La présente invention a pour objet un procédé pour la préparation d'un composé carbonylé alicyclique de formule:
EMI1.1
possédant une double liaison endocyclique en position 1, 2, 3 ou 4, ou une double liaison exocyclique en position 2 ou encore deux doubles liaisons conjuguées dans les positions I et 3 comme indiqué par les pointillés et dans laquelle chacun des symboles Rl,
R2, R, R4 et Rs représente un reste alkyle inférieur ou un atome d'hydrogène, caractérisé en ce qu'on réduit un composé de formule:
EMI1.2
dans laquelle la position des doubles liaisons et les symboles R1 à R5 sont définis comme ci-dessus, et que l'on élimine ensuite une molécule d'ammoniac de la B-amino-cétone ainsi obtenue.
Les composés carbonylés de formule I sont particulièrement appréciés en parfumerie et dans l'industrie des arômes, notamment pour leurs intéressantes propriétés organoleptiques. Leur utilisation en tant qu'ingrédients parfumants et aromatisants est décrite, entre autres, dans les brevets suisses No 513094, 513096 et 513097, dans le brevet français N" 1591031 ainsi que dans Helv.
Chim. Acta 53, 541 (1970).
Les procédés de synthèse correspondants ont également été décrits. Ces procédés comprennent notamment:
a) I'hydrogénation partielle de dérivés acétyléniques correspondants [brevet suisse No 498795],
b) la condensation d'un dérivé organométallique du propène et d'un dérivé cyclogéranylé [brevet suisse N0 503684],
c) la cyclisation d'une pseudo-cétone au moyen d'un agent de cyclisation acide [brevet suisse No 503 865],
d) la déshydrogénation d'un dérivé cyclohexénique pour obtenir le dérivé cyclohexadiénique correspondant [brevet suisse N" 505733].
La préparation des composés carbonylés de formule I selon le procédé de l'invention possède notamment l'avantage de donner de meilleurs rendements que ceux obtenus au moyen des méthodes mentionnées ci-dessus et d'utiliser des produits de départs nettement plus accessibles et meilleur marché, vu le développement que connaît actuellement la chimie des composés à structure ionique.
Les composés azotés hétérocycliques de formule Il, utilisés comme produits de départ dans le procédé de l'invention, dérivent en effet des ionones-oximes correspondantes, selon une méthode décrite par le détail dans le brevet suisse No 553207.
Selon l'invention, on procède à la réduction d'un composé azoté hétérocyclique II et l'on élimine ensuite une molécule d'ammoniac de la ss-amino-cétone de formule:
EMI1.3
ainsi obtenue. Dans la formule ci-dessus, les pointillés et les symboles Rl à Rs possèdent le sens défini pour la formule I.
La réduction des composés de formule II peut s'effectuer à l'aide de métaux tels que les métaux alcalins, le lithium, le sodium ou le potassium par exemple, ou alcalino-terreux, le calcium par exemple, dissous dans un solvant tel que l'ammoniac liquide ou une amine aliphatique primaire de bas poids moléculaire. On effectue ladite réduction de préférence dans l'ammoniac liquide, en présence de réactifs donneurs de protons, selon les techniques usuelles [voir à ce sujet A. J. Birch, Quart. Rev. (London), 4, 69 (1950); H.O. House, Modern Synthetic Reactions, W.A. Benjamin Inc. (1965), p. 50 et suivantes].
Nous avons remarqué que les composés de formule III peuvent être également préparés par réduction d'un sel d'isoxazolium de formule:
EMI1.4
dans laquelle le symbole R représente un reste alkyle inférieur tel que méthyle ou éthyle et X un halogène, I, Br ou Cl par exemple, ou un groupe tel que BF4 ou Cl04. Ladite réduction peut s'effectuer selon le procédé décrit précédemment pour la réduction des composés de formule 1.
Les composés de formule IIa peuvent être obtenus par quaternisation des isoxazoles correspondants selon les techniques usuelles, en traitant par exemple ces derniers au moyen d'un halogènure d'alkyle.
Plus particulièrement, les iodures d'isoxazolium sont obtenus en faisant réagir à chaud un isoxazole de formule II en présence d'une quantité équimoléculaire de iodure de méthyle. Lors d'une telle quaternisation on observe en outre une isomérisation partielle de l'éventuelle double liaison endocyclique en position 2.
