La présente invention a pour objet un procédé nouveau pour la préparation d'un composé carbonylé de formule:
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possédant une double liaison cyclique en position 1, 2 ou 4 ou deux doubles liaisons conjuguées cycliques en positions I et 3 comme indiqué par les pointillés et dans laquelle les symboles R et R2 représentent l'hydrogéne ou l'un d'eux un reste alkyle inférieur et l'autre l'hydrogène, les symboles R3, R4 et R5 représentent l'hydrogène ou l'un d'eux un reste alkyle et les autres l'hydrogène, caractérisé en ce qu'on déshydrate un composé de formule:
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dans laquelle les symboles Rl à Rs et les pointillés sont définis comme pour la formule I.
Les composés carbonylés alicycliques de formule I sont des composés connus. particulièrement appréciés en parfumerie et dans l'industrie des arômes pour leurs propriétés organoleptiques remarquables [voir à ce sujet brevet français No 1591031; brevets suisses N" 513094, N" 513096 et NO 513097; Helv. Chim. Acta 53, 541(1970)].
La préparation desdits composés est également connue. Diverses méthodes de synthèse ont été proposées, dont entre autres:
a) I'hydrogénation partielle de dérivés acétyléniques correspondants [brevet suisse No 498795];
b) la condensation d'un dérivé oganométallique du propène et d'un dérivé cyclogéranylé [brevet suisse N" 503684];
c) la cyclisation d'une pseudo-cétone au moyen d'un agent de cyclisation acide [brevet suisse No 503865];
d) la déshydrogénation d'un dérivé cyclohexénique pour obtenir le dérivé cyclohexadiénique correspondant [brevet suisse N" 505733].
L'objet de la présente invention consiste à proposer une solution inédite et techniquement originale au problème posé à l'homme de l'art par la synthèse de composés carbonylés alicycliques de formule I.
La réaction de déshydratation s'effectue de préférence au moyen d'un agent acide ou basique, ou plus simplement par chauffage. Comme agents déshydratants acides, on peut notamment utiliser des acides minéraux tels que les acides sulfurique, chlorhydrique, borique ou phosphorique par exemple, ou des acides organiques tels que l'acide p-toluène-sulfonique par exemple. On peut également utiliser des oxydes tels que le pentoxyde de phosphore ou des anhydrides organiques tel l'anhydride acétique par exemple.
On peut en outre utiliser des bases fortes, mais dans ce cas cependant on obtient des produits secondaires, vraisemblablement dus à des réactions autres que la déshydratation.
Le procédé exposé ci-dessus possède entre autres l'avantage de donner de meilleurs rendements que ceux obtenus au moyen des méthodes connues mentionnées plus haut. Il a en outre l'avantage d'utiliser des produits de départ d'accès aisé.
Il convient finalement de noter que, bien que ne faisant pas partie de la matière revendiquée, la déshydratation d'un composé de formule II, possédant une double liaison cyclique en position 3, s'effectue de façon identique.
Les composés de formule II, utilisés comme produits de départ dans le procédé de l'invention, peuvent être obtenus au moyen de la méthode exposée ci-après: partant d'un composé de formule:
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on en prépare premièrement l'oxime correspondante [voir à ce sujet L.F. Fieser et M. Fieser, Organic Chemistry, Reinhold
Publication Corp., New York 1956, p. 211 et suivantes], on cyclise ensuite la ionone-oxime ainsi obtenue au moyen d'un agent cyclisant tel que l'iode par exemple, puis on réduit l'isoxazole ainsi préparé pour obtenir une amino-cétone se présentant sous les deux formes en équilibre ci-dessous:
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forme amine
Dans les formules ci-dessus, les symboles Rl à Rs et les pointillés sont définis comme pour la formule I.
Enfin, ladite amino-cétone est successivement hydrolysée et réduite en composé de formule II comme décrit par le détail dans l'exemple illustrant le procédé de l'invention. Dans ledit exemple, les températures sont indiquées en degrés centigrades.
forme imine
Exemple:
2,6,6- Triméthyl-1- (but-2-énoyl)-cyclohex-2-ène.
1,0 g de 2,6,6-triméthyl-1-(3-hydroxy-butyryl)-cyclohex-2-ène, dissous dans 25 ml de CH2 Cl2, a été chauffé durant 60 mn à environ 40 , en présence de traces d'acide p-toluène-sulfonique. Après extraction à l'éther, les extraits organiques combinés ont été lavés au moyen d'une solution aqueuse à 10% de NaHCO3, puis à
I'eau. Après séchage sur MgSO4, évaporation et distillation du résidu, on a obtenu la cétone désirée avec un rendement de 90%.
Les données analytiques de ladite cétone sont identiques à celles d'un échantillon pur préparé selon la méthode décrite dans le brevet suisse N" 503685.
De façon identique, le 2,6,6-triméthyl-1-(3-hydroxy-butyryl)- cyclohex-l-ène a été converti en 2,6,6-triméthyl-1-(but-2-énoyl)- cyclohex-l-ène, la réaction de déshydratation étant effectuée dans le toluène, à 100-110". Le produit ainsi obtenu s'est montré identique à un échantillon préparé selon une méthode connue [voir à ce sujet brevet suisse No 505773].
