FR2499993A1

FR2499993A1 - SALTS OF 2, 4, 8-TRIAZAPHENALENIUM AND PROCESS FOR THEIR PREPARATION

Info

Publication number: FR2499993A1
Application number: FR8202236A
Authority: FR
Inventors: Istvan Bitter; Bela Pete; Istvan Hermecz; Zoltan Meszaros; Agnes Horvath; Lelle Vasvari
Original assignee: Chinoin Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara Zrt
Current assignee: Chinoin Private Co Ltd
Priority date: 1981-02-13
Filing date: 1982-02-11
Publication date: 1982-08-20
Also published as: FR2499993B1; CH653031A5; GB2093024A; BE892120A; AT381094B; ATA47682A; HU183330B; GB2093024B

Abstract

The compounds of the general formula I exhibit an antiasthmatic action. They are prepared by reacting a compound of the general formula II with an azomethine of the formula R<3>N = CR<4>R<5>. The symbols used in the formulae are defined in the claims.

Description

La présente invention concerne de nouveaux sels de 2,4,8-triazaphénalénium, leurs isomères géométriques et optiques ainsi qu'un procédé pour leur préparation. The present invention relates to novel 2,4,8-triazaphenalenium salts, their geometric and optical isomers and a process for their preparation.

Ces composés présentent une activité anti-asthmatique et peuvent ainsi être employés comme ingrédients actifs de compositions pharmaceutiques pour la thérapeutique humaine. These compounds exhibit anti-asthmatic activity and can thus be employed as active ingredients of pharmaceutical compositions for human therapy.

Les sels de 2,4,8-triazaphénalénium n'ont pas encore été décrits dans la technique antérieure, et ainsi les composés de l'invention sont les premiers représentants de ce nouveau système cyclique. The 2,4,8-triazaphenalenium salts have not yet been described in the prior art, and thus the compounds of the invention are the first representatives of this new ring system.

Les nouveaux composés peuvent être caractérisés par la formule générale

où
R représente un alcoyle en C1 à C4 ou un phényle,
R2 représente un alcoyle en Cl à C4 ,
3
R représente un alcoyle en C1 à C4 , un aralcoyle en C7 à
12 ou un phényle,
R représente un hydrogène, un alcoyle en C1 à C4 , un
aralcoyle en C7 à C12 , un phényle éventuellement substi
tué par un ou plusieurs groupes identiques ou différents
choisis entre un alcoyle en C1 à C4 , un alcoxy en C1 à
C 4 , un dialcoylamino en C1 à C4 , un halogène, un
hydroxy et un nitro ou
R3 et R4 pris ensemble forment un groupe de formule générale

où R11 est un hydrogène ou un alcoxy en C1 à C4
R5 représente un hydrogène, un alcoyle en C1 à C4 ,
un phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs
groupes identiques ou différents choisis entre un
alcoyle en C1 à C4 , un alcoxy en C1 à C4 , un dialcoyl
amino en C1 à C4 , un halogène, un hydroxy et un nitro, avec la précision que si R4 représente un hydrogène, alors R5 est différent d'un hydrogène,
R6 représente un hydrogène, un alcoyle en C1 à C4
R7 représente un hydrogène, un alcoyle en C1 à C4 , un phé
nyle, un alcoxycarbonyle en C2 à C5 , un nitrile,
R8 représente un hydrogène ou un alcoyle en C1 à C4, si R9 et R10 pris ensemble forment une liaison chimique,
alors X représente un perchlorate, un halogène, un
fluoroborate, un nitrate, un sulfate, un rhodanate, un
azide, un cyanate, et si R10 représente un hydrogène,
alors X représente -S0 z fixé à la place de R 9.The new compounds can be characterized by the general formula

or
R represents a C1 to C4 alkyl or a phenyl,
R2 represents a C1 to C4 alkyl,
3
R represents a C1 to C4 alkyl, a C7 to
12 or a phenyl,
R represents hydrogen, C1 to C4 alkyl,
C7 to C12 aralkyl, an optionally substituted phenyl
killed by one or more identical or different groups
chosen from C1 to C4 alkyl, C1 to C4 alkoxy
C 4, C1 to C4 dialkylamino, halogen,
hydroxy and a nitro or
R3 and R4 taken together form a group of the general formula

where R11 is hydrogen or C1-C4 alkoxy
R5 represents hydrogen, C1 to C4 alkyl,
a phenyl optionally substituted by one or more
identical or different groups chosen from one
C1 to C4 alkyl, C1 to C4 alkoxy, dialkyl
amino in C1 to C4, a halogen, a hydroxy and a nitro, with the precision that if R4 represents a hydrogen, then R5 is different from a hydrogen,
R6 represents hydrogen, C1 to C4 alkyl
R7 represents hydrogen, C1 to C4 alkyl, phe
nyl, a C2 to C5 alkoxycarbonyl, a nitrile,
R8 represents hydrogen or C1 to C4 alkyl, if R9 and R10 taken together form a chemical bond,
then X represents a perchlorate, a halogen, a
fluoroborate, a nitrate, a sulfate, a rhodanate, a
azide, a cyanate, and if R10 represents a hydrogen,
then X represents -S0 z fixed in place of R 9.

