PL96487B1 - Sposob wytwarzania 3,4-dwuwodoro-1/2h/-ftalazynonow - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia 3,4-dwujWodjOiro-ili(2H)-ftalazyinlonów o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza jeden lub diwa jednakowe lub rózne podistawmiki, takie jak atom wodpiru, nizszy rodniik alkilowy,, grupa wodorotle¬ nowa, grupa aminowa,, nizsza grupa alkloksylowa, nizsza grupa jedrno- lub dwualkiloaminowa, gru¬ pa kairbamylowa, nizsza grupa jedno- lub dwual- killokairbamylowa lub grupa karboksylowa, jak równiez soli tych zwiazków z kwasami nieorga¬ nicznymi DwuwodoroLftalazyinony sa cennymi produktami przejsciowymi do wytwarzania farmakologicznae aktywnych zwiazków omówionych np. w opisach patentowych Stanów Zjedn. Ameryki nr nr 3 557.108 i 3 7i09 886 oraz w belgijskim opisie pa¬ tentowym inrr 746 7(5il|.Sposób wytwarzania 3,4-dwuwodoiro-U2H)-f/tala- zynonu podany w opisie patenitowym Stanów Zjedn. Am. or 3 557 1/08 polega na reakcji chlorku o-ibrioimometyloibenizoilu z 1,2-dwuaceitylohyd'razyna w obecnosci trójetyloaminy, przy czym otrzymuje sie 2,3-dwuaoeitylo-394-drwuw!CKiioiro-l<2H)-ftiailiaEynon, który przeprowadza sie w 3,4-dwuwodoro-l(2H)- -ftalazymon na drodze hydrolizy kwasem nmineral- inym. Przy wytwarzaniu wiekszych ilosci produk¬ tu,, np. na skale póltechniozna lub tym bardziej teclhiniczna, proces tan nastrecza jednak pewne trudnosci. Niekorzystna cecha tego procesu jest stosowanie jako produktu wyjsciowego zwiazku chlorowcowanego, gdyz obecnosc chlorowca w tym produkcie zmniejsza jego trwalosc i zdolnosc ma¬ gazynowania. Poza tym, produkty wyjsciowe, sto¬ sowalne w tym procesie sa dosc kosztowne, a wy- dajnosc reakcji niewysoka, zwlaszcza przy prowa- dzeniiu jej na skale wieksza od laboratoryjnej..Jako produkt wyjsciowy do wytwarzania 3,4- -dwuwiodoro-'l[(,2H)-ftalazyinonu móglby byc bramy pod uwage stosunkowo latwo dostepny li(2H)-fta- lazymoin, ale wedlug danych z literatury, np. A.Darapsky i in., J. Prakt, Chem. 146, 307, (1936) i Gabriel i in., Chem. Ber. 26, 521 (1893), wy¬ twarzanie 3,4Hdwuwodoro-li(2H)-ftalazynomu przez redukcje l<2H)-ftalazyrnonu za pomoca metali da- je wyniki negatywne, poniewaz prowadzi do prze¬ ksztalcenia pierscienia ftalazynowegio w izoiindoli- nowy lub do wytwarzania pochodnych 2-amino- izoirnidoliny. Redukcja prowadzona na drodze ka¬ talitycznego uwodorniania metoda Bellasio i in., Ann. Chem. 59, 443, (1969), równiez przebiega z bardzo mala wydajnoscia.Wynalazek umozliwia wytwarzanie 3,4-dwuwo- doino-ili(2H)-ftalazyno(nów z wysoka wydajnoscia, równiez przy pracy na skale techniczna. Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze uwodornia¬ niu poddaje sie zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R oznacza rodnik acylowy, korzystnie niz¬ szy rodnik alifatyczny lub benzolowy, Ri ozna¬ cza atom wedoru, grupe acetoksylowa lub atom chlorowca, a X ma wyzej podane znaczenie. Re- 9648796487 3 dukcje prowadzi- sie korzystnie w srodowisku roz¬ puszczalnika, takiego jak nizszy kwas alifatyczny lub bezwodnik nizszego kwasu alifatycznego, albo ich mieszaniny, w obecnosci katalizatora uwodor¬ niania, takiego jak np. platyna, pallad, ruten lub rod, korzystnie na nosniku, albo dwutlenek pla¬ tyny lub nikiel Raneya.