EMI ID=15.1>
des 1,2,3,4-têtrahydronorharman-l-ones ou des dérivés de 3,4-dihydro-bêta-carboline, on doit utiliser comme matière de départ la tryptamine ou un dérivé substitué de tryptamine. L'activité pharmacologique avantageuse de la rutecarpine (activité diurétique et influençant la respiration et la pression sanguine) a été découverte tôt :
(Compt. rend. 220, 792 /1945/ ; 255, 1152 /1962/ ; Japan
<EMI ID=16.1>
synthèse a été effectuée par plusieurs procédés (J. Pharm. Soc. Japan 543, 51 /1927/ ; J. Chem. Soc. 1927, 1710 ;
<EMI ID=17.1>
<EMI ID=18.1>
<EMI ID=19.1>
4, 1487 /1976/ ; J. Am. Chem. Soc. 99, 2306 /1977/), mais une particularité commune de ces procédés est que l'on utilise la tryptamine comme matière de départ et que le rendement des procédés est au maximum moyen. Le meilleur rendement 80 %) a été obtenu en faisant réagir l'acide
<EMI ID=20.1>
<EMI ID=21.1>
J. Am. Chem. Soc. 98, 6186 /1976/), mais la 3,4-dihydrobêta-carboline peut être préparée à partir de la tryptamine <EMI ID=22.1>
<EMI ID=23.1>
<EMI ID=24.1>
<EMI ID=25.1>
2 3 4
<EMI ID=26.1>
<EMI ID=27.1>
présentent de l'hydrogène, alors R2 et R <3> représentent chacun un groupe méthoxy :
<EMI ID=28.1> <EMI ID=29.1>
<EMI ID=30.1>
<EMI ID=31.1>
dessus, dans les conditions de synthèse d'indoles selon Fischer (Chem. Rev. 63, 373 /1963/ ; 69, 230 /1969/ ;
Tetrahedron 36, 161 /1980/).
Selon un mode de mise en oeuvre préféré du procédé de l'invention, des pyrido-quinazolines de la formule générale II sont chauffées éventuellement en présence d'un solvant, dans un acide minéral, un acide organique ou un acide de Lewis.
Comme solvant, on peut utiliser des alcanols, comme le méthanol, l'éthanol, l'eau, des hydrocarbures aromatiques '.benzène, toluène, xylène) , des éthers (oxyde d'éthyle, dioxane, tétrahydrofuranne), des hydrocarbures halogénés (chloroforme, tétrachlorure de carbone, chlorobenzène), etc.
Comme acides minéraux, on peut utiliser l'acide
<EMI ID=32.1>
l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide polyphosphorique comme acides organiques, des acides alcanecarboxyliques (acide formique, acide acétique, acide oxalique, acide propionique) , des dérivés hydroxy-aromatiques (phénol) ; et comme acides de Lewis, des halogénures de métaux (chlorure de zinc, bromure de zinc, chlorure d'aluminium, chlorure de cuivre, bromure de cuivre, chlorure de nickel, chlorure de platine, chlorure,de cobalt, chlorure stanneux, chlorure de béryllium, chlorure de ma-
<EMI ID=33.1>
<EMI ID=34.1>
de cuivre, poudre de nickel, poudre de cobalt).
Les catalyseurs mentionnes ci-dessus peuvent de préférence être combinés. Ainsi, on peut utiliser un mélange d'acide sulfurique et d'acide alcanecarboxylique
(acide sulfurique-acide acétique), d'acide halogénhydrique
<EMI ID=35.1>
<EMI ID=36.1>
trifluorure de bore-acide acétique), d'halogénure de métal et d'acide alcanecarboxylique (chlorure de nickel-acide acétique), d'halogénure de métal et d'acide halogénhydrique
(chlorure stanneux-acide chlorhydrique).
La réaction peut être conduite à une température qui
<EMI ID=37.1>
Un procédé particulièrement préféré selon l'invention
<EMI ID=38.1>
la formule générale II. La réaction peut être conduite de préférence pendant 5 à 120 minutes.
<EMI ID=39.1>
de la formule I formées peuvent être isolées de manière classique en diluant le mélange de réaction de préférence
<EMI ID=40.1>
séparant le produit qui précipite en cristaux par exemple par filtration, centrifugation, etc.
<EMI ID=41.1>
obtenues sont, si on le désire, cristallisées et éventuel-
<EMI ID=42.1>
techniques en elles-mêmes connues.