3
On peut préparer les composés de formule I en faisant réagir un composé de formule générale

où R1 , R2 , R6 , R7 et R8 sont tels que définis ci-dessus - avec une azométhine de formule générale
R N = CR4R5 (III) où R , R4, et R5 sont tels que définis ci-dessus - et en insolant le chlorure quaternaire obtenu - où R -R8 sont tels que donnés ci-dessus et R9 et R10 forment une liaison chimique et X est un chlorure - par des procédés classiques ou si on le désire en ajoutant un composé de formule générale
MeX (v) - où Me représente un métal alcalin, de préférence le sodium ou le potassium, un métal alcalino-terreux ou un ion ammonium et X est tel que donné ci-dessus - et en remplaçant ainsi l'ion chlorure par l'anion
On conduit de préférence la réaction dans un solvant organique inerte - dans des hydrocarbures aliphatiques ou aromatiques, ou des hydrocarbures chlorés, des éthers, des cétones, en particulier dans l'acétonitrile ou le dioxanne à une température allant de -200C à 1000C dans un rapport équimolaire ou avec un excès de 20 à 100% molaire des azométhines de formule générale III. On peut isoler le produit par exemple par filtration, ou cristallisation suivie par l'enlèvement du solvant.3
Compounds of formula I can be prepared by reacting a compound of general formula

where R1, R2, R6, R7 and R8 are as defined above - with an azomethine of general formula
RN = CR4R5 (III) where R, R4, and R5 are as defined above - and by insolating the quaternary chloride obtained - where R -R8 are as given above and R9 and R10 form a chemical bond and X is a chloride - by conventional methods or if desired by adding a compound of general formula
MeX (v) - where Me represents an alkali metal, preferably sodium or potassium, an alkaline earth metal or an ammonium ion and X is as given above - and thereby replacing the chloride ion with anion
The reaction is preferably carried out in an inert organic solvent - in aliphatic or aromatic hydrocarbons, or chlorinated hydrocarbons, ethers, ketones, in particular in acetonitrile or dioxane at a temperature ranging from -200C to 1000C in a equimolar ratio or with an excess of 20 to 100 mol% of the azomethines of general formula III. The product can be isolated for example by filtration, or crystallization followed by removal of the solvent.

il peut être préférable de procéder à l'échange d'anions en mélangeant un chlorure quaternaire de formule générale I avec une solution aqueuse du sel de formule générale IV entre 0 et 250C et on isole par filtration le produit précipité. it may be preferable to carry out the anion exchange by mixing a quaternary chloride of general formula I with an aqueous solution of the salt of general formula IV between 0 and 250 ° C. and the precipitated product is isolated by filtration.

On peut préparer les composés de départ de formule générale II par le procédé décrit dans le brevet belge nO 873 193 en faisant réagir des composés tête de pont azotés avec des chlorures de phosgène-iminium. The starting compounds of general formula II can be prepared by the process described in Belgian Patent No. 873,193 by reacting nitrogenous bridgehead compounds with phosgeneiminium chlorides.

On peut préparer les azométhines de formule générale III par unprocédé connu : [R. W. Layer: Chem. Rev. 63, 489 (1963);
R. Tiollais: Bull. Soc. Chim. France 708 (1947)J. The azomethines of general formula III can be prepared by a known process: [RW Layer: Chem. Rev. 63, 489 (1963);
R. Tiollais: Bull. Soc. Chim. France 708 (1947) J.

On peut préparer les formes optiquement actives des composés de formule générale I en faisant réagir des composés de formule générale Il préparés à partir de composés tête de pont azotés optiquement actifs avec des azométhines. Optically active forms of compounds of general formula I can be prepared by reacting compounds of general formula II prepared from optically active nitrogenous bridgehead compounds with azomethines.

L'invention s'étend également aux isomères géométriques des composés de formule générale I. Les isomères géométriques peuvent être formés si R8 représente un alcoyle en C1 à C4 ou R9 représente S03 et R10 représente un hydrogène. The invention also extends to geometric isomers of compounds of general formula I. Geometric isomers can be formed if R8 represents C1 to C4 alkyl or R9 represents SO3 and R10 represents hydrogen.

3
Le rapport des isomères géométriques formés dépend des conditions de la réaction. Dans les conditions ci-dessus on obtient généralement un mélange d'isomeres géométrique3, que l'on peut séparer si on le désire, p. ex. par cristallisation fractionnée ou chromatographie.3
The ratio of geometric isomers formed depends on the reaction conditions. Under the above conditions, a mixture of geometric isomers3 is generally obtained, which can be separated if desired, e.g. ex. by fractional crystallization or chromatography.

L'activité des composés de formule générale I est montrée par le test PCA servant pour la détermination de l'activité anti-asthmatique LOvary; J. Immun. S1, 355 x195833. On effectue les tests sur des rats. Les résultats sont rassemblés au Tableau I. The activity of the compounds of general formula I is shown by the PCA test serving for the determination of the anti-asthmatic activity LOvary; J. Immun. S1, 355 x195833. The tests are carried out on rats. The results are collated in Table I.

Tableau I
Composé test PCA DE50 M!kg
i.v.Table I
PCA test compound DE50 M! Kg
iv

Composé A 39,7
Composé B 100
Composé A: chlorure de 11-éthoxycarbonyl-1-diméthylamino-14-
méthyl-6,7-diméthoxy-12-oxo-2,3,4,8b, 12, 14, 15, 16
octahydro-isoquinoléine[2,1-b][2,4,3]-triaza
phénalénium. (exemple 23).Compound A 39.7
Compound B 100
Compound A: 11-ethoxycarbonyl-1-dimethylamino-14- chloride
methyl-6,7-dimethoxy-12-oxo-2,3,4,8b, 12, 14, 15, 16
octahydro-isoquinoline [2,1-b] [2,4,3] -triaza
phenalenium. (example 23).

Composé B: chlorure de 6-éthoxycarbonyl-1-diméthylamino-2,9-
diméthyl-3-isopropyl-7-oxo-2,3,7,9,10,11-hexahydro
2,4,8-triaza-phénalénium (exemple 13).Compound B: 6-ethoxycarbonyl-1-dimethylamino-2,9- chloride
dimethyl-3-isopropyl-7-oxo-2,3,7,9,10,11-hexahydro
2,4,8-triaza-phenalenium (Example 13).