On obtient ainsi le dérivé cyclohex-l-énique correspondant selon le schéma ci-dessous:
EMI1.5
EMI2.1
Nous décrirons, ci-après, la préparation du iodure de 3 méthyl-5 -(2 ,6 ,6-triméthyl-cyclohex- 1 -ène- I -yl)-N-méthyl-isoxazolium: 5 ml de iodure de méthyle et 0,27 g (0,0013 mole) de 3 méthyl-5-(2,6,6-triméthylcyclohex- I-éne-l -yl)-isoxazole ont été chauffés dans un tube scellé durant 12 h. à environ 100OC. Après refroidissement et évaporation de l'excès de iodure de méthyle, on a obtenu un produit cristallin qui, par recristallisation dans un mélange de chloroforme, tétrachlorure de carbone et acétone, a donné 0,23 g (50%) du sel d'isoxazolim désiré. F. 208-209" C.
IR (CHCI3):lS9S, 1520 cm-1;
RMN (CDCl3):1,07 (6H,s); 1,4-2,3 (6H; multiplets); 1,73
(3H,s); 3,03 (3H,s); 4,54 (3H,s); 6,89 (lH,s) 6 ppm;
W max (EtOH 95%): 221 (± = 21500), 275 (± = 4860) nm.
Ce produit a également été obtenu en traitant de façon identique le 3-méthyl-5-(2,6,6-triméthyl-cyclohex-2-ène-1-yl)-isoxazole (rendement 41 %).
L'élimination d'ammoniac à partir de la ss-amino-cétone précédemment décrite peut s'effectuer en présence d'un acide, minéral ou organique, ou plus simplement par chauffage. De bons rendements en produit final sont ainsi obtenus, par traitement desdites amino-cétones au moyen d'acide p-toluènesulfonique ou par chauffage de celles-ci à des températures de l'ordre de 80 à 250"C. Afin de faciliter l'élimination d'ammoniac, le mélange réactionnel soumis à un chauffage peut être parcouru par un léger courant de gaz inerte tel l'argon par exemple.
Selon un mode d'exécution particulier du procédé de la présente invention on peut en outre effectuer la réduction des isoxazoles de formule II par hydrogénation catalytique pour obtenir un produit qui, après réduction également, donnera la ss-amino- cétone correspondante de formule III.
Cette variante du procédé de la présente invention peut être illustrée par le schéma réactionnel ci-dessous:
EMI2.2
<tb> <SEP> O <SEP> N <SEP> NH
<tb> R5 <SEP> Rl <SEP> 9 <SEP> I <SEP> F-C2R1
<tb> <SEP> hydro gEnation <SEP> R12
<tb> Pi4t <SEP> 4""""#N4"" <SEP> R2 <SEP> catalytiz3ue <SEP> RUZ
<tb> <SEP> R3 <SEP> Il <SEP> P; <SEP> Iva.
<tb>
<SEP> 1 <SEP> NH
<tb> <SEP> RTj1 <SEP> I <SEP> 1
<tb> <SEP> réduction <SEP> , <SEP> 2
<tb> <SEP> c-----= <SEP> R
<tb> <SEP> TII
<tb> <SEP> R3 <SEP> IVb
<tb>
Dans les formules IVa et IVb ci-dessus, les pointillés et les symboles Rl, R2, R3, R4 et R5 sont définis comme précédemment, pour la formule 1.
La réduction des composés IVa et IVb ci-dessus peut s'effectuer selon les techniques mentionnées plus haut pour la réduction des isoxazoles de formule II, notamment au moyen de la méthode dite de Birch [voir références précédentes]. Cette réduction peut être également conduite au moyen de cyanohydroborate de sodium (NaBH3CN), selon la méthode décrite dans
J. Am. Chem. Soc. 93, 2897 (1971).
La présente invention sera illustrée de façon plus détaillée à l'aide des exemples suivants. Dans lesdits exemples les températures sont indiquées en degrés centigrades.
Exemple 1: 2,6,6-Triméthyl-1- (but-2-énoyl) -cyclohex-2-ène.
a) 4,10 g (0,020 mole) de 3-méthyl-5-(2,6,6-triméthyl-cyclohex 2-ène-l-yl)-isoxazole dissous dans 5 ml d'éthanol anhydre ont été ajoutés à 0,173 g d'oxyde de platine (pureté 84%) en suspension dans 30 ml d'éthanol et préalablement hydrogénés. Le mélange ainsi obtenu a ensuite été hydrogéné à pression et température ambiantes et, après absorption d'un équivalent d'hydrogène, filtré sur célite. Après avoir été concentrée sous pression réduite, la solution résidentielle a été chromatographiée sur colonne de silicate de magnésium [éluant: chloroforme/hexane 25:75] pour fournir 3,73 g (90%) de 2,6,6-triméthyl-1-(3-amino-but-2-énoyl)- cyclohex-2-ène.