<EMI ID=43.1>
utilisées comme matières de départ peuvent être préparées
<EMI ID=44.1>
<EMI ID=45.1>
avec un chlorure de phényldiazonium de la formule générale :
<EMI ID=46.1>
La réaction de copulation diazoïque peut être conduite par des techniques en elles-mêmes connues de préférence dans un milieu d'acide acétique aqueux. Les 6,7,8,9-
<EMI ID=47.1>
On trouvera d'autres détails du procédé dons les exemples non limitatifs suivants.
Exemple
<EMI ID=48.1>
poids d'hydroxyde d'ammonium. Les cristaux précipités sont séparés par filtration, lavés à l'eau et sèches. On obtient
<EMI ID=49.1>
<EMI ID=50.1>
Exemple 2
On ajoute 10 g de 6-phényl-hydrazono-6,7,8,9-tétra-
<EMI ID=51.1>
minutes. On agite le mélange réactionnel pendant encore
<EMI ID=52.1>
l'eau et séchés. On obtient 8,7 g (92 %) de rutecarpine qui après recristallisation à partir d'acétate d'éthyle fond à 258 [deg.]C et qui ne donne pas d'abaissement du point de fusion avec le produit préparé selon l'exemple 1.
Exemple 3
<EMI ID=53.1>
15 g d'acide polyphosphorique à 160[deg.]C, par petites portions en 5 minutes en agitant. Après 20 minutes, le mélange de
<EMI ID=54.1>
<EMI ID=55.1>
volume/poids d'hydroxyde d'ammonium. Les cristaux précipités sont séparés par filtration et lavés à l'eau. On
<EMI ID=56.1>
<EMI ID=57.1>
252-253[deg.]C.
<EMI ID=58.1>
The present invention relates to a new process
<EMI ID = 1.1>
<EMI ID = 2.1>
and their diacid addition salts.
<EMI ID = 3.1>
are alkaloids found in plants
(J. Am. Chem. Soc. 82, 5187/1960 /; Tetrahedron Letters
<EMI ID = 4.1>
<EMI ID = 5.1>
/ 1976 /). Compounds of the general formula I have been used as diuretic agents and having an influence on respiration and on blood pressure.
<EMI ID = 6.1>
<EMI ID = 7.1>
was isolated in 1915 from a plant called Evodia Rutaecarpa (J. Pharm. Soc. Japan, 405, 1293/1915 /) and its structure was determined in the following years (J.
<EMI ID = 8.1>
<EMI ID = 9.1>
51/1927 /; 545, 541/1927 /) and it has been isolated from other plants as well (J. Am. Chem. Soc. 82, 5187
<EMI ID = 10.1>
265/1966 /: Chem. Abstr. 65, 3922d / 1966 /; Yakugaku Zasshi 87, 608/1967 /; Austr. J. Chem. 23, 133/1979 /;
<EMI ID = 11.1>
/ 1951 /).
<EMI ID = 12.1>
generally prepared by reacting a 1,2,3,4-tetrahydro-norharman-1-one or 3,3-dihydro-beta-carboline suitably substituted or their derivatives with an anthranilic acid derivative (J, Am. Chem. Soc. 82, 5187/1960 /; Ann. Chim. Rome 53, 224/1963 /; Izv. Akad. Nauk
<EMI ID = 13.1>
<EMI ID = 14.1>
<EMI ID = 15.1>
1,2,3,4-tetrahydronorharman-1-ones or 3,4-dihydro-beta-carboline derivatives, tryptamine or a substituted tryptamine derivative should be used as starting material. The advantageous pharmacological activity of rutecarpine (diuretic activity and influencing respiration and blood pressure) was discovered early:
(Bookkeeping 220, 792/1945 /; 255, 1152/1962 /; Japan
<EMI ID = 16.1>
synthesis was carried out by several methods (J. Pharm. Soc. Japan 543, 51/1927 /; J. Chem. Soc. 1927, 1710;
<EMI ID = 17.1>
<EMI ID = 18.1>
<EMI ID = 19.1>
4, 1487/1976 /; J. Am. Chem. Soc. 99, 2306/1977 /), but a common characteristic of these methods is that tryptamine is used as starting material and that the yield of the methods is at the maximum average. The best yield 80%) was obtained by reacting the acid
<EMI ID = 20.1>
<EMI ID = 21.1>
J. Am. Chem. Soc. 98, 6186/1976 /), but 3,4-dihydrobeta-carboline can be prepared from tryptamine <EMI ID = 22.1>
<EMI ID = 23.1>
<EMI ID = 24.1>
<EMI ID = 25.1>
2 3 4
<EMI ID = 26.1>
<EMI ID = 27.1>
have hydrogen, then R2 and R <3> each represent a methoxy group:
<EMI ID = 28.1> <EMI ID = 29.1>
<EMI ID = 30.1>
<EMI ID = 31.1>
above, under the conditions of synthesis of indoles according to Fischer (Chem. Rev. 63, 373/1963 /; 69, 230/1969 /;
Tetrahedron 36, 161/1980 /).