On peut employer les composés de formule générale I en thérapeutique comme ingrédients actifs de compositions pharmaceutiques comprenant également, outre les ingrédients actifs, des supports inertes. On prépare les compositions par des procédés classiques. The compounds of general formula I can be used therapeutically as active ingredients of pharmaceutical compositions also comprising, in addition to the active ingredients, inert carriers. The compositions are prepared by conventional methods.

La teneur en ingrédient actif des compositions pharmaceutiques peut varier dans un large intervalle,p. ex. The active ingredient content of pharmaceutical compositions can vary over a wide range, e.g. ex.

0,005% à 90%.0.005% to 90%.

La dose quotidienne peut varier dans un large intervalle; lorsqu'on l'administre par voie intraveineuse elle est généralement de 0,1 à 10 mg/kg de poids corporel, administrée en une seule fois ou en plusieurs fois. L'invention est précisée plus en détail par les exemples suivants, purement illustratifs et non limitatifs. The daily dose can vary over a wide range; when administered intravenously it is generally 0.1 to 10 mg / kg of body weight, administered all at once or in several parts. The invention is specified in more detail by the following examples, which are purely illustrative and non-limiting.

Exemple 1
On dissout 3,25 g (0,01 mole) de 9(8H)-[(N,N-diméthyl amino)-chlorométhylènej-6,7-dihydro-6-méthyl-4-oxo-4H-pyrido- [i ,2-apyrimidine-3-carboxylate d'éthyle dans 50 ml d'acétonitrile anhydre puis on ajoute 0,01 mole (1,19 g) de benzylidène-méthyl-amine. On fait bouillir le mélange réactionnel pendant 3 h et pendant le traitement on distille jusqu'à 2/3 de l'acétonitrile à la pression atmosphérique et on ensemence le résidu pour qu'il cristallise, on filtre et on lave avec de l'acétonitrile et on sèche à l'air. On obtient ainsi 4,00 g (0,009 mole) de chlorure de 1-diméthyl-amino-6-éthoxyearbonyl- 3-phényl-2,3,7,9,10,11-hexahydro-2,9-diméthyl-7-oXo-2,4,8- triaza-phénalénium. Pf 2320C (éthanol). Dans le produit, le groupe phényle en position 3 est en configuration trans par rapport au groupe méthyle en position 9. Example 1
3.25 g (0.01 mole) of 9 (8H) - [(N, N-dimethyl amino) -chloromethylenej-6,7-dihydro-6-methyl-4-oxo-4H-pyrido- [i Ethyl 2-apyrimidine-3-carboxylate in 50 ml of anhydrous acetonitrile, then 0.01 mole (1.19 g) of benzylidene-methyl-amine is added. The reaction mixture is boiled for 3 h and during the work-up to 2/3 of the acetonitrile is distilled off at atmospheric pressure and the residue is seeded to crystallize, filtered and washed with acetonitrile. and air dried. In this way 4.00 g (0.009 mole) of 1-dimethyl-amino-6-ethoxyearbonyl-3-phenyl-2,3,7,9,10,11-hexahydro-2,9-dimethyl-7- chloride is obtained. oXo-2,4,8-triaza-phenalenium. Mp 2320C (ethanol). In the product, the phenyl group at position 3 is in the trans configuration to the methyl group at position 9.

Analyse pour la formule de C23H29ClN403 : calculé: C 62,08% H 6,57% N 12,(çù; trouvé : C 61,89% H 6,58% N 12,31%;
H-RMN (CDCl ): 1,29 d (3H), 1,33 t (3H); 1,8-3,1 m (4H);
3
3,27s (3H); 3,73 s (6H); 4,25 q (2H);
5,QO m (1H); 6,8-7,2 m (5H); 8,27s (1H);
9,73 s (1H).Analysis for the formula of C23H29ClN4O3: calculated: C 62.08% H 6.57% N 12, (u; found: C 61.89% H 6.58% N 12.31%;
H-NMR (CDCl): 1.29 d (3H), 1.33 t (3H); 1.8-3.1m (4H);
3
3.27s (3H); 3.73 s (6H); 4.25 q (2H);
5, QO m (1H); 6.8-7.2m (5H); 8.27s (1H);
9.73 s (1H).