IR (CHC13): 3485, 2950, 1615, 1590, 1520 cm-1.
RMN (CDCl3): 0,89 (6H,s); 1,58 (3H,m); 1,90 (3H,s); 2,38
(1H, bande large, s); 5,06 (1H, bande large, s); 5,50 (1H,m);
1,2-2,3 (4H, multiplets) 8 ppm;
W (EtOH 95%): nu maux 301 (E18400);
SM: M+=207.
A un mélange, maintenu sous agitation, de 500 ml d'ammoniac liquide, 100 ml de tétrahydrofuranne anhydre, 14 ml de tertbutanol et 2,004 g (0,0097 mole) de 2,6,6-triméthyl-1-(3-amino- but-2-énoyl)-cyclohex-2-ène, on a ajouté du sodium métallique jusqu'à obtention d'une couleur bleue constante. Après avoir maintenu le mélange réactionnel sous agitation durant 15 minutes supplémentaires, on a ajouté audit mélange du chlorure d'ammonium solide jusqu'à décoloration complète, et l'ammoniac en excès a été éliminé sous un courant d'argon. On a ensuite ajouté 25 ml d'éther au résidu ainsi obtenu, puis 75 ml d'une solution aqueuse saturée en NH4CI et extrait le tout au moyen de 2 fractions de 200 ml d'éther et 100 ml de chloroforme respectivement.
Les extraits organiques ont été séchés sur Na2SO4 et concentrés sous pression réduite pour donner 2 g de produit brut. Celui-ci a été chauffé à reflux en présence de 40 ml de toluène pour donner finalement, après distillation fractionnée, 1,45 g de 2,6,6-trimé thyl-l-(but-2-énoyl)-cyclohex-2-ène. Les données analytiques du produit pur se sont révélées identiques à celles d'un échantillon obtenu selon des méthodes connues [voir par exemple brevet suisse N" 503685].
b) 10,11 g (0,049 mole) de 3-méthyl-5-(2,6,6-triméthyl-cyclo- hex-2-ène-l-yl)-isoxazole ont été réduits au moyen de sodium dans l'ammoniac liquide selon le procédé décrit ci-dessus. Après le traitement sus-indiqué, on a dissous le produit brut dans 400 ml de toluène et cette solution a été progressivement versée sur une colonne de verre Pyrex chauffée à environ 225 et remplie d'hélices de verre (3/32 in) préalablement lavées à l'acide sulfurique et à l'eau. Durant la pyrolyse, on a fait circuler un faible courant d'argon dans la colonne, le produit formé étant recueilli dans un récipient refroidi au moyen de glace carbonique. Après évaporation sous pression réduite, et distillation du résidu, on a obtenu 8,0 g de 2,6,6-trimethyl-1-(but-2-énoyl)-cyclohex-2-ène (82%).
Une purification ultérieure, effectuée par chromatographie sur colonne de silicate de magnésium [250 g - éluant: CHCl3/hexane 25:75] suivie d'une nouvelle distillation fractionnée, a permis de recueillir 7,2 g de produit pur, Eb. 55-6"/0,04
Torr, identique à celui obtenu sous lettre a).
Le 3-methyl-5-(2,6,6-triméthyl-cyclohex-2-ène-1-yl)-isoxazole, utilisé comme produit de départ dans le procédé ci-dessus a été préparé à partir d'r*-ionone-oxime, selon le procédé du brevet suisse N" 553207.
Exemple 2: 2.6,6- Triméthyl-l - (but-2-énoyl)-cyclohex-1-êne:
a) 30,75 g (0,150 mole) de 3-méthyl-5-(2,6,6-triméthyl-cyclo- hex-l-éne-l -yl-isoxazole ont été hydrogénés selon le procédé de l'exemple 1.
Après les traitements sus-indiqués et recristallisation du produit brut dans de l'hexane contenant des traces d'éthanol, on a recueilli 30,9 g (100%) de 2,6,6-triméthyl-1-(3-amino-but-2-énoyl)- cyclohex-l -éne. Ce produit existe sous deux formes cristallines inconvertibles ayant respectivement F. 124,5-125,0 et 135-136'.