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 2, w którym wszy¬ stkie symbole maja wyzej podane znaczenie, wy¬ twarza sde dzialajac na odpowiednie ftalazynony me podstawione w pozycji 2 srodkiem acylujacym.Reakcje prowadzi sie znanymi sposobami, np. me¬ toda liebermamna i in., Chem. Ber. 26, 535, (1893), H. D. K. J2ce»~i!3rl, J. Chem. Soc. 1937, 16. lazku prowadzi sie w tem- —200°C,\pod cisnieniem od okolo at- &lo 100 atm,' a korzystnie w pod cisnieniem od atmo- ry/adiggo^iJy 00 ' llilm. Stosowanie bezwodników kwasów alifatycznych jako rozpuszczal¬ ników jest szczególnie korzystne, poniewaz zwiaz¬ ki o wzorze 2, w którym R oznacza nizszy alifa¬ tyczny rodnik acylowy, a Ri i X maja wyzej po¬ dane znaczenie, mozna wytwarzac in situ przez rozpuszczanie odpowiedniego ftalazynonu mie pod¬ stawionego w pozycji 2 w z góry okreslonym bez¬ wodniku kwasu alifatycznego i ogrzewanie roz¬ tworu, w celu wywolania reakcji acylowamia w pozycji 2. W takich warunkach produktem uwo¬ dorniania jest pochodna 3,4-dwuwodoro-l<2H)-fta- lazymonu majaca jeden lub dwa nizsze alifatyczne rodniki acylowe przy dwóch sasiednich atomach azotu, poniewaz rozpuszczalnik ma silne wlasci¬ wosci acylujace. Surowy produkt reakcja katali¬ tycznego uwodorniania trzeba przeto poddawac hydrolizie, aby otrzymac zadany zwiazek o wzo¬ rze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane zmaczanie. Zwiazki te wyosabnia sie bez¬ posrednio z kwasnego roztworu w postaci soli z kwasami. Sole te przeprowadza sie latwo w wolne zasady przez zobojetnianie kwasnego roztworu wodoroweglanem sodowym, ekstrahowanie niz¬ szym chlorowcoweglowodorem i odparowanie wy¬ ciagu.Przyklad I. Do roztworu 530 g 2-acetylo- -l(2H)-ftalaizynonu (temperatura topnienia 128°C) w 28(M) ml kwasu octowego i 500 ml bezwodnika octowego dodaje sie 20 g dwutlenku platyny Adamsa i uwodornia mieszanine pod cisnieniem atmosferycznym w temperaturze pokojowej. Po pocnlonieciu obliczonej ilosci wodoru odsacza sie katalizator, z przesaczu odparowuje rozpuszczal¬ nik w temperaturze 60°C pod zmniejszonym cis¬ nieniem i pozostalosci miesza z 3600 ml 1|5% kwa¬ su solnego.Zawiesine miesza sie w ciagu 40 godzin w tem- peratuirze pokojowej, zobojetnia wodoroweglanem sodowym i ekstrahuje chloroformem. Z wyciagu odparowuje sie rozpuszczalnik, otrzymujac suro¬ wy 3,4-dwuwodoro-l(2H)-ftalazynon. Po przekry- stalizowaniu z etanolu otrzymuje sie 280 g (67% wydajnosci teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 170°C.Przyklad II. 9 g 4-chloro-l(2H)-fialazynonu •rozpuszcza sie w 50 ml kwasu octowego 130 ml 40 45 50 55 65 bezwodnika octowego z dodatkiem 50 g bezwodne?- go octanu sodowego. Mieszanine ogrzewa sie stop¬ niowo do temperatury 70—lOO0^ dodaje 2 g 5% palladu na weglu drzewnym i uwodornia pod ci¬ snieniem 5—10 atm. Nastepnie odsacza sie katali¬ zator, przesacz odparowuje pod zmniejszonym ci¬ snieniem i pozostalosc ogirzewa w temperaturze "okolo 40°C w ciagu 3 godzin z &0 ml 30% kwa¬ su solnego. Otrzymany roztwór odparowuje sie, otrzymujac 5,8 g (75% wydajnosci teoretycznej) chlorowodorku 3,,4-dwuwodoro-l(2H)-ftalazynonu o temperaturze topnienia 227—228°C.Przyklad HI. Roztwór 43,5 g l(2H)-ftalazy- nonu w 200 ml bezwodnika octowego miesza sie z 4,3 g 5% palladu na weglu drzewnym, ogrzewa do temperatury .okolo 100°C i uwodornda pod cis¬ nieniem 6—8 atm. Po pochlonieciu teoretycznie obliczanej ilosci wodoru mieszanine przesacza sie i przesacz odparowuje do sucha. Pozostalosc mie¬ sza sie z 300 ml 25% kwasu solnego i ogrzewa w temperaturze 49,2 g (89% wydajnosci teoretycz¬ nej) chlorowodorku 3,4-dwuwodono-l<2H)-ftalazy- nonu.Jezeli proces ten prowadzi sie pod podanym wy¬ zej cisnieniem w temperaturze 140°C, wydajnosc wynosi tylko 82% wydajnosci teoretycznej, zas w temperaturze .okolo 1i00°C i pod cisnieniem 15 atm wydajnosc wzrasta do 95% wydajnosci teoretycz¬ nej.Przyklad IV. Mieszanine 43,8 g l(2H)-ftala- zyinonu i 2 g palladu ma weglu drzewnym w 90 ml bezwodnika propionowego ogirzewa sie stop¬ niowo do temperatury 70—100°C i uwodornia pod