13C-RMN (CHCl3):7-C 161,4; 11b-C 154,4; 5-C 148,9; 1-C 148,5;
3
Ar-C 135,0, 129,1, 128,7, 124,4; 6-C 106,5;
îîa-C 85,7; 3-C 74,8; 9-C 46,6; 2-Me, NMHe2
42,3; 10-C 25,3; 11-C 18,5; 9-Me 15,2
6-COOEt 161,2, 61,1, 13,9;
Exemple 2
On dissout 3,25 g (0,01 mole) de 9(8H)([(N,N-diméthyl amino)-chlorométhylène]-6,7-dihydro-6-méthyl-4-oXo-4H- pyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carboxylate d'éthyle dans 50 ml d'acétonitrile anhydre puis on ajoute 1,19 g (0,01 mole) de benzylidène-méthylamine. On maintient le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 2 jours et on fait évaporer sous vide à 200C. On cristallise lrhuile obtenue avec du diéthyléther, on filtre et on lave à l'éther.On obtient ainsi 4,13 g (0,0093 mole) de chlorure de 1-diméthyl-amino6-éthoxycarbonyl-3-phényl-2,3,7,9,10,11-hexahydro-2,9-diméthyl7-oxo-2,4,8-triaza-phénalénium sous la forme d'un mélange de diastéréoisomères. Dans ce mélange le rapport des isomères géométriques quant à la position relative du groupe phényle en position 3 et du groupe méthyle en position 9 est 1:1.13C-NMR (CHCl3): 7-C 161.4; 11b-C 154.4; 5-C 148.9; 1-C 148.5;
3
Ar-C 135.0, 129.1, 128.7, 124.4; 6-C 106.5;
α-C 85.7; 3-C 74.8; 9-C 46.6; 2-Me, NMHe2
42.3; 10-C 25.3; 11-C 18.5; 9-Me 15.2
6-COOEt 161.2, 61.1, 13.9;
Example 2
3.25 g (0.01 mol) of 9 (8H) ([(N, N-dimethyl amino) -chloromethylene] -6,7-dihydro-6-methyl-4-oXo-4H-pyrido [1 Ethyl 2-a] pyrimidine-3-carboxylate in 50 ml of anhydrous acetonitrile and then 1.19 g (0.01 mol) of benzylidene-methylamine are added The reaction mixture is kept at room temperature for 2 days. and evaporated under vacuum at 200 C. The oil obtained is crystallized with diethyl ether, filtered and washed with ether. This gives 4.13 g (0.0093 mol) of 1-dimethyl-amino6-ethoxycarbonyl chloride. -3-phenyl-2,3,7,9,10,11-hexahydro-2,9-dimethyl7-oxo-2,4,8-triaza-phenalénium in the form of a mixture of diastereomers. ratio of geometric isomers with respect to the relative position of the phenyl group at the 3-position and the methyl group at the 9-position is 1: 1.

Pf: 2270C.Pf: 2270C.

Analyse pour la formule C23H29ClN403 : calculé: C 62,08% H 6,57% N 12,59%; trouvé : C 62,19% H 6,51% N 12,49%. Analysis for the formula C23H29ClN4O3: calculated: C 62.08% H 6.57% N 12.59%; found: C 62.19% H 6.51% N 12.49%.

H-RMN (CDCl 3, isomère cis-trans): 1,26d (3H); 1,31t (3H);
1,8-3,1 m (4H); 3,29s (3,22s) (6H); 3,70 s
(3,64s)(3H); 5,00 m (1H); 6,8-7,2 m (5H);
8,26 s (8,22s); (1H); 9,74s (9,69s) (1H);
Exemple 3
On utilise 3,25 g (0,01 mole) de (-)-éthyl-9(8H[(N,N- diméthylamino)-chlorométhylène]-6,7-dihydro-6-méthyl-4-oxo4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carboxylate optiquement actif comme produit de départ et on suit le procédé décrit dans l'exemple 1 ; on obtient ainsi 4,00 g (0,0090 mole) de chlorure de (-)-1-diméthyl-amino-6-éthoxycarbonyl-3-phényl 2,3,7,9,10,1 1-hexahydro-2,9-diméthyl-7-oxo-2,4,8-triaza- phénalénium. H-NMR (CDCl 3, cis-trans isomer): 1.26d (3H); 1.31t (3H);
1.8-3.1m (4H); 3.29s (3.22s) (6H); 3.70 s
(3.64s) (3H); 5.00m (1H); 6.8-7.2m (5H);
8.26 s (8.22 s); (1H); 9.74s (9.69s) (1H);
Example 3
3.25 g (0.01 mol) of (-) - ethyl-9 (8H [(N, N-dimethylamino) -chloromethylene] -6,7-dihydro-6-methyl-4-oxo4H-pyrido [ Optically active 1,2-a] pyrimidine-3-carboxylate as the starting material and the process described in Example 1 is followed, thereby obtaining 4.00 g (0.0090 mole) of (-) - 1 chloride -dimethyl-amino-6-ethoxycarbonyl-3-phenyl 2,3,7,9,10,1 1-hexahydro-2,9-dimethyl-7-oxo-2,4,8-triaza-phenalenium.

Pf: 182-1880C (méthyléthylcétone), [α]@@ @ f. Mp: 182-1880C (methyl ethyl ketone), [α] @@ @ f.

Analyse pour la formule C23H29ClN4O3 : calculé: C 62,08% H 6,57% N 12,59%; trouvé : C 62,17% H 6,37% N 12,45%. Analysis for the formula C23H29ClN4O3: calculated: C 62.08% H 6.57% N 12.59%; found: C 62.17% H 6.37% N 12.45%.

Procédé général pour la préparation des composés dans les exemples 4 à 24
On dissout 0,01 mole d'α-chloro-énamine correspondant aux substituants R, R, R6, R7 et R8 dans le Tableau 1 dans 50 ml d'acétonitrile anhydre puis on ajoute 0,01 mole d 'azométhine correspondant aux substituants R3 , R4 , R5 dans le Tableau 1. On fait bouillir le mélange réactionnel pendant 2 h, et on distille les 2/3 de l'acétonitrile à la pression atmosphérique et, si le résidu ne cristallise pas lorsqu'on l'ensemence, on cristallise le produit en le digérant avec du diéthyléther. On filtre le produit, on le lave à l'éther et on sèche à l'air. Les composés préparés sont donnés au Tableau 1. General process for the preparation of the compounds in Examples 4 to 24
0.01 mol of α -chloro-enamine corresponding to the substituents R, R, R6, R7 and R8 in Table 1 is dissolved in 50 ml of anhydrous acetonitrile then 0.01 mol of azomethine corresponding to the substituents is added. R3, R4, R5 in Table 1. The reaction mixture is boiled for 2 h, and 2/3 of the acetonitrile is distilled off at atmospheric pressure and, if the residue does not crystallize when seeded, the product is crystallized by digesting it with diethyl ether. The product is filtered, washed with ether and dried in air. The compounds prepared are given in Table 1.