IR (CHCl3): 3490, 1610, 1510 cm-'.;
RMN (CDC13): 1,09 (6H,s); 1,56 (3H,s); 1,92 (3H,s); 5,00
(1H, bande large, s); 1,4-2,1 (6H, multiplets) ô ppm;
UV (EtOH 95%): nm max 303 (E20100); SM:M+=207
Ce produit a ensuite été réduit au moyen de sodium dans l'ammoniac liquide et successivement chauffé à reflux dans le toluène selon le procédé de l'exemple 1, pour donner finalement 0,177 g de 2,6,6-triméthyl-1-(but-2-énoyl)-cyclohex-1-ène, produit en tous points identique à un échantillon pur préparé selon des méthodes connues [voir par exemple brevet suisse N" 505 773].
b) 2,59 g (0,013 mole) de 3-méthyl-5-(2,6,6-triméthyl-cyclo- hex-l-ene-l-yl)-isoxazole ont été réduits au moyen de sodium dans l'ammoniac liquide, selon le procédé de l'exemple 1. Après les traitements sus-indiqués, le produit brut, repris dans 50 ml de toluène, a été chauffé à reflux durant 24 h en présence de traces d'acide p-toluènesulfonique et finalement soumis à une distillation fractionnée pour donner 2,074 g (84%) de 2,6,6-triméthyl-1-(but2-énoyl)-cyclohex-l -éne, Eb. 55 /0,04 Torr. Le produit ainsi obtenu est identique à celui préparé selon le procédé décrit sous lettre a).
Le 3-méthyl-5-(2,6,6-trimèthyl-cyclohex- 1 -éne- 1 -yl)-îsoxazole, utilisé comme produit de départ dans le procédé ci-dessus, a été obtenu à partir de p-ionone-oxime selon le procédé du brevet suisse N" 553207.
Exemple 3:
2,6,6-Triméthyl-1- (2-méthyl-but-2-énoyl) -cyclohex-2-ène.
14,25 g (0,065 mole) de 3,4-diméthyl-5-(2,6,6-triméthyl-cyclo- hex-2-ène-l-yl)-isoxazole ont été réduits au moyen de sodium dans l'ammoniac liquide, selon le procédé de l'exemple 1. Le produit de réduction ainsi obtenu, repris dans 350 ml de toluène a ensuite été soumis à une pyrolyse (225-250 ) comme indiqué à l'exemple 1, pour finalement donner, après distillation fractionnée, 7,92 g de 2,6,6-triméthyl-1-(2-méthyl-but-2-énoyl)-cyclohex-2- ène (59%), Eb. 70-1 /0,05 Torr.
IR (CHC13): 2920, 1655, 1640 cm-l;
RMN (CDCl3): 0,80 (3H,s); 0,97 (3H,s); 1,56 (3H,m); 1,86
(3H, bande large, s); 2,00 (3H,m); 3,54 (1H, bande large, s);
5,63 (1H,m); 6,85 (1H,q, J=6,5 cps); 1,2-2,2 (4H, multiplets) Gppm;
UV (RtOH 95%): nu maux 233 (±12600); SM: M+=207.
Le 3 ,4-diméthyl-5-(2,6,6-trimèthyl-cyclohex-2-ène-1 -yl)-isoxa- zole, utilisé comme produit de départ dans le procédé ci-dessus, à été obtenu à partir de sr-isométhyl-ionone-oxime selon le procédé du brevet suisse N" 553207.
Exemple 4: 2-Métltylène-6,6-diméthyl-1- (hut-2-énoyl)-cyciohexane.
a) 4,1 g de 3méthyl-5-(2-méthyléne-6,6-diméthyl-cyclohexyl)i- soxazole, dissous dans 10 ml d'éthanol anhydre, ont été hydrogénés en présence d'une petite quantité de nickel de Raney et de
KOH. Après absorption de 440 ml d'hydrogène (env. 90% de la quantité théorique), le mélange réactionnel a été traité comme indiqué à l'exemple 1. 4 g du résidu huileux ainsi obtenu ont été purifiés par chromatographie en phase gazeuse préparative (colonne CARBOWAX - 1,5 m), pour donner le 2-méthylène-6,6 diméthyl- 1 -(3-amino-but-2-énoyl)-cyclohexane (rendement 80%), n20= 1,5448; d20= 1,009.
IR: 3400, 1620, 888 cm-l;
SM: M+=207 (3); m/e: 163 (1); 150 (1); 136 (2); 123 (2); 109
(3); 93 (3); 84 (100); 69 (8); 55 (3); 41(9); 29 (2).
2,1 g du produit ci-dessus ont ensuite été réduits au moyen de sodium dans l'ammoniac liquide selon le procédé de l'exemple 1 pour donner env. 2 g de 2-méthylène-6,6-diméthyl-1-(3-aminobu- tyryl)-cyclohexane.
