Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 1 H-Imidazo[4,5-b]- bzw. -[4,5-c]pyridin-Derivate der Formel I (siehe Formelblatt), worin entweder X Stickstoff und Y eine Methylidyngruppe oder umgekehrt Y Stickstoff und X eine Methylidyngruppe bedeuten, R1 für Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor oder eine niedere Alkylgruppe, und R2 für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe stehen, wobei jedoch, wenn X für Stickstoff steht, R2 stets Wasserstoff bedeutet, und ihrer Säureadditionssalze.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel 1, indem man in einer Verbindung der Formel II, worin X, Y, R1 und R2 obige Bedeutung besitzen, die Methylengruppe zur Ketogruppe oxidiert.
Beispielsweise kann das erfindungsgemässe Verfahren durchgeführt werden, indem man eine Benzylverbindung der Formel II in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. in einem cyclischen Äther wie Dioxan löst, die Lösung mit einem Oxidationsmittel, z.B. mit Mangandioxid oder Selendioxid versetzt und bei verschiedenen Temperaturen, deren Bereich sich von Raumtemperatur bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches erstreckt, reagieren lässt. Das Reaktionsprodukt kann nach an sich bekannten Methoden isoliert und gegebenenfalls gereinigt werden.
Die Verbindungen der Formel I können in ihre Säureadditionssalze überführt werden und umgekehrt.
Die durch R1 und R2 symbolisierten niederen Alkylgruppen besitzen 1 bis 4 Kohlenstoffatome und bedeuten insbesondere die Methylgruppe. Die durch R3 dargestellten niederen Alkylgruppen besitzen 1 bis 4 Kohlenstoffatome und bedeuten insbesondere die Äthylgruppe.
Die als Ausgangsprodukte benötigten Verbindungen der Formel II können erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel III, worin R1, R2, X und Y obige Bedeutung besitzen, mit einem Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel IV, worin R3 für eine niedere Alkylgruppe steht, umsetzt.
Beispielsweise kann das Verfahren durchgeführt werden, indem man eine Verbindung der Formel III in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. in einem niederen Alkohol wie Äthanol löst und mit einem Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel IV, z.B. mit einem Hydrochlorid versetzt. Die Reaktion kann bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden, vorteilhafterweise bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches. Nach Beendigung der Reaktion, z.B. nach ca.
8 Stunden, kann das Reaktionsprodukt nach an sich bekannten Methoden isoliert und gegebenenfalls gereinigt werden.
Soweit die Herstellung der Ausgangsprodukte nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze besitzen bei geringer Toxizität wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften und können daher als Heilmittel verwendet werden. Sie entfalten eine antivirale Wirksamkeit, wie sich durch Untersuchungen in Plaque-Reduktionstests unter Verwendung verschiedener Viren zeigen lässt.
Diese antivirale Wirksamkeit zeigt sich durch eine Hemmung des Wachstums. die bei einer Konzentration von ca. 20 bis 100 Y/ml festgestellt wurde. Daher können die erfindungsgemässen Sub- stanzen als Mittel gegen Virusinfektionen verwendet werden.
Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I und gegebenenfalls ihre wasserlöslichen, physiologisch verträglichen Salze allein oder in geeigneten Arzneiformen gemeinsam mit anorganischen oder organischen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden. Beispielsweise werden sie als Bestandteil von Kapseln eingesetzt, die eine Suspension mit einem Gehalt von ca. 5 bis 30% an Wirkstoff enthalten.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Beispiel 1:
2-Benzoylimidazo[4,5-b]pyridin
1 g 2-Benzylimidazo[4,5-b]Pyridin wurde in 30 ml Dioxan gelöst, mit 5 g Mangandioxid versetzt und bei 25 60 Stunden gerührt. Zur Vervollständigung der Reaktion wurde anschliessend noch 3 Stunden auf dem Wasserbad bei 50 erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde über Celite filtriert und das Filtrat zur Trokkene im Vakuum eingedampft. Nach Umkristallisation aus Propanol erhält man die Titelverbindung vom Schmp. 262-264 (Umwandlungspunkt bei 246-248 ).
Analog wie in Beispiel 1 beschrieben können auch folgende Verbindungen erhalten werden (Beispiele 2 bis 4): Beispiel 2: 2-Benzoylimiaazof4,S-c]pyridin
Man setzt 2-Benzylimidazo[4,5-c]pyridin um und erhält die Titelverbindung vom Schmp. 297".
Beispiel 3:
2-Benzoyl-6-bromimidazo[4,5-b]pyridin
Man setzt 2-Benzyl-6-bromimidazo [4,5-b3pyridin um und erhält die Titelverbindung, die bei 308 sintert.
Beispiel 4:
2-Benzoyl- 1-methyl- 1 H-imidazo[4.5-b]pyridin
Man setzt 2-Benzyl- 1 -methyl- 1 H-imidazo[4,5-b]pyridin um und erhält die Titelverbindung vom Schmp. 108-110".