Tableau 1

No. P r o d u i t (I) l'exem- R R R R4 R5 R6 R7 R8 Rendement Pf Solvant Analyse (%) ple formule % % calculé trouvé
brute
4 Me Me Et Ph H H COOEt Me C24H31ClN4O3 90 219 Et 62,80 6,81 12,21
62,63 6,80 12,16
5 Me Me Be Ph H H COOEt Me C29H33ClN4O3 96 242 Et 66,85 6,40 10,75
66,80 6,50 10,70
6 Me Me i-Pr Ph H H COOEt Me C25H33ClN4O3 80 217 A 63,48 7,03 11,85
63,26 6,91 11,81
7 Me Me Pr Ph Me H COOEt Me C26H35ClN4O3 90 170 A 64,12 7,25 11,50
64,30 7,30 11,20
8 Me Me Me Ph H H COOEt Me C24H31ClN4O4 95 220 Et 65,69 6,5@ 11,80
@@,58 6,56 11,70
9 Me Me Me Ph Me H COOEt Me C24H31ClN4O3 95 207 A 62,80 6,81 12,21
62,96 6,79 12,13
10 Me Me Me Ph H H COOEt Me C25H34ClN5O3 97 210 Et 61,53 7,02 14,35
61,42 7,18 14,42
11 Me Me Me Ph H H COOEt Me C26H35ClN4O6 65 190 Et 58,37 6,59 10,4@
58,17 6,53 10,4@ Tableau 1 (suite)
No. P r o d u i t (I) l'exem- R R R R4 R5 R6 R7 R8 Rendement Pf Solvant Analyse (%) ple formule % % calculé trouvé
brute
12 Me Me Et i-Pr H H COOEt Me C21H33ClN4O3 84 150-158 A 59,35 7,83 13,18
59,30 7,78 13,36
13 Me Me Me i-Pr H H COOEt Me C20H31ClN4O3 80 116 A 58,45 7,60 13,63
58,29 7,58 13,60
14 Me Me Me Ph H H CN Me C21H24ClN5O 97 252 A 63,40 6,08 17,60
63,36 6,31 17,50
15 Me Me Me Ph Me H CN Me C22H26ClN5O 93 217 Ac 64,14 6,36 17,00
64,00 6,39 17,03
16 Me Me Me i-Pr H H CN Me C18H26ClN5O 87 194 Et 59,41 7,20 1@,23
59,36 7,09 1@,1@
17 Me Me Me Ph H H Ph Me C26H29ClN4O 83 169 V 69,56 6,50 12,48
69,51 6,71 12,31
18 Me Me Me Ph H H H Me C20H25ClN4O 86 240 Et 64,42 6,75 15,03
64,38 6,74 15,19
19 Me Me Me Ph H Me Et Me C23H31N4ClO 62 163 Ac @@,57 7,52 13,@0
66,32 7,48 13,29
20 Me Me Ph Ph H H COOEt Me C28H31ClN4O3 80 190 Ac 66,33 6,16 11,05
66,48 6,08 11,09
21 Me Ph Me Ph H H COOEt Me C28H31ClN4O3 72 113 Ac 66,33 6,16 11,05
66,17 6,24 11,19
22 Me Me Me Ph H H COOEt H C22H27ClN4O3 93 218 Ac 61,32 6,31 13,00
61,28 6,27 13,03 Tableau 1 (suite)
P r o d u i t (I)
Exemple R R R R4 R5 R6 R7 R8 Rendement Pf Solvant Analyse (%)
No. formule % % calculé trouvé
brute
23 Me Me R11=OMe H H COOEt Me C26H33ClN4O5 80 161 Ac 60,40 6,43 10,84
}formule V 60,31 6,40 10,81
24 Me Me R11=OMe H H CN Me C24H28ClN5O3 88 126 Et 61,34 6,81 12,21
61,19 6,96 12,10
Et = éthanol
A = acétonitrile
Ac = acétone
V = eau
Procédé général pour la préparation des composés des exemples 25 à 32
On dissout 4,44 g (0,01 mole) de chlorure de 1-dimé thyl-amino-6-éthoxyearbonyl-3-phényl-2,3,7,9,10,11-hexa- hydro-2,9-diméthyl-7-oxo-2,4,8-triaza-phénalénium dans 15 ml d'eau puis on ajoute goutte à goutte une solution à 20% du sel alcalin contenant l'anion correspondant jusqu'à ce qu'il ne se précipite plus de produit. On filtre le précipité, on le lave à l'eau et on le sèche à l'air.On effectue le procédé ci-dessus même si le chlorure quaternaire de départ est un des produits des exemples 4 à 24.Table 1

