Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Phenyl-(2-imidazo[4,5-b]-bzw. [4,5-c]pyridyl)carbinole der Formel I (siehe Formelblatt). worin X für Stickstoff und Y für eine Methylidyngruppe oder umgekehrt X für eine Methylidyngruppe und Y für Stickstoff stehen, R1 Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor oder eine niedere Alkylgruppe, R2 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe und R3 eine Arylgruppe oder eine niedere Alkylgruppe bedeuten, wobei, wenn X für Stickstoff steht, R2 stets Wasserstoff bedeutet. und ihrer Säureadditionssalze.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel 1, indem man eine Verbindung der Formel II, worin X, Y, R1 und R2 obige Bedeutung besitzen, mit einer Grignardverbindung der Formel 111. worin R3 obige Bedeutung besitzt und Z für Chlor, Brom oder Jod steht, umsetzt und den gebildeten Komplex hydrolysiert.
Beispielsweise kann das erfindungsgemässe Verfahren ausgeführt werden, indem man eine Lösung einer Verbindung der Formel II in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten, absoluten Lösungsmittel, z.B. in einem Äther wie Tetrahydrofuran zu einer im gleichen Lösungsmittel hergestellten Grignardlösung zutropfen lässt. wobei die Temperatur vorteilhafterweise bei ca. 0 gehalten wird. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch noch einige Zeit, z.B. 2 Stunden bei etwas erhöhter Temperatur, z.B. bei 60 gehalten. Anschliessend wird der gebildete Komplex mit z.B. einer wässrigen Säurelösung zersetzt. Das Endprodukt kann aus dem Reaktionsgemisch nach an sich bekannten Methoden isoliert und gegebenenfalls gereinigt werden.
Die Verbindungen der Formel I können in ihre Säureadditionssalze überführt werden und umgekehrt.
Die durch R1. R2 und R3 symbolisierten niederen Alkylgruppe pen besitzen 1 bis 4 Kohlenstoffatome und bedeuten insbesondere die Methylgruppe.
Die als Ausgangsprodukte benötigten Verbindungen der Formel 11 können erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel IV, worin X, Y, R1 und R2 obige Bedeutung besitzen, oxidiert. Beispielsweise kann das Verfahren durchgeführt werden, indem man eine Benzylverbindung der Formel IV in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. in einem cyclischen Äther wie Dioxan löst, die Lösung mit einem Oxidationsmittel. z.B. mit Mangandioxid oder Selendioxid versetzt und bei verschiedenen Temperaturen, deren Bereich sich von Raumtemperatur bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches erstreckt. reagieren lässt. Das Reaktionsprodukt kann nach an sich bekannten Methoden isoliert und gegebenenfalls gereinigt werden.
Die als Ausgangsprodukte benötigten Verbindungen der Formel IV können erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel V, worin R1, R2, X und Y obige Bedeutung besitzen, mit einem Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel VI, worin R4 für eine niedere Alkylgruppe steht, umsetzt.
Beispielsweise kann das Verfahren durchgeführt werden, indem man eine Verbindung der Formel V in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. in einem niederen Alkohol wie Äthanol löst und mit einem Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel VI, z.B. mit einem Hydrochlorid versetzt.
Die Reaktion kann bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden, vorteilhafterweise bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches. Nach Beendigung der Reaktion, z.B. nach ca. 8 Stunden, kann das Reaktionsprodukt nach an sich bekannten Methoden isoliert und gegebenenfalls gereinigt werden.
Soweit die Herstellung der Ausgangsprodukte nicht beschrieben wird. sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze besitzen bei geringer Toxizität wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften und können daher als Heilmittel verwendet werden. Sie entfalten eine antivirale Wirksamkeit. wie sich durch Untersuchungen in Plaque-Reduktionstests unter Verwendung verschiedener Viren zeigen lässt.
Diese antivirale Wirksamkeit zeigt sich durch eine Hemmung des Wachstums, die bei einer Konzentration von ca. 20 bis 100 y/ml festgestellt wurde. Daher können die erfindungsgemässen Sul > stanzen als Mittel gegen Virusinfektionen verwendet werden.
Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I und gegebenenfalls ihre wasserlöslichen, physiologisch verträglichen Salze allein oder in geeigneten Arzneiformen gemeinsam mit anorganischen oder organischen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden. Beispielsweise werden sie als Bestandteil von Kapseln eingesetzt, die eine Suspension mit einem Gehalt von ca. 5 bis 30% an Wirkstoff enthalten.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Beispiel 1: Methyl-phenyl- (2- im idazoJ4,5-b]pyridyl) carbinol.