Beispiel 5:
2-Benzoylimidazo[4.5-b]pyridin
1,2 g 2-Benzylimidazo[4,5-b]pyridin wurden in Dioxan gelöst, mit 1 g Selendioxid versetzt und 1 Stunde unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches wird von rotem Selen abfiltriert. Nach einiger Zeit beginnt das Keton zu kristallisieren. Nach Umkristallisieren aus Propanol erhält man die Titelverbindung vom Schmp. 262-264".
Analog wie im Beispiel 5 beschrieben können auch folgende Verbindungen erhalten werden (Beispiele 6 bis 8): Beispiel 6:
2-Benzoylimidazo[4,5-c]pyridin
Man setzt 2-Benzylimidazo[4,5-c]pyridin um und erhält die Titelverbindung vom Schmp. 297".
Beispiel 7: 2-Benzoyl-6-bromimidazo[4,5-b]pyridin
Man setzt 2-Benzyl-obromimidazo[4,5-b]pyridin um und erhält die Titelverbindung, die bei 308 sintert.
Beispiel 8: 2-Benzoyl-l -methyl- I H-imidazo[4,5-b]pyridin
Man setzt 2-Benzyl- 1 -methyl- 1 H-imidazo[4,5-b]pyridin um und erhält die Titelverbindung vom Schmp. 108-110 .
Die Ausgangsprodukte der Formel II können folgendermassen erhalten werden: Beispiel 9:
2-Benzyl-6-bromimidazo[4,5-b]pyridin (für Beispiel 3 und 7)
5 g 2,3-Diamino-5-brompyridin wurden in 100 ml Äthanol gelöst, mit 5,5 g Phenylacetimidoäthylesterhydrochlorid versetzt und die Lösung 8 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingedampft, mit Wasser digeriert und der kristalline Rückstand isoliert. Durch Umkristallisa tion aus Äthanol erhält man die Titelverdindung vom Schmp.
235-236".
Analog wie in Beispiel 9 beschrieben können auch folgende Verbindungen der Formel II erhalten werden (Beispiele 10 bis 12): Beispiel 10:
2-Benzylimidazo[4,5-c]pyridin (für Beispiel 2 und 6)
Man setzt 3,4-Diaminopyridin mit Phenylacetimidoäthylesterhydrochlorid um und erhält die Titelverbindung vom Schmp.
151 .
Beispiel 11: 2-Benzyl-l-methyl-l H-imidazo[4,5-b]pyridin (für Beispiel 4 und 8)
Man setzt 2-Amino-3-methylaminopyridin mit Phenylacetimidoäthylesterhydrochlorid um und erhält die Titelverbindung vom Schmp. 124-126 .
Beispiel 12:
2-Benzylimidazo[4,5-b]pyridin (für Beispiel I und 5)
Man setzt 2,3-Diaminopyridin mit Phenylacetimidoäthylesterhydrochlorid um und erhält die Titelverbindung vom Schmp. 192 194.
EMI2.1
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The invention relates to a process for the preparation of new 1 H-imidazo [4,5-b] - or - [4,5-c] pyridine derivatives of the formula I (see formula sheet), in which either X is nitrogen and Y is a methylidyne group Conversely, Y is nitrogen and X is a methylidyn group, R1 is hydrogen, chlorine, bromine, fluorine or a lower alkyl group, and R2 is hydrogen or a lower alkyl group, but when X is nitrogen, R2 is always hydrogen, and its acid addition salts .
According to the invention, the compounds of the formula 1 are obtained by oxidizing the methylene group to the keto group in a compound of the formula II in which X, Y, R1 and R2 have the above meanings.
For example, the process according to the invention can be carried out by treating a benzyl compound of the formula II in a solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. dissolved in a cyclic ether such as dioxane, the solution with an oxidizing agent, e.g. mixed with manganese dioxide or selenium dioxide and can be reacted at various temperatures, the range of which extends from room temperature to the boiling point of the reaction mixture. The reaction product can be isolated and, if necessary, purified by methods known per se.
The compounds of the formula I can be converted into their acid addition salts and vice versa.
The lower alkyl groups symbolized by R1 and R2 have 1 to 4 carbon atoms and are in particular the methyl group. The lower alkyl groups represented by R3 have 1 to 4 carbon atoms and are in particular the ethyl group.
The compounds of the formula II required as starting materials can be obtained by reacting a compound of the formula III, in which R1, R2, X and Y have the above meanings, with an acid addition salt of a compound of the formula IV in which R3 is a lower alkyl group .
For example, the process can be carried out by treating a compound of formula III in a solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. dissolved in a lower alcohol such as ethanol and treated with an acid addition salt of a compound of formula IV, e.g. mixed with a hydrochloride. The reaction can be carried out at an elevated temperature, advantageously at the boiling point of the reaction mixture. After completion of the reaction, e.g. after approx.