IR: 3200, 1710, 1635, 890 cm-l;
RMN: 0,86 et 0,96 (6H, 2s); 1,12 (3H,d,J=6 cps); 2,95
(1H,s); 4,7 et 4,8 (2H, 2m) 6 ppm;
SM: M+=209 (0,2); m/e: 192(8); 177(7); 166(3); 149(7);
137(12); 123(20); 109(37);93(15);81 (30);69(90);57(35);
41(58); 27 (15).
En procédant directement à la réduction du 3-méthyl-5-(2méthylène-6,6-diméthyl-cyclohexyl)-isoxazole au moyen de sodium dans l'ammoniac liquide, on obtient également le dérivé aminé ci-dessus.
b) 1,0 g de 2-méthylène-6,6-diméthyl-1-(3-amino-butyryl)- cyclohexane, en solution dans 25 ml de toluène, a été chauffé durant 3 heures à reflux en présence de traces d'acide p-toluènesulfonique. Après les traitements usuels de neutralisastion, lavage, séchage et évaporation, on a isolé 0,6 g de 2-méthylène-6,6 diméthyl-l-(but-2-énoyl)-cyclohexane, en tous points identique à un échantillon préparé selon des méthodes connues.
L'isoxazole de départ a été obtenu à partir de y-ionone-oxime, selon le procédé du brevet suisse N0 553207.
The present invention relates to a process for the preparation of an alicyclic carbonyl compound of formula:
EMI1.1
possessing an endocyclic double bond in position 1, 2, 3 or 4, or an exocyclic double bond in position 2 or two conjugated double bonds in positions I and 3 as indicated by the dotted lines and in which each of the symbols Rl,
R2, R, R4 and Rs represents a lower alkyl residue or a hydrogen atom, characterized in that a compound of formula is reduced:
EMI1.2
in which the position of the double bonds and the symbols R1 to R5 are defined as above, and an ammonia molecule is then removed from the β-amino-ketone thus obtained.
The carbonyl compounds of formula I are particularly appreciated in perfumery and in the flavoring industry, in particular for their advantageous organoleptic properties. Their use as perfuming and flavoring ingredients is described, inter alia, in Swiss patents No. 513094, 513096 and 513097, in French patent N "1591031 as well as in Helv.
Chim. Acta 53, 541 (1970).
The corresponding synthetic methods have also been described. These processes include in particular:
a) the partial hydrogenation of the corresponding acetylenic derivatives [Swiss patent No 498795],
b) the condensation of an organometallic derivative of propene and of a cyclogeranyl derivative [Swiss patent N0 503684],
c) cyclization of a pseudo-ketone by means of an acid cyclizing agent [Swiss patent No. 503,865],
d) the dehydrogenation of a cyclohexene derivative to obtain the corresponding cyclohexadienic derivative [Swiss Patent No. 505733].
The preparation of the carbonyl compounds of formula I according to the process of the invention has in particular the advantage of giving better yields than those obtained by means of the methods mentioned above and of using starting products which are clearly more accessible and cheaper. , given the current development in the chemistry of compounds with an ionic structure.
The heterocyclic nitrogen compounds of formula II, used as starting products in the process of the invention, in fact derive from the corresponding ionone-oximes, according to a method described in detail in Swiss Patent No. 553207.
According to the invention, the reduction of a heterocyclic nitrogen compound II is carried out and then an ammonia molecule of the ss-amino-ketone of formula is removed:
EMI1.3
thus obtained. In the above formula, the dotted lines and the symbols Rl to Rs have the meaning defined for formula I.
The reduction of the compounds of formula II can be carried out using metals such as alkali metals, lithium, sodium or potassium for example, or alkaline earth metals, calcium for example, dissolved in a solvent such as liquid ammonia or a low molecular weight primary aliphatic amine. Said reduction is preferably carried out in liquid ammonia, in the presence of proton donor reagents, according to the usual techniques [see on this subject A. J. Birch, Quart. Rev. (London), 4.69 (1950); H.O. House, Modern Synthetic Reactions, W.A. Benjamin Inc. (1965), p. 50 and following].
We have noticed that the compounds of formula III can also be prepared by reduction of an isoxazolium salt of formula:
EMI1.4
in which the symbol R represents a lower alkyl residue such as methyl or ethyl and X a halogen, I, Br or Cl for example, or a group such as BF4 or Cl04. Said reduction can be carried out according to the process described above for the reduction of the compounds of formula 1.
The compounds of formula IIa can be obtained by quaternization of the corresponding isoxazoles according to the usual techniques, for example by treating the latter by means of an alkyl halide.
