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Procédé de préparation d'un dérivé sulfuré de la vitamine B6.
L'invention concerne un procède de préparation du sulfure '
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de bie-,-hydroxyméthyl-5-hydroac,y-fi-méti,y3.pyridgli)anitby représenté par la formule s
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Le nouveau composé possède une efficacité analgésique centrale extrêmement bonne.
L'invention a pour objet un procède de préparation du culture IV qui consiste à faire réagir un sel d'addition solde
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de la 3f4-bio-bromo-méthyl-5-hydroxy-6-néthylpyridine en oolution aqueuse avec un sulfure ou un eulfhydrate attirait soluble dans l'eau de préférence avec un sulfure ou aulf hydrate aloalin
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ou d'ammonium, et à séparer du mélange de la réaction par les procédée habituels le sulfure IV ainsi obtenu de bis-[4-hydroxyméthyl-5-hydroxy-6-méthyl-pyridyl- (3)-méthyle].
Le procédé de l'invention permet d'obtenir le aulfure IV avec un très bon rendement et une très grande pureté. les réactions suivantes s'accomplissent dans. le procédé de
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On n'isole pas du mélange de la réaction les produite (intermédiaires entre crochets probablement présente)* Il est évident que le monobromure II se forme en solution aqueuse à partir du dibromure I. En présence d'un sulfure minéal ou d'un suif hydrate minéral, soluble dans l'eau le composé II est transformé en mercapto-oomposé III qui, dans les conditions de la réaction, se transforme en sulfure de la formule IV qu'on désire obtenir.
On a constaté qu'il convient de chauffer la solution aqueuse du dibromure I pendant peu de temps, par exem- ple environ 15 minutes à une température d'environ 50 à 70 C avant de la faire réagir avec le sulfure ou suif hydrate. On opère avantageusement en ajoutant goutte à goutte la solution aqueuse chauffée au préalable du dibromure I à la solution
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aqueuse du sulfure ou sulfhydratto Le eulture de la formule IV qu'on désir* obtenir se précipite ainsi dans la solution de la! réaction
Le sulfure ou suif hydrata minéral soluble dans l'eau peut
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consister par exemple en sulfure ou su3.kbydrutr oltalîno-terreu34 alcalin ou 4'ammon1ws.
Il est particulièrement avantageux de Choisir le sulfura ou su33'sydrste de sodium.
On sépare par filtration le sulfure IV du mélange de la réaction et on peut encore Isoler du sulfura IV du filtrat par
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addition d'ammoniaque<
Le procédé de l'invention permet de préparer le sulfure IV en partant de matières premières très peu coûteuses avec un bon rendement et une plue grande pureté.
EXEMPLE 1.
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Une solution de 18,5 g de bromhydrate de 3,4-bia-bromométhyl-5-hydroxy-6-méthyl-pyridine dans 400 om3 d'eau, qui a été chauffée pendant 15 minutes à 60 C, cet ajoutée goutte à goutte en agitant pendant 6 à 7 heures, à une solution saturée par H2S de 10 g de KOH dans 50 cm3 d'eau à une température de 10 à 15 C. On filtre avec succion le sulfure bis--hydroxy- méthyl-5-hydroxy-6-méthyl-pyridyl-(3)-méthyle7préoipité et on le lave avec de l'acétone. Point de fusion 219*0 rendement 6,6 g.
On laisse reposer pendant 3 jours à la température ambiante
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le filtrat auquel on a ajouté 50 em3 de dioxane, 100 em3 de NH3 concentré et 1 g de noir animal, on sépare le noir animal par filtration et on concentre le filtrat. Rondement - 1,1 g de
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sulfure de bie-e-hydroxyméthyl-5-hydroxy-6-méthyl-pvridyl(3)- méthyle/. Point de fusion - 218-220*0 (rendement ' ' ' @@ EXEMPLE 2.
On dissout 17 g de Na5H dans 100 cm3 d'eau goutte à goutte en agitant en 8 heures une solui
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bromhydrate de 3,4-biB broBométhyl-5-hydroxy 6-aéthyl pyridine dans 800 cm3 d'eau. On filtre avec succion le précipité (7,7 g point de fusion * 219-220*0) et on laisse reposer le filtrat pendant 4 jours à la température ambiante auquel on a ajouté 100 cm3 de dioxane, 20O.om3 de NH3 concentra et 2 g de noir animal. Après avoir séparé le noir animal, on concentre le filtrat sous vide à un faible volume de 100 cm3 et on filtre
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avec succion le sulfure de bie--hydro5çyméthyl-5-hydror-6. méthyl-pyridyl-3)-méthyle.7, Rendement 705 et point de fusion a 27.9 (Rendement global = 8.9:j.
EXEMPLE 3.