According to a preferred embodiment of the process of the invention, pyrido-quinazolines of general formula II are optionally heated in the presence of a solvent, in a mineral acid, an organic acid or a Lewis acid.
As the solvent, it is possible to use alkanols, such as methanol, ethanol, water, aromatic hydrocarbons (benzene, toluene, xylene), ethers (ethyl oxide, dioxane, tetrahydrofuran), halogenated hydrocarbons ( chloroform, carbon tetrachloride, chlorobenzene), etc.
As mineral acids, the acid can be used
<EMI ID = 32.1>
sulfuric acid, phosphoric acid, polyphosphoric acid as organic acids, alkanecarboxylic acids (formic acid, acetic acid, oxalic acid, propionic acid), hydroxy-aromatic derivatives (phenol); and as Lewis acids, metal halides (zinc chloride, zinc bromide, aluminum chloride, copper chloride, copper bromide, nickel chloride, platinum chloride, chloride, cobalt, stannous chloride, chloride of beryllium, ma chloride
<EMI ID = 33.1>
<EMI ID = 34.1>
copper, nickel powder, cobalt powder).
The catalysts mentioned above can preferably be combined. So you can use a mixture of sulfuric acid and alkanecarboxylic acid
(sulfuric acid-acetic acid), hydrohalic acid
<EMI ID = 35.1>
<EMI ID = 36.1>
boron trifluoride-acetic acid), metal halide and alkanecarboxylic acid (nickel chloride-acetic acid), metal halide and hydrohalic acid
(stannous chloride-hydrochloric acid).
The reaction can be carried out at a temperature which
<EMI ID = 37.1>
A particularly preferred method according to the invention
<EMI ID = 38.1>
the general formula II. The reaction can preferably be carried out for 5 to 120 minutes.
<EMI ID = 39.1>
of the formula I formed can be isolated in a conventional manner by diluting the reaction mixture preferably
<EMI ID = 40.1>
separating the product which precipitates into crystals for example by filtration, centrifugation, etc.
<EMI ID = 41.1>
obtained are, if desired, crystallized and possibly-
<EMI ID = 42.1>
techniques in themselves known.
<EMI ID = 43.1>
used as starting materials can be prepared
<EMI ID = 44.1>
<EMI ID = 45.1>
with phenyldiazonium chloride of the general formula:
<EMI ID = 46.1>
The diazo coupling reaction can be carried out by techniques known per se preferably in an aqueous acetic acid medium. The 6,7,8,9-
<EMI ID = 47.1>
Other details of the process can be found in the following nonlimiting examples.
Example
<EMI ID = 48.1>
weight of ammonium hydroxide. The precipitated crystals are separated by filtration, washed with water and dried. We obtain
<EMI ID = 49.1>
<EMI ID = 50.1>
Example 2
10 g of 6-phenyl-hydrazono-6,7,8,9-tetra- are added
<EMI ID = 51.1>
minutes. The reaction mixture is stirred for a further
<EMI ID = 52.1>
water and dried. 8.7 g (92%) of rutecarpine are obtained which, after recrystallization from ethyl acetate, melts at 258 [deg.] C and which does not lower the melting point with the product prepared according to example 1.
Example 3
<EMI ID = 53.1>
15 g of polyphosphoric acid at 160 [deg.] C, in small portions in 5 minutes with stirring. After 20 minutes, the mixture of
<EMI ID = 54.1>
<EMI ID = 55.1>
volume / weight of ammonium hydroxide. The precipitated crystals are separated by filtration and washed with water. We
<EMI ID = 56.1>
<EMI ID = 57.1>
252-253 [deg.] C.
<EMI ID = 58.1>