More particularly, isoxazolium iodides are obtained by reacting under heat an isoxazole of formula II in the presence of an equimolecular amount of methyl iodide. During such quaternization, a partial isomerization of the possible endocyclic double bond in position 2 is also observed.
The corresponding cyclohex-l-enic derivative is thus obtained according to the diagram below:
EMI1.5
EMI2.1
We will describe, below, the preparation of 3 methyl-5 - (2, 6, 6-trimethyl-cyclohex- 1 -ene- I -yl) -N-methyl-isoxazolium iodide: 5 ml of methyl iodide and 0.27 g (0.0013 mol) of 3 methyl-5- (2,6,6-trimethylcyclohex-I-en-1 -yl) -isoxazole was heated in a sealed tube for 12 h. at about 100OC. After cooling and evaporating off the excess methyl iodide, a crystalline product was obtained which, on recrystallization from a mixture of chloroform, carbon tetrachloride and acetone, gave 0.23 g (50%) of the isoxazolim salt. longed for. F. 208-209 "C.
IR (CHCl3): BS9S, 1520 cm-1;
NMR (CDCl3): 1.07 (6H, s); 1.4-2.3 (6H; multiplets); 1.73
(3H, s); 3.03 (3H, s); 4.54 (3H, s); 6.89 (1H, s) 6 ppm;
W max (EtOH 95%): 221 (± = 21500), 275 (± = 4860) nm.
This product was also obtained by treating 3-methyl-5- (2,6,6-trimethyl-cyclohex-2-en-1-yl) -isoxazole identically (yield 41%).
The elimination of ammonia from the ss-amino-ketone described above can be carried out in the presence of an acid, mineral or organic, or more simply by heating. Good yields of final product are thus obtained, by treating said amino-ketones with p-toluenesulfonic acid or by heating them to temperatures of the order of 80 to 250 ° C. In order to facilitate the processing. removal of ammonia, the reaction mixture subjected to heating can be traversed by a slight stream of inert gas such as argon for example.
According to a particular embodiment of the process of the present invention, it is also possible to carry out the reduction of the isoxazoles of formula II by catalytic hydrogenation to obtain a product which, also after reduction, will give the corresponding ss-amino ketone of formula III.
This variant of the process of the present invention can be illustrated by the reaction scheme below:
EMI2.2
<tb> <SEP> O <SEP> N <SEP> NH
<tb> R5 <SEP> Rl <SEP> 9 <SEP> I <SEP> F-C2R1
<tb> <SEP> hydro gEnation <SEP> R12
<tb> Pi4t <SEP> 4 "" "" # N4 "" <SEP> R2 <SEP> catalytiz3ue <SEP> RUZ
<tb> <SEP> R3 <SEP> Il <SEP> P; <SEP> Iva.
<tb>
<SEP> 1 <SEP> NH
<tb> <SEP> RTj1 <SEP> I <SEP> 1
<tb> <SEP> reduction <SEP>, <SEP> 2
<tb> <SEP> c ----- = <SEP> R
<tb> <SEP> TII
<tb> <SEP> R3 <SEP> IVb
<tb>
In formulas IVa and IVb above, the dotted lines and the symbols R1, R2, R3, R4 and R5 are defined as above, for formula 1.
The reduction of compounds IVa and IVb above can be carried out according to the techniques mentioned above for the reduction of the isoxazoles of formula II, in particular by means of the so-called Birch method [see previous references]. This reduction can also be carried out using sodium cyanohydroborate (NaBH3CN), according to the method described in
J. Am. Chem. Soc. 93, 2897 (1971).
The present invention will be illustrated in more detail with the aid of the following examples. In said examples, temperatures are indicated in degrees centigrade.
Example 1: 2,6,6-Trimethyl-1- (but-2-enoyl) -cyclohex-2-ene.
a) 4.10 g (0.020 mole) of 3-methyl-5- (2,6,6-trimethyl-cyclohex 2-en-1-yl) -isoxazole dissolved in 5 ml of anhydrous ethanol was added to 0.173 g of platinum oxide (84% purity) suspended in 30 ml of ethanol and hydrogenated beforehand. The mixture thus obtained was then hydrogenated at ambient pressure and temperature and, after absorption of one equivalent of hydrogen, filtered through Celite. After being concentrated under reduced pressure, the residential solution was chromatographed on a magnesium silicate column [eluent: chloroform / hexane 25:75] to provide 3.73 g (90%) of 2,6,6-trimethyl-1 - (3-amino-but-2-enoyl) - cyclohex-2-ene.