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A une solution de 200 g de na2o#H2O dans 500 em3 d'eau ayant une température de 10-15*0 on ajoute goutte à goutte en 6 à 7 heures tout en agitant, une solution de 185 g de bromhy-
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drate de 3t4-bie-bromométhyl-5-hydroxy-6-méthyl-pyridine ayant été ohauffée au préalable à 60 C. pendant un quart d'heure. On laisse reposer le mélange de la réaction pendant une nuit puis
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on filtre avec succion le sulfure de bie--hydroxy-méthyl-5hydroxy-6-méthyl-pyridyl-(3)-mêthyl!7 précipité. Rendement - 50 g, point de fusion 219-220*0.
On peut encore recueillir dans le filtrat en ajoutant 500 cme d'éthanol, 1000 om3 d'ammoniaque concentré et 5 g de noir animal, une quantité supplémentaire de 8,5 g du sulfure de
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bid--hydroxy-méthyl-5-hydroxy-6-méthyl-pyridyl-(3j-méthyl.
Des acides convenant pour la préparation des sels d'addition acides du composé 1 sont de préférence les hydracides halogènes tels que l'acide chlorhydrique et l'acide bromhydrique.
Dans des tests analgésiques sur la cornée du lapin, le
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sulfure de bie--hydroxyméthyl-5-hydroxy-6-mdthyl-pyridyl-(3). méthyle7 est supérieur par son aotivité analgésique centrale aux puissants analgésiques bien connus salicylamide et phényl-
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diméth1lpyrazolone-méthylaminométhan.-sulonate de sodium. Ces
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deux componée connus sont 1,5 et 2,6 foie moine efficaces que le componé IV (administration intraveineuse de 4 mg/kg). Le nouveau composé de l'invention produit une plue longue durée d'analgésie et possède une faible toxicité, Il est utilisé nous
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forme de tablettes et dr.'e8 contenant 250 ag du constituent actif.
On comprendra que là description précédente de l'invention et les exemples donnée revêtent simplement un caractère illus- tratif de son principes 9'cet pourquoi les revendications cijointes doivent être considérées corne définissant l'invention dans non esprit et sa portée
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RIVSI:DXOA#tol..
1.- Sulfure de bie-hydro5bthYl.hydoxyiô-méthy3,pyr1dyl-C,)-m'tbyl!1.
2.- Procédé de préparation du culture de b1.-t-h1droX1méthrl-5-hyàroxy-6-méthya-pyrid,r,-'-mbth,yl, caractérisé en ce qu'on fait réagir une solution aqueuse d'un sol d'addition acide de 3 4-bie-bromomêthyl-5-bydroxy-6-mdthyl-pyridine avec une solution aqueuse d'un sulfure minéral choisi dans le groupe consistant en sulfures de métaux e,.oti.iio'r'eu7t, de métaux alcaline et d'ammonium et en les sulfhydrates correspondants, et en ce qu'on isole à partir du mélange de réaction le culture
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de bis--hydroxymbthy,5h,ydroxCétb,Ylr,âr,(3im6t,lr,' précipité.
3>.¯ Procédé suivant la revendication Ut oarao"t1...n ee que la solution aqueuse de la r4b.rbraEtlr.bydroxy6 .'thll-pyri4in, est pr4a1abltw.n' chauffée avant et réaction
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Process for the preparation of a sulfur derivative of vitamin B6.
The invention relates to a process for preparing the sulfide '
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of bie -, - hydroxymethyl-5-hydroac, y-fi-méti, y3.pyridgli) anitby represented by the formula s
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The new compound has extremely good central analgesic efficacy.
The subject of the invention is a process for preparing culture IV which consists in reacting a balance addition salt
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3f4-bio-bromo-methyl-5-hydroxy-6-nethylpyridine in aqueous solution with a sulfide or a hydrofluidic acid soluble in water preferably with an aloaline sulfide or hydrate
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or ammonium, and in separating from the reaction mixture by the usual methods the IV sulfide thus obtained of bis- [4-hydroxymethyl-5-hydroxy-6-methyl-pyridyl- (3) -methyl].
The process of the invention makes it possible to obtain aulfide IV with a very good yield and a very high purity. the following reactions take place in. the process of
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The products are not isolated from the reaction mixture (intermediates between brackets probably present) * It is evident that monobromide II is formed in aqueous solution from dibromide I. In the presence of a mineral sulphide or of a tallow mineral hydrate, soluble in water, compound II is converted into mercapto-compound III which, under the reaction conditions, is transformed into the sulphide of formula IV which is desired to be obtained.
It has been found that the aqueous solution of dibromide I should be heated for a short period of time, for example about 15 minutes at a temperature of about 50 to 70 ° C. before reacting it with the sulphide or tallow hydrate. The operation is advantageously carried out by adding dropwise the aqueous solution heated beforehand with dibromide I to the solution.
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aqueous sulphide or hydrosulfide The sulphide of formula IV which is desired * to obtain thus precipitates in the solution of the! reaction
The water soluble sulphide or tallow hydrata mineral can
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consist for example of sulphide or su3.kbydrutr oltalîno-terreu34 alkali or 4'ammon1ws.
It is particularly advantageous to choose sodium sulfura or su33'sydrste.