1,1 g 2-Benzoylimidazo[4,5-b]pyridin wurden in 15 ml absolutem Tetrahydrofuran (absolutiert über Lithiumaluminiumhydrid) aufgenommen und zu einer Grignardlösung, die aus 0,72 g Magnesium und 4,26 g Methyliodid in 15 ml absolutem Tetrahydrofuran bereitet wurde, bei 0 langsam zugetropft. Nach Vereinigung der beiden Reaktionslösungen wurde das Gemisch noch 2 Stunden bei 60 gehalten, anschliessend mit 50 ml Eiswasser versetzt und mit verdünnter Salzsäure vorsichtig zersetzt, mit Ammo- niak hierauf ammoniakalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Nach Trocknen der Chloroformlösung über Natriumsulfat wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man erhält durch fraktioniertes Umkristallisieren aus Äthanol die Titelverbindung vom Schmp. 240-241".
Analog wie in Beispiel 1 beschrieben können auch folgende Verbindungen hergestellt werden (Beispiel 2 und 3): Beispiel 2: Diphenyl- (2-imidazo[4.5-b]pyridyll carbinol.
Man setzt 2-Benzoylimidazo[4,5-b]pyridin mit einer Grignardverbindung, die aus Magnesium und Brombenzol hergestellt wurde, um und erhält die Titelverbindung vom Schmp. 227-228C.
Beispiel 3:
Diphenyl- (2-imidazo[4,5-c]pyridyl) carbinol.
Man setzt 2-Benzoylimidazo[4,5-c)Pyridin mit einer Grignardverbindung, die aus Magnesium und Brombenzol hergestellt wurde, um und erhält die Titelverbindung vom Schmp. 282-.
Die Ausgangsprodukte der Formel II können folgendermassen erhalten werden: Beispiel 4: 2-Benzoylimidazo[4,5-b jpyridin (für Beispiel I und 2).
a) 2-Benzylimidazo[4,5-b]pyridin:
5 g 2,3-Diaminopyridin wurden in 100 ml Äthanol gelöst. mit 5,5 g Phenylacetimidoäthylesterhydrochlorid versetzt und die Lösung 8 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingedampft, mit Wasser digeriert und der kristalline Rückstand isoliert. Durch Umkristallisation aus Äthanol erhält man die Titelverbindung vom Schmp. 192-194 .
b) 2-Benzoylimidazo[4,5-b]pyridin:
1 g 2-Benzylimidazo[4,5-b]pyridin wurde in 30 ml Dioxan gelöst, mit 5 g Mangandioxid versetzt und bei 25- 60 Stunden gerührt. Zur Vervollständigung der Reaktion wurde anschliessend noch 3 Stunden auf dem Wasserbad bei 50 erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde über Celite filtriert und das Filtrat zur Trockne im Vakuum eingedampft. Nach Umkristallisation aus Propanol erhält man die Titelverbindung vom Schmp. 262-264 (Umwandlungspunkt bei 246-248 ).
Beispiel 5: 2-Benzoylimidazo[4,5-c]pyridin (für Beispiel 3).
Man verfährt analog wie in Beispiel 4 beschrieben: a) 2-Benzylimidazo[4,5-c]pyridin: Schmp. 151 .
b) 2-Benzoylimidazo[4,5-c]pyridin: Schmp. 297".
EMI2.1
R3 - Mg - z III
EMI2.2
The invention relates to a process for the preparation of new phenyl (2-imidazo [4,5-b] or [4,5-c] pyridyl) carbinols of the formula I (see formula sheet). where X is nitrogen and Y is a methylidyn group or, conversely, X is a methylidyn group and Y is nitrogen, R1 is hydrogen, chlorine, bromine, fluorine or a lower alkyl group, R2 is hydrogen or a lower alkyl group and R3 is an aryl group or a lower alkyl group, where, when X is nitrogen, R2 is always hydrogen. and their acid addition salts.
According to the invention, the compounds of the formula 1 are obtained by combining a compound of the formula II in which X, Y, R1 and R2 have the above meaning with a Grignard compound of the formula III in which R3 has the above meaning and Z is chlorine, bromine or iodine stands, reacted and hydrolyzed the complex formed.
For example, the process according to the invention can be carried out by adding a solution of a compound of the formula II in an absolute solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. in an ether such as tetrahydrofuran can be added dropwise to a Grignard solution prepared in the same solvent. the temperature advantageously being kept at around zero. After the addition has ended, the reaction mixture is left to stand for some time, e.g. 2 hours at a slightly elevated temperature, e.g. held at 60. The complex formed is then treated with e.g. decomposed in an aqueous acid solution. The end product can be isolated from the reaction mixture by methods known per se and, if necessary, purified.
The compounds of the formula I can be converted into their acid addition salts and vice versa.
The through R1. R2 and R3 symbolized lower alkyl groups have 1 to 4 carbon atoms and are in particular the methyl group.