IR (CHC13): 3485, 2950, 1615, 1590, 1520 cm-1.
NMR (CDCl3): 0.89 (6H, s); 1.58 (3H, m); 1.90 (3H, s); 2.38
(1H, broadband, s); 5.06 (1H, broadband, s); 5.50 (1H, m);
1.2-2.3 (4H, multiplets) 8 ppm;
W (95% EtOH): numbers 301 (E18400);
MS: M + = 207.
To a mixture, kept under stirring, of 500 ml of liquid ammonia, 100 ml of anhydrous tetrahydrofuran, 14 ml of tertbutanol and 2.004 g (0.0097 mol) of 2,6,6-trimethyl-1- (3-amino - but-2-enoyl) -cyclohex-2-ene, metallic sodium was added until a constant blue color was obtained. After keeping the reaction mixture under stirring for an additional 15 minutes, solid ammonium chloride was added to said mixture until completely discolored, and excess ammonia was removed under a stream of argon. 25 ml of ether were then added to the residue thus obtained, then 75 ml of a saturated aqueous NH4Cl solution and the whole was extracted by means of 2 fractions of 200 ml of ether and 100 ml of chloroform respectively.
The organic extracts were dried over Na2SO4 and concentrated under reduced pressure to give 2 g of crude product. This was heated to reflux in the presence of 40 ml of toluene to finally give, after fractional distillation, 1.45 g of 2,6,6-trimer thyl-1- (but-2-enoyl) -cyclohex-2 -ene. The analytical data of the pure product turned out to be identical to those of a sample obtained according to known methods [see, for example, Swiss Patent No. 503685].
b) 10.11 g (0.049 mole) of 3-methyl-5- (2,6,6-trimethyl-cyclohex-2-en-1-yl) -isoxazole was reduced by means of sodium in the liquid ammonia according to the process described above. After the above treatment, the crude product was dissolved in 400 ml of toluene and this solution was gradually poured onto a Pyrex glass column heated to about 225 and filled with glass helices (3/32 in) washed beforehand. with sulfuric acid and water. During pyrolysis, a weak stream of argon was circulated through the column, the product formed being collected in a vessel cooled with dry ice. After evaporation under reduced pressure and distillation of the residue, 8.0 g of 2,6,6-trimethyl-1- (but-2-enoyl) -cyclohex-2-ene (82%) was obtained.
Subsequent purification, carried out by chromatography on a magnesium silicate column [250 g - eluent: CHCl3 / hexane 25:75] followed by a further fractional distillation, made it possible to collect 7.2 g of pure product, Eb. 55-6 "/ 0.04
Torr, identical to that obtained under letter a).
3-methyl-5- (2,6,6-trimethyl-cyclohex-2-en-1-yl) -isoxazole, used as starting material in the above process was prepared from r * - ionone-oxime, according to the process of Swiss Patent No. 553207.
Example 2: 2.6,6-Trimethyl-1 - (but-2-enoyl) -cyclohex-1-en:
a) 30.75 g (0.150 mol) of 3-methyl-5- (2,6,6-trimethyl-cyclohex-1-en-1 -yl-isoxazole were hydrogenated according to the process of Example 1 .
After the above-mentioned treatments and recrystallization of the crude product from hexane containing traces of ethanol, 30.9 g (100%) of 2,6,6-trimethyl-1- (3-amino-) were collected. but-2-enoyl) - cyclohex-1 -ene. This product exists in two inconvertible crystalline forms having respectively F. 124.5-125.0 and 135-136 '.
IR (CHCl3): 3490, 1610, 1510 cm- '.;
NMR (CDCl3): 1.09 (6H, s); 1.56 (3H, s); 1.92 (3H, s); 5.00
(1H, broadband, s); 1.4-2.1 (6H, multiplets) ô ppm;
UV (95% EtOH): max 303 nm (E20100); SM: M + = 207
This product was then reduced by means of sodium in liquid ammonia and successively heated to reflux in toluene according to the process of Example 1, to finally give 0.177 g of 2,6,6-trimethyl-1- (but -2-enoyl) -cyclohex-1-ene, produced in all respects identical to a pure sample prepared according to known methods [see, for example, Swiss Patent No. 505,773].
b) 2.59 g (0.013 mol) of 3-methyl-5- (2,6,6-trimethyl-cyclohex-1-ene-1-yl) -isoxazole was reduced by means of sodium in the liquid ammonia, according to the process of Example 1. After the above-mentioned treatments, the crude product, taken up in 50 ml of toluene, was heated under reflux for 24 h in the presence of traces of p-toluenesulfonic acid and finally subjected to fractional distillation to give 2.074 g (84%) of 2,6,6-trimethyl-1- (but2-enoyl) -cyclohex-1 -ene, Eb. 55 / 0.04 Torr. The product thus obtained is identical to that prepared according to the process described under letter a).