8 hours, the reaction product can be isolated and, if necessary, purified by methods known per se.
If the production of the starting products is not described, these are known or can be produced by processes known per se or analogously to those described here or analogously to processes known per se.
The compounds of the formula I and their pharmacologically acceptable acid addition salts have valuable pharmacodynamic properties with low toxicity and can therefore be used as medicaments. They develop an antiviral activity, as can be shown by studies in plaque reduction tests using various viruses.
This antiviral effectiveness is shown by an inhibition of growth. which was found at a concentration of approx. 20 to 100 Y / ml. The substances according to the invention can therefore be used as agents against virus infections.
The compounds of the formula I and, if appropriate, their water-soluble, physiologically tolerated salts, can be administered as medicaments on their own or in suitable medicinal forms together with inorganic or organic, pharmacologically inert adjuvants. For example, they are used as a component of capsules which contain a suspension with an active ingredient content of approx. 5 to 30%.
In the following examples, which explain the invention in greater detail but are not intended to limit its scope in any way, all temperatures are given in degrees Celsius.
Example 1:
2-Benzoylimidazo [4,5-b] pyridine
1 g of 2-benzylimidazo [4,5-b] pyridine was dissolved in 30 ml of dioxane, 5 g of manganese dioxide were added and the mixture was stirred at 25 for 60 hours. To complete the reaction, the mixture was then heated on the water bath at 50 for a further 3 hours. The reaction mixture was filtered through Celite and the filtrate was evaporated to dryness in vacuo. After recrystallization from propanol, the title compound is obtained with a melting point of 262-264 (conversion point at 246-248).
The following compounds can also be obtained analogously to that described in Example 1 (Examples 2 to 4): Example 2: 2-Benzoylimiaazof4, S-c] pyridine
2-Benzylimidazo [4,5-c] pyridine is reacted and the title compound is obtained with a melting point of 297 ".
Example 3:
2-Benzoyl-6-bromoimidazo [4,5-b] pyridine
2-Benzyl-6-bromimidazo [4,5-b3pyridine is reacted to give the title compound, which sinters at 308.
Example 4:
2-Benzoyl-1-methyl-1 H -imidazo [4.5-b] pyridine
2-Benzyl-1-methyl-1 H-imidazo [4,5-b] pyridine is reacted and the title compound is obtained with a melting point of 108-110 ".
Example 5:
2-Benzoylimidazo [4.5-b] pyridine
1.2 g of 2-benzylimidazo [4,5-b] pyridine were dissolved in dioxane, 1 g of selenium dioxide was added and the mixture was refluxed for 1 hour. After the reaction mixture has cooled, the red selenium is filtered off. After a while, the ketone begins to crystallize. After recrystallization from propanol, the title compound is obtained with a melting point of 262-264 ".
The following compounds can also be obtained analogously as described in Example 5 (Examples 6 to 8): Example 6:
2-Benzoylimidazo [4,5- c] pyridine
2-Benzylimidazo [4,5-c] pyridine is reacted and the title compound is obtained with a melting point of 297 ".
Example 7: 2-Benzoyl-6-bromoimidazo [4,5-b] pyridine
2-Benzyl-obromimidazo [4,5-b] pyridine is reacted and the title compound, which sinters at 308, is obtained.
Example 8: 2-Benzoyl-1-methyl-1 H -imidazo [4,5-b] pyridine
2-Benzyl-1-methyl-1 H-imidazo [4,5-b] pyridine is reacted and the title compound is obtained with a melting point of 108-110.
The starting products of the formula II can be obtained as follows: Example 9:
2-Benzyl-6-bromoimidazo [4,5-b] pyridine (for example 3 and 7)
5 g of 2,3-diamino-5-bromopyridine were dissolved in 100 ml of ethanol, 5.5 g of phenylacetimidoethyl ester hydrochloride were added and the solution was refluxed for 8 hours. The reaction mixture was evaporated in vacuo, digested with water and the crystalline residue was isolated. Recrystallization from ethanol gives the title compound from mp.
235-236 ".
The following compounds of the formula II can also be obtained analogously to that described in Example 9 (Examples 10 to 12): Example 10:
2-Benzylimidazo [4,5-c] pyridine (for example 2 and 6)
3,4-Diaminopyridine is reacted with phenylacetimidoethyl ester hydrochloride and the title compound is obtained with a melting point.
151
Example 11: 2-Benzyl-1-methyl-1 H-imidazo [4,5-b] pyridine (for example 4 and 8)
2-Amino-3-methylaminopyridine is reacted with phenylacetimidoethyl ester hydrochloride and the title compound is obtained with a melting point of 124-126.
Example 12:
2-Benzylimidazo [4,5-b] pyridine (for example I and 5)
2,3-Diaminopyridine is reacted with phenylacetimidoethyl ester hydrochloride and the title compound is obtained with a melting point of 192 194.
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