Product No. (I) exem- RRR R4 R5 R6 R7 R8 Yield Pf Solvent Analysis (%) ple formula%% calculated found
brute
4 Me Me And Ph HH COOEt Me C24H31ClN4O3 90 219 And 62.80 6.81 12.21
62.63 6.80 12.16
5 Me Me Be Ph HH COOEt Me C29H33ClN4O3 96 242 And 66.85 6.40 10.75
66.80 6.50 10.70
6 Me Me i-Pr Ph HH COOEt Me C25H33ClN4O3 80 217 A 63.48 7.03 11.85
63.26 6.91 11.81
7 Me Me Pr Ph Me H COOEt Me C26H35ClN4O3 90 170 A 64.12 7.25 11.50
64.30 7.30 11.20
8 Me Me Me Ph HH COOEt Me C24H31ClN4O4 95 220 And 65.69 6.5 @ 11.80
@@, 58 6.56 11.70
9 Me Me Me Ph Me H COOEt Me C24H31ClN4O3 95 207 A 62.80 6.81 12.21
62.96 6.79 12.13
10 Me Me Me Ph HH COOEt Me C25H34ClN5O3 97 210 And 61.53 7.02 14.35
61.42 7.18 14.42
11 Me Me Me Ph HH COOEt Me C26H35ClN4O6 65 190 And 58.37 6.59 10.4 @
58.17 6.53 10.4 @ Table 1 (continued)
Product No. (I) exem- RRR R4 R5 R6 R7 R8 Yield Pf Solvent Analysis (%) ple formula%% calculated found
brute
12 Me Me Et i-Pr HH COOEt Me C21H33ClN4O3 84 150-158 A 59.35 7.83 13.18
59.30 7.78 13.36
13 Me Me Me i-Pr HH COOEt Me C20H31ClN4O3 80 116 A 58.45 7.60 13.63
58.29 7.58 13.60
14 Me Me Me Ph HH CN Me C21H24ClN5O 97 252 A 63.40 6.08 17.60
63.36 6.31 17.50
15 Me Me Me Ph Me H CN Me C22H26ClN5O 93 217 Ac 64.14 6.36 17.00
64.00 6.39 17.03
16 Me Me Me i-Pr HH CN Me C18H26ClN5O 87 194 And 59.41 7.20 1 @, 23
59.36 7.09 1 @, 1 @
17 Me Me Me Ph HH Ph Me C26H29ClN4O 83 169 V 69.56 6.50 12.48
69.51 6.71 12.31
18 Me Me Me Ph HHH Me C20H25ClN4O 86 240 And 64.42 6.75 15.03
64.38 6.74 15.19
19 Me Me Me Ph H Me Et Me C23H31N4ClO 62 163 Ac @@, 57 7,52 13, @ 0
66.32 7.48 13.29
20 Me Me Ph Ph HH COOEt Me C28H31ClN4O3 80 190 Ac 66.33 6.16 11.05
66.48 6.08 11.09
21 Me Ph Me Ph HH COOEt Me C28H31ClN4O3 72 113 Ac 66.33 6.16 11.05
66.17 6.24 11.19
22 Me Me Me Ph HH COOEt H C22H27ClN4O3 93 218 Ac 61.32 6.31 13.00
61.28 6.27 13.03 Table 1 (continued)
P roduct (I)
Example RRR R4 R5 R6 R7 R8 Yield Pf Solvent Analysis (%)
Formula No.%% calculated found
brute
23 Me Me R11 = OMe HH COOEt Me C26H33ClN4O5 80 161 Ac 60.40 6.43 10.84
} formula V 60.31 6.40 10.81
24 Me Me R11 = OMe HH CN Me C24H28ClN5O3 88 126 Et 61.34 6.81 12.21
61.19 6.96 12.10
Et = ethanol
A = acetonitrile
Ac = acetone
V = water
General process for the preparation of the compounds of Examples 25 to 32
4.44 g (0.01 mole) of 1-dimethyl-amino-6-ethoxyearbonyl-3-phenyl-2,3,7,9,10,11-hexa-hydro-2,9- chloride are dissolved. dimethyl-7-oxo-2,4,8-triaza-phenalenium in 15 ml of water then a 20% solution of the alkali salt containing the corresponding anion is added dropwise until it precipitates. more product. The precipitate is filtered off, washed with water and air dried. The above process is carried out even though the starting quaternary chloride is one of the products of Examples 4 to 24.

Exemple 25
Lorsqu'on utilise de l'iodure de potassium comme composé de formule générale IV, on obtient de l'iodure de 1-diméthylamino-6-éthoxycarbonyl-3-phényl-2,3,7,9,10,11-hexa hydrn-2,9-diméthyl-7-oxo-2,4,8-triaza-phénalénium. Example 25
When potassium iodide is used as the compound of general formula IV, 1-dimethylamino-6-ethoxycarbonyl-3-phenyl-2,3,7,9,10,11-hexa hydrn iodide is obtained. -2,9-dimethyl-7-oxo-2,4,8-triaza-phenalenium.

Pf 238-2420C. REndement: 96%.Mp 238-2420C. Coverage: 96%.

Analyse pour la formule C23H29IN403 : calculé: C 41,47% H 5,44% N 10,44% ; trouvé: C 51,40% H 5,60% N 10;79%. Analysis for the formula C23H29IN403: calculated: C 41.47% H 5.44% N 10.44%; found: C 51.40% H 5.60% N 10; 79%.

Exemple 26
Si l'on utilise comme composé de formule générale IV du per chlorate de sodium , alors on obtient le perchlorate de 1-diméthyl-amino-6-éthoxycarbonyl-3-phényl-2,3,7,9,11 hexahydro-2,9-diméthyl-7-oxo-2,4,8-triaza-phénalénium. Example 26
If sodium perchlorate is used as compound of general formula IV, then 1-dimethyl-amino-6-ethoxycarbonyl-3-phenyl-2,3,7,9,11 hexahydro-2 perchlorate is obtained, 9-dimethyl-7-oxo-2,4,8-triaza-phenalenium.

P f 190-1920C, rendement: 92%. Mp 190-1920C, yield: 92%.

Analyse pour la formule C23H29ClN407: calculé: C 54,28% H 5,47% N 11,01%; trouvé : C 54,20% H 6,33% N 11,38%. Analysis for the formula C23H29ClN4O7: calculated: C 54.28% H 5.47% N 11.01%; found: C 54.20% H 6.33% N 11.38%.