3-Methyl-5- (2,6,6-trimethyl-cyclohex-1 -ene-1 -yl) -isoxazole, used as starting material in the above process, was obtained from p-ionone -oxime according to the process of Swiss patent No. 553207.
Example 3:
2,6,6-Trimethyl-1- (2-methyl-but-2-enoyl) -cyclohex-2-ene.
14.25 g (0.065 mole) of 3,4-dimethyl-5- (2,6,6-trimethyl-cyclohex-2-en-1-yl) -isoxazole was reduced by means of sodium in the liquid ammonia, according to the process of Example 1. The reduction product thus obtained, taken up in 350 ml of toluene, was then subjected to pyrolysis (225-250) as indicated in Example 1, to finally give, after Fractional distillation, 7.92 g of 2,6,6-trimethyl-1- (2-methyl-but-2-enoyl) -cyclohex-2-ene (59%), Eb. 70-1 / 0.05 Torr.
IR (CHCl3): 2920, 1655, 1640 cm-1;
NMR (CDCl3): 0.80 (3H, s); 0.97 (3H, s); 1.56 (3H, m); 1.86
(3H, broadband, s); 2.00 (3H, m); 3.54 (1H, broadband, s);
5.63 (1H, m); 6.85 (1H, q, J = 6.5 cps); 1.2-2.2 (4H, multiplets) Gppm;
UV (RtOH 95%): nuances 233 (± 12600); MS: M + = 207.
3,4-Dimethyl-5- (2,6,6-trimethyl-cyclohex-2-ene-1 -yl) -isoxazole, used as starting material in the above process, was obtained from of sr-isomethyl-ionone-oxime according to the process of Swiss Patent No. 553207.
Example 4: 2-Methylene-6,6-dimethyl-1- (hut-2-enoyl) -cyciohexane.
a) 4.1 g of 3methyl-5- (2-methylene-6,6-dimethyl-cyclohexyl) i-soxazole, dissolved in 10 ml of anhydrous ethanol, was hydrogenated in the presence of a small amount of nickel from Raney and
KOH. After absorption of 440 ml of hydrogen (approx. 90% of the theoretical amount), the reaction mixture was treated as indicated in Example 1. 4 g of the oily residue thus obtained was purified by preparative gas chromatography ( CARBOWAX column - 1.5 m), to give 2-methylene-6,6 dimethyl-1 - (3-amino-but-2-enoyl) -cyclohexane (yield 80%), n20 = 1.5448; d20 = 1.009.
IR: 3400, 1620, 888 cm-1;
MS: M + = 207 (3); m / e: 163 (1); 150 (1); 136 (2); 123 (2); 109
(3); 93 (3); 84 (100); 69 (8); 55 (3); 41 (9); 29 (2).
2.1 g of the above product were then reduced with sodium in liquid ammonia according to the process of Example 1 to give approx. 2 g of 2-methylene-6,6-dimethyl-1- (3-aminobutyryl) -cyclohexane.
IR: 3200, 1710, 1635, 890 cm-1;
NMR: 0.86 and 0.96 (6H, 2s); 1.12 (3H, d, J = 6 cps); 2.95
(1H, s); 4.7 and 4.8 (2H, 2m) 6 ppm;
MS: M + = 209 (0.2); m / e: 192 (8); 177 (7); 166 (3); 149 (7);
137 (12); 123 (20); 109 (37); 93 (15); 81 (30); 69 (90); 57 (35);
41 (58); 27 (15).
By proceeding directly to the reduction of 3-methyl-5- (2methylene-6,6-dimethyl-cyclohexyl) -isoxazole by means of sodium in liquid ammonia, the above amino derivative is also obtained.
b) 1.0 g of 2-methylene-6,6-dimethyl-1- (3-amino-butyryl) - cyclohexane, dissolved in 25 ml of toluene, was heated for 3 hours at reflux in the presence of traces of p-toluenesulfonic acid. After the usual neutralization, washing, drying and evaporation treatments, 0.6 g of 2-methylene-6,6 dimethyl-l- (but-2-enoyl) -cyclohexane were isolated, in all respects identical to a prepared sample. according to known methods.
The starting isoxazole was obtained from γ-ionone-oxime, according to the process of Swiss Patent No. 553207.