The compounds of the formula II required as starting materials can be obtained by oxidizing compounds of the formula IV in which X, Y, R1 and R2 are as defined above. For example, the process can be carried out by treating a benzyl compound of formula IV in a solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. in a cyclic ether such as dioxane dissolves the solution with an oxidizing agent. e.g. mixed with manganese dioxide or selenium dioxide and at different temperatures, the range of which extends from room temperature to the boiling point of the reaction mixture. lets react. The reaction product can be isolated and, if necessary, purified by methods known per se.
The compounds of the formula IV required as starting materials can be obtained by reacting a compound of the formula V, in which R1, R2, X and Y have the above meanings, with an acid addition salt of a compound of the formula VI in which R4 is a lower alkyl group .
For example, the process can be carried out by treating a compound of formula V in a solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. dissolved in a lower alcohol such as ethanol and treated with an acid addition salt of a compound of formula VI, e.g. mixed with a hydrochloride.
The reaction can be carried out at an elevated temperature, advantageously at the boiling point of the reaction mixture. After completion of the reaction, e.g. after about 8 hours, the reaction product can be isolated and, if necessary, purified by methods known per se.
Unless the production of the starting products is described. are these known or can be produced by processes known per se or analogously to those described here or analogously to processes known per se.
The compounds of the formula I and their pharmacologically acceptable acid addition salts have valuable pharmacodynamic properties with low toxicity and can therefore be used as medicaments. They develop an antiviral effect. as shown by studies in plaque reduction tests using various viruses.
This antiviral activity is shown by an inhibition of growth, which was found at a concentration of about 20 to 100 μg / ml. Therefore, the substances according to the invention can be used as agents against virus infections.
The compounds of the formula I and, if appropriate, their water-soluble, physiologically tolerated salts, can be administered as medicaments on their own or in suitable medicinal forms together with inorganic or organic, pharmacologically inert adjuvants. For example, they are used as a component of capsules which contain a suspension with an active ingredient content of approx. 5 to 30%.
In the following examples, which explain the invention in greater detail but are not intended to limit its scope in any way, all temperatures are given in degrees Celsius.
Example 1: Methyl-phenyl- (2- imidazoJ4,5-b] pyridyl) carbinol.
1.1 g of 2-benzoylimidazo [4,5-b] pyridine were taken up in 15 ml of absolute tetrahydrofuran (absolute using lithium aluminum hydride) and added to a Grignard solution which was composed of 0.72 g of magnesium and 4.26 g of methyl iodide in 15 ml of absolute tetrahydrofuran was prepared, slowly added dropwise at 0. After the two reaction solutions had been combined, the mixture was kept at 60 for a further 2 hours, then 50 ml of ice water were added and carefully decomposed with dilute hydrochloric acid, made ammoniacal with ammonia and extracted with chloroform. After drying the chloroform solution over sodium sulfate, it was evaporated to dryness in vacuo. Fractional recrystallization from ethanol gives the title compound of melting point 240-241 ".
The following compounds can also be prepared analogously to that described in Example 1 (Examples 2 and 3): Example 2: Diphenyl (2-imidazo [4.5-b] pyridyll carbinol).
2-Benzoylimidazo [4,5-b] pyridine is reacted with a Grignard compound which has been prepared from magnesium and bromobenzene, and the title compound has a melting point of 227-228C.
Example 3:
Diphenyl (2-imidazo [4,5- c] pyridyl) carbinol.
2-Benzoylimidazo [4,5-c) pyridine is reacted with a Grignard compound which has been prepared from magnesium and bromobenzene, and the title compound has a melting point of 282-.
The starting materials of the formula II can be obtained as follows: Example 4: 2-Benzoylimidazo [4,5-b-pyridine (for example I and 2).
a) 2-Benzylimidazo [4,5-b] pyridine:
5 g of 2,3-diaminopyridine were dissolved in 100 ml of ethanol. 5.5 g of phenylacetimidoethyl ester hydrochloride are added and the solution is refluxed for 8 hours. The reaction mixture was evaporated in vacuo, digested with water and the crystalline residue was isolated. Recrystallization from ethanol gives the title compound of melting point 192-194.
b) 2-Benzoylimidazo [4,5-b] pyridine:
1 g of 2-benzylimidazo [4,5-b] pyridine was dissolved in 30 ml of dioxane, 5 g of manganese dioxide were added and the mixture was stirred for 25-60 hours. To complete the reaction, the mixture was then heated on the water bath at 50 for a further 3 hours. The reaction mixture was filtered through Celite and the filtrate was evaporated to dryness in vacuo. After recrystallization from propanol, the title compound is obtained with a melting point of 262-264 (conversion point at 246-248).
Example 5: 2-Benzoylimidazo [4,5-c] pyridine (for Example 3).
The procedure is analogous to that described in Example 4: a) 2-Benzylimidazo [4,5-c] pyridine: melting point 151.
b) 2-Benzoylimidazo [4,5-c] pyridine: m.p. 297 ".
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R3 - Mg - z III
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