Exemple 27
Si l'on utilise comme composé de formule IV le fluoroborate de sodium, alors on obtient le fluoroborate de 1diméthyl-amino-6-éthoxycarbonyl-3-phényl-2,3,7,9,10,11hexahydro-2,9-diméthyl-7-oxo-2,4,8-triazaphénalénium.Example 27
If sodium fluoroborate is used as compound of formula IV, then 1dimethyl-amino-6-ethoxycarbonyl-3-phenyl-2,3,7,9,10,11hexahydro-2,9-dimethyl fluoroborate is obtained. -7-oxo-2,4,8-triazaphenalenium.

Pf: 246 C, rendement: 90%.Mp: 246 C, yield: 90%.

Analyse pour la formule C23H29BP4N4O3 ; calculé: C 55,66% H 5,89% N 11,29%; trouvé : C 55,32% H 6,01% N 11,40%. Analysis for the formula C23H29BP4N4O3; calculated: C 55.66% H 5.89% N 11.29%; found: C 55.32% H 6.01% N 11.40%.

Exemple 28
Si l'on utilise comme composé de formule du nitrate de potassium, alors on obtient le nitrate te - iméthyl- amino-6-éthoxycarbonyl-3-phényl-2,3,7,9,10,11-hexahydro2,9-diméthyl-7-oxo-2,4,8-triazaphénalénium.Example 28
If potassium nitrate is used as the compound of formula, then the nitrate te - imethyl-amino-6-ethoxycarbonyl-3-phenyl-2,3,7,9,10,11-hexahydro2,9-dimethyl is obtained. -7-oxo-2,4,8-triazaphenalenium.

Pf: 2 2320C, rendement 65%. Mp: 22320C, 65% yield.

Analyse pour la formule C23H29N5O6: calculé: C 58,59% H 6,19% N 14,85%; trouvé : C 58,60% H 6,23% N 14,59%. Analysis for the formula C23H29N5O6: calculated: C 58.59% H 6.19% N 14.85%; found: C 58.60% H 6.23% N 14.59%.

Exemple 29
Si l'on utilise comme composé de formule IV du cyanate de potassium, alors on obtient du cyanate de i -iméthyl-amino- 6-éthoxycarbonyl-3-phényl-2,3,7,9,10,11-hexahydro-2,9diméthyl-7-oxo-2,4,8-triaza-phénalénium ; Pf: 193-196 C, rendement: 78%.Example 29
If potassium cyanate is used as the compound of formula IV, then i -imethyl-amino-6-ethoxycarbonyl-3-phenyl-2,3,7,9,10,11-hexahydro-2 cyanate is obtained. , 9dimethyl-7-oxo-2,4,8-triaza-phenalenium; Mp: 193-196 C, yield: 78%.

Analyse pour la formule C24H29N504: calculé: C 63,85% H 6,47% N 15,51%; trouvé : C 63,51% X 6,72% N 15,38%. Analysis for the formula C24H29N504: calculated: C 63.85% H 6.47% N 15.51%; found: C 63.51% X 6.72% N 15.38%.

Exemple 30
Si l'on utilise comme composé de formule IV du thio- cyanate d'ammonium, alors on obtient le thiocyanate de 1-diméthyl-amino-6-éthoxycarbonyl-3-phényl-2,3,7,9,10,11tétrahydro-2,9-diméthyl-7-oxo-2,4,8-triaza-phénalénium. Example 30
If ammonium thiocyanate is used as the compound of formula IV, then 1-dimethyl-amino-6-ethoxycarbonyl-3-phenyl-2,3,7,9,10,11tetrahydro- thiocyanate is obtained. 2,9-dimethyl-7-oxo-2,4,8-triaza-phenalenium.

Pf: 242 0C, rendement: 72%.Mp: 2420C, yield: 72%.

Analyse pour la formule C24H29N5O3S: calculé: C 61,65% H 6,25% N 14, 98%; trouvé : C 61,10% H 6,20% N 14,59%. Analysis for the formula C24H29N5O3S: calculated: C 61.65% H 6.25% N 14.98%; found: C 61.10% H 6.20% N 14.59%.

Exemple 31
Si on utilise comme composé de formule IV l'azide de sodium, alors on obtient l'azide de 1-diméthyl-amino-6éthoxycarbonyl-3-phényl-2,3,7,9,10,11-hexahydro-2,9 diméthyl-7-oxo-2,4,8-triaza-phénalénium. Example 31
If sodium azide is used as compound of formula IV, then 1-dimethyl-amino-6ethoxycarbonyl-3-phenyl-2,3,7,9,10,11-hexahydro-2,9 azide is obtained. dimethyl-7-oxo-2,4,8-triaza-phenalenium.

Pf: 186 0C, rendement: 92%.Mp: 186 ° C., yield: 92%.

Analyse pour la formule C23H29N7O3: calculé: C 61,19% H 6,47% N21,72% trouvé : C 61,30% H 6,10% N 21,07%. Analysis for the formula C23H29N7O3: calculated: C 61.19% H 6.47% N21.72% Found: C 61.30% H 6.10% N 21.07%.

Exemple 32
Si l'on utilise comme composé de formule IV 1 'hydro- sulfite de sodium, alors on obtient l'hydroxyde d'anhydro3-phényl-2,3,5,7,6,9,10,11-octahydro-6-éthoxycarbonyl-2,9diméthyl-5-sulfo-7-oxo-2,4,8-triaza-phénalénium.Example 32
If sodium hydrosulphite is used as the compound of formula IV, then anhydro3-phenyl-2,3,5,7,6,9,10,11-octahydro-6- hydroxide is obtained. ethoxycarbonyl-2,9dimethyl-5-sulfo-7-oxo-2,4,8-triaza-phenalenium.

Pf: 2100C, rendement: 80%.Pf: 2100C, yield: 80%.