Sulfide IV is filtered off from the reaction mixture and further sulfura IV can be isolated from the filtrate by
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addition of ammonia
The process of the invention makes it possible to prepare sulphide IV starting from very inexpensive raw materials with a good yield and a higher high purity.
EXAMPLE 1.
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A solution of 18.5 g of 3,4-bia-bromomethyl-5-hydroxy-6-methyl-pyridine hydrobromide in 400 om3 of water, which was heated for 15 minutes at 60 C, this added dropwise while stirring for 6 to 7 hours, to a solution saturated with H2S of 10 g of KOH in 50 cm3 of water at a temperature of 10 to 15 C. The bis - hydroxy-methyl-5-hydroxy sulfide is filtered off with suction -6-Methyl-pyridyl- (3) -methyl7 pre-precipitated and washed with acetone. Melting point 219 * 0 yield 6.6 g.
It is left to stand for 3 days at room temperature
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the filtrate to which were added 50 em3 of dioxane, 100 em3 of concentrated NH3 and 1 g of animal charcoal, the animal charcoal is separated by filtration and the filtrate is concentrated. Round - 1.1 g of
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bie-e-hydroxymethyl-5-hydroxy-6-methyl-pvridyl (3) - methyl sulfide /. Melting point - 218-220 * 0 (yield '' '@@ EXAMPLE 2.
17 g of Na5H are dissolved in 100 cm3 of water dropwise, stirring a solution over 8 hours.
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3,4-biB bromethyl-5-hydroxy 6-aethyl pyridine hydrobromide in 800 cm3 of water. The precipitate is filtered off with suction (7.7 g melting point * 219-220 * 0) and the filtrate is left to stand for 4 days at room temperature to which 100 cm3 of dioxane, 20O.om3 of concentrated NH3 have been added and 2 g of animal black. After separating the animal charcoal, the filtrate is concentrated in vacuo to a small volume of 100 cm3 and filtered.
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with suction the hydrogen sulfide - hydro5çymethyl-5-hydror-6. methyl-pyridyl-3) -methyl. 7, Yield 705 and melting point a 27.9 (Overall yield = 8.9: j.
EXAMPLE 3.
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To a solution of 200 g of na2o # H2O in 500 em3 of water having a temperature of 10-15 * 0 is added dropwise over 6 to 7 hours while stirring, a solution of 185 g of bromhy-
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drate of 3t4-bie-bromomethyl-5-hydroxy-6-methyl-pyridine having been preheated to 60 ° C. for a quarter of an hour. The reaction mixture is left to stand overnight and then
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the precipitated bie-hydroxy-methyl-5-hydroxy-6-methyl-pyridyl- (3) -methyl sulfide is filtered off with suction. Yield - 50 g, melting point 219-220 * 0.
It is still possible to collect in the filtrate by adding 500 cc of ethanol, 1000 ³ of concentrated ammonia and 5 g of animal charcoal, an additional 8.5 g of sodium sulphide.
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bid - hydroxy-methyl-5-hydroxy-6-methyl-pyridyl- (3j-methyl.
Acids suitable for the preparation of the acid addition salts of compound 1 are preferably halogenated hydracids such as hydrochloric acid and hydrobromic acid.
In analgesic tests on the cornea of the rabbit, the
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bie sulfide - hydroxymethyl-5-hydroxy-6-methyl-pyridyl- (3). methyl7 is superior in its central analgesic activity to the well-known potent analgesics salicylamide and phenyl-
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sodium dimethlpyrazolone-methylaminomethan-sulonate. These
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two known components are 1.5 and 2.6 monk liver effective than IV component (intravenous administration of 4 mg / kg). The new compound of the invention produces a longer lasting analgesia and possesses low toxicity. It is used in us
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tablet form and dr.'e8 containing 250 ag of the active component.
It will be understood that the foregoing description of the invention and the examples given are merely illustrative of its principles 9 'and why the appended claims are to be considered as defining the invention in its spirit and its scope.
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RIVSI: DXOA # tol ..
1.- Bie-hydro5bthYl.hydoxyiô-méthy3, pyr1dyl-C,) - m'tbyl! 1 sulfide.
2.- Process for preparing the culture of b1.-t-h1droX1methrl-5-hyàroxy-6-méthya-pyrid, r, -'- mbth, yl, characterized in that an aqueous solution of a soil is reacted acid addition of 3 4-bie-bromomethyl-5-bydroxy-6-methyl-pyridine with an aqueous solution of an inorganic sulphide selected from the group consisting of metal sulphides e, .oti.iio'r'eu7t, alkali metals and ammonium and the corresponding hydrosulphides, and in that the culture is isolated from the reaction mixture
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of bis - hydroxymbthy, 5h, ydroxCétb, Ylr, âr, (3im6t, lr, 'precipitate.
3> .¯ Process according to claim Ut oarao "t1 ... only the aqueous solution of r4b.rbraEtlr.bydroxy6 .'thll-pyri4in, is pr4a1abltw.n 'heated before and reaction