cisnieniem 5—10 atm. Produkt hydrolizuje sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie II, otrzymujac 44 g {79% wydajnosci teoretycznej) chlorowodorku 3.,4-dwuwodoro~li(2H)-ftalazynonu.Przyklad V. Mieszanine 14,6 g l<2H)-ftalazy- nonu i 1 g 5% palladu na weglu drzewnym w 25 g bezwodnika octowego i 11 g kwasu octowego ogrze¬ wa sie w temperaturze 85°C w ciagu 10—16 mi¬ nut po czym uwodornia w temperaJtuirze 20°C pod cisnieniem atmosferycznym. Produkt uwodornia¬ nia hydrolizuje sie stezonym kwasem solnym, otrzymujac 13,5 g (73% wydajnosci teoretycznej) chlorowodorku 3l,4-dwuwodoro-l(2H)-ftalazynOnu.Przyklad VI. Roztwór 47 g 2-acetylo-3,4- -dwuwodoro-L(2H)-ftalazynonu w 500 ml kwiasu octowego uwodornia sie w temperaturze 40°C pod cisnieniem atmosferycznym w obecnosci 15 g pal¬ ladu na weglu drzewnym. (Surowy produkt hydro¬ lizuje sie w sposób opisany w przykladzie II, otrzymujac 41 g (89% wydajnosci teoretycznej) chlorowodorku 3,4-dwuwodoro-li(2H)-ftalazynonu.Stosujac jako produkt wyjsciowy 2-benizoilo-3,4- -dwuwodoro-li(2H)-ftalazynon i postepujac w spo¬ sób analogiczny do opisanego, otrzymuje. sie pro¬ dukt z wydajnoscia wynoszaca 70% wydatfnosci teoretycznej.Przyklad VII. Mieszanine stosowana w przy¬ kladzie VI uwodornia sie w temperaturze 120°C pod cisnieniem 60 atm w obecnosci 10 g 5% ru- tenu na weglu drzewnym i produkt uwodorniania hydrolizuje stezonym kwasem solnym, otrzymujac5 96487 6 32 g (77°/o wydajnosci teoretycznej) chlorowodor¬ ku 3,4-dwuwodoro-l<2H)-ftalazynonu.Przyklad VIII. Mieszanine 18,8 g 2-acetylo- -3,4-dwuwodoro-l(2H)-ftalazynonu w 60 ml kwasu octowego i 40 ml bezwodnika octowego uwodor- 5 nia sie pod cisnieniem 40 atm w temperaturze 100°C w obecnosci 5 g niklu Rameya d po uply¬ wie okolo 7 godzin mieszanine przesacza i prze¬ sacz odparowuje jak podano w przykladzie II. Su¬ rowy produkt hydrolizuje sie 20°/* kwasem sol- io nym, otrzymujac 10,5 g (64°/o wydajnosci teore¬ tycznej) chlorowodorku 3,4-dwuwodoro-l(2H)-fta- lazynonu. PL

Claims (3)

1. Zastrzezenia patentowe 15 1. Sposób wytwarzania 3,4-dwuwodoro-l(2H)- -ftalazynonów o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza jeden lub dwa jednakowe podstawniki, takie jak atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy, 20 grupa wodorotlenowa, grupa aminowa, nizsza gru¬ pa alkoksylowa, nizsza grupa jedno- lub dwualki- loamiinowa, garupa karbamylowa, nizsza grupa jed¬ no- lub dwualkilokarbanylowa lub grupa karbo¬ ksylowa, jak równiez soli tych zwiazków z kwa- 25 sami nieorganicznymi, znamienny tym, ze zwia¬ zek o ogólnym wzorze 2, w którym R oznacza rodnik acylowy, korzystnie nizszy, alifatyczny rodnik acylowy lub rodnik benzoilojwy, Ri ozna¬ cza atom wodoru, grupe acetoksylowa lub atom chlorowca, a X ma wyzej podane znaczenie, uwo- darnia sie w srodowisku .rozpuszczalnika, takiego jak nizszy kwas alifatyczny lub bezwodnik niz¬ szego kwasu alifatycznego, albo ich mieszaniny, w obecnosci katalizatora uwodorniania, takiego jak platyna, pallad, ruten lub rod, korzystnie na nosniku, albo dwutlenku platyny lub niklu Ra- neya, po czym .produkt uwodorniania hydrolizuje sie za pomoca kwasu.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze proces katalitycznego uwodorniania prowadzi sie pod cisnieniem od atmosferycznego do 1,00 atm. w temperaturze 10—2,0
3. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze proces katalitycznego uwodornianda prowadzi sie pod cisnieniem od atmosferycznego do 60 atm, w temperatutrze 20^1i20QC, w obecnosci platyny, pal¬ ladu, rutentu lub rodu, korzystnie osadzonego na nosniku, albo w obecnosci dwutlenku platyny lub niklu Raneya. X-f Wzór 1 Wiór 2 PL