Analyse pour la formule C23H30N4O6S : calculé: C 56, 32% H ,16% N11,42%; trouvé : C 56,79% H 6,01% N 11,72%. Analysis for the formula C23H30N4O6S: calculated: C 56, 32% H, 16% N11.42%; found: C 56.79% H 6.01% N 11.72%.

Claims

1. Compounds of general formula

and their geometric and optical isomers, where

R 1 represents a C1 to C4 alkyl or a phenyl,

R2 represents a C1 to C4 alkyl,

R3 represents a C1 to C4 alkyl, an aralkyl in

4 to C12, a phenyl,

R 4 represents hydrogen, C1 to C4 alkyl, aral

C7 to C12 coyl, or an optionally substituted phenyl

by a number of similar or different groups chosen

between a C1 to C4 alkyl, a C1 to C4 alkoxy, a

C1 to C4 dialkylamino, halogen, hydroxyl, and

a nitro or

R3 and R 4 taken together may form a group of the formula

or R represents hydrogen, C1 to C4 alkoxy

R5 represents hydrogen, C1 to C4 alkyl, phenyl optionally substituted by one or more similar or different groups chosen from C1 to C4 alkoxy, C1 to C4 alkyl, C1 to C4 dialkyllamino, halogen, a hydroxyl and a nitro, with the precision that if R4 represents a hydrogen, then R5 cannot represent a hydrogen,

R6 represents hydrogen, C1-C4 alkyl,

R7 represents hydrogen, C1 to C4 alkyl or phenyl, C2 to C5 alkoxycarbonyl or nitrile,

R8 represents hydrogen or C1-C4 alkyl, and if R9 and R10 taken together form a chemical bond, then X represents halogen, perchlorate, fluoroborate, nitrate, sulfate, rhodanate, azide, cyanate, and if R10 represents hydrogen, then X represents an -SO3 # ion attached in place of R9.

2. Process for the preparation of 2,4,8-triaza-phenalenium salts, of general formula

and their geometric and optical isomers, where R represents a C1 to C4 alkyl or a phenyl,

R represents a C1 to C4 alkyl,

R represents a C1 to C4 alkyl, an aralkyl in

C7 to C12, or a phenyl, R represents a hydrogen, a C1 to C4 alkyl, a

C7 to C12 aralkyl, or a phenyl optionally subs

formed by one or more similar or different groups

chosen from C1 to C4 alkyl, C1 to C4 alkoxy

a C1 to C6 dialkylamino, a halogen, a hydroxyl,

and a nitro, or

R3 and R4 taken together may form a group of the formula

where R It represents a hydrogen, a C1 to C4 alkoxy

R5 represents hydrogen, C1 to C4 alkyl,

phenyl optionally substituted by one or more

similar or different groups chosen from one

C1 to C4 alkoxy, C1 to C4 alkyl, dialecyl

C1 to C4 amino, halogen, hydroxyl and nitro,

with the precision that if R 4 represents hydrogen,

then R5 cannot represent a hydrogen,

R6 represents hydrogen, C1 å C4 alkyl, 7

R represents hydrogen, C1 to C4 alkyl or

phenyl, a C2 to C5 alkoxyearbonyl, a nitrile,

R8 represents hydrogen or C1-C4 alkyl, and if R9 and R10 taken together form a chemical bond, then X represents halogen, perchlorate, fluoroborate, nitrate, sulfate, rhodanate, azide, cyanate and If R104-SO3 # represents hydrogen, then X represents a pyrido ion attached in place of in which a [1,2-a] - pyrimidine derivative of the general formula is reacted

where R, R6 R 7 and and 8 are as defined above with an azomethine of general formula

RN = CR4R5 (III) where R, R4 and R5 are as given above and reacting a 2,4,8-triazaphenalenium salt obtained of general formula I - where R 1-R8 are as defined above, R9 and R together form a chemical bond and X represents chlorine - if desired with a compound of general formula

MeX (IV) where Me represents an alkali metal, preferably sodium or potassium, an alkaline earth metal or an ammonium ion and X represents a halogen, a perchlorate, a fluoroborate, a nitrate, a sulfate, a rhodanate, a azide, cyanate or acid sulfite.

3. A process as claimed in claim 2 for the preparation of 2,4,8-triazaphenalenium salts - of formula I - where R4-R8 are as given in claim 1, R9 and R10 together form a chemical bond. , X represents chlorine, in which a pyrido-pyrimidine derivative of general formula II where R, R2, R6, R7 and R8 are as given in claim 1 is reacted with an azomethine of general formula III - where R 3 , R 4 and R are as given in claim 1 - in the presence of a solvent.

4. A process as claimed in any one of claims 2 and 3 for the preparation of 2,4,8-triazaphenalenium salts - where R and R8 are as given in claim 1, R9 and R 10 together form a chemical bond and X represents chlorine in which a pyrido-pyrimidine of general formula II - where R R2, R6-R8 are as given in claim 1 - is reacted with an azomethine of general formula

III - where R3-R5 are as given in claim 1 - between 0 and 1000C, preferably at -à-850C.

5. A process as claimed in claim 2 for the preparation of 2,4,8-triazaphenalenium salts of formula I - where R 1-R8 are as defined above - and X represents a halogen, a perchlorate, a fluoroborate, a nitrate, a sulfate, a rhodanate, an azide, a cyano and R9 and R10 together form a chemical bond or X represents a group -SO3 # attached in place of R9 then R10 represents a hydrogen, in which one reacts a 2,4,8-triazaphenalenium salt of general formula I containing chlorine as X - where

R 8 are as defined in claim 1 and

R9 and R10 together form a chemical bond with a compound of general formula IV - where Me and X are as defined in claim 1 - in the presence of a solvent, preferably water.