Le 2,6,6-trimethyl- 1 -(3-hydroxy-butyryl)-cyclohex-2-ène, utilisé comme produit de départ dans le procédé ci-dessus, a été préparé comme suit:
a) 77 g de chlorhydrate d'hydroxylamine et 125 g d'acétate de sodium anhydre dans 200 ml d'eau ont été ajoutés à une solution de 200 g d'x-ionone dans 500 ml d'éthanol. La réaction était légèrement exothermique et la température du mélange réactionnel a finalement atteint 35". L'agitation du mélange a été poursuivie durant 15 mn, puis on a éliminé les fractions volatiles par distillation sous pression réduite.
Le résidu aqueux ainsi obtenu a ensuite été dilué au moyen de 200 ml d'eau et extrait avec deux portions de 150 ml d'éther de pétrole (Eb. 80-100 ). Les extraits organiques combinés ont été lavés à l'eau, puis jusqu'à neutralité au moyen d'une solution aqueuse à 10% de NaHCO3. Par évaporation du solvant on a obtenu 210 g d'x-ionone-oxime impure. Un échantillon pour analyse a été purifié par chromatographie sur couche mince.
b) Une solution de 88,9 g de NaHCO3 dans 750 ml d'eau a été ajoutée, sous agitation, à 530 g (0,260 mole) d'a-ionone-oxime dissous dans 750 ml de tétrahydrofuranne. Poursuivant la réaction à l'abri de la lumière, on a ensuite ajouté une solution de 148,6 g de KI et 69,2 g (0,270 mole) d'iode dans 500 ml d'eau et finalement chauffé à reflux durant 7 h. Après l'avoir maintenu durant une nuit à température ambiante et lui avoir ajouté 500 ml d'une solution aqueuse saturée de NaHSO3, on a extrait le mélange réactionnel au moyen de 750 ml d'éther.
Les extraits
organiques combinés ont ensuite été séchés sur Na2 S04 et concentrés sous pression réduite pour donner un résidu qui, après
distillation, a permis d'obtenir 28,75 g (54%) d'isoxazole, Eb. 69
70 /0,04 torr.
IR(CHCl3): 2960, 1595, 1445, 1415 cm-l.
RMN (CDCl3): 0,73 (3H, s); 0,99 (3H, s); 1,55 (3H, m); 2,22 (3H, s); 2,92 (1H, bande large, s); 5,49 (1H, m); 5,68 (1H, s);
1,2-2,2 (4H, multiplet) 8 ppm.
UV (95% éthanol): nm max 218 (e 9750).
SM: M+=205.
c) 4,10 g (0,0020 mole) de 3-méthyl-5-(2,6,6-triméthyl-cyclo- hex-2-ène-1-ylSisoxazole dissous dans 5 ml d'éthanol anhydre ont été ajoutés à 0,173 g d'oxyde de platine (pureté 84%) en suspension dans 30 ml d'éthanol et préalablement hydrogénés. Le mélange ainsi obtenu a ensuite été hydrogéné à pression et température ambiantes et, après absorption d'un équivalent d'hydrogène, filtré sur célite. Après avoir été concentrée sous pression réduite, la solution résiduelle a été chromatographiée sur colonne de silicate de magnésium [éluant: chloroforme/hexane 25:75] pour fournir 3,73 g (90%) de 2,6,6-triméthyl-1-(3-amino-but-2- énoyl)-cyclohex-2ène.
IR(CHC13): 3485, 2950, 1615, 1590, 1520 cm-1.
RMN (CDCl3): 0,89 (6H, s); 1,58 (3H, m); 1,90 (3H, s); 2,38 (1H, bande large, s); 5,06 (1H, bande large, s); 5,50 (1H, m); 1,2-2,3 (4H, multiplets) 8 ppm.
UV (EtOH 95%): mn max 301 (e 18400\
SM: M+=207.
d) 23 g de 2,6,6-triméthyl-1-(3-amino-but-2-énoyl)-cycîohex- 2-éne dissous dans 150 ml de méthanol ont été chauffés à reflux pendant 4 h, en présence de 110 ml d'une solution aqueuse à 10% d'acide chlorhydrique. Après évaporation sous pression réduite, on a obtenu par distillation fractionnée du résidu 21 g (rendement 92%) de 2,6,6-triméthyl-1-(1,3-dioxo-butyl)-cyclohex-2-ène;
Eb. 62-5"/0,01 torr.
nD20= 1,5079; d420=0,9883.
IR: 2900, 1610 cm-'.
RMN: 0,9 et 0,94 (6H, 2s); 1,6 (3H, bande large, s); 2,02 (3H, s); 5,4 (1H, s); 5,52 (1H, m) 8 ppm.
SM: M+ =208, (6); mule: 175 (0,1); 150 (3); 135 (1); 124 (8); 109 (18); 85 (100); 69 (3); 55 (3); 43 (25); 27 (18).
e) 4,16 g (0,02 mole) de dicétone préparée ci-dessus dans 50 ml de méthanol ont été soumis à une hydrogénation en présence d'environ 0,5 g de nickel de Raney et d'une petite quantité de KOH. Après absorption d'environ 450 ml d'hydrogène environ 20 h - le mélange de réaction a été filtré, les parties volatiles ont été évaporées et le résidu a été repris dans l'éther de pétrole, puis lavé à l'eau et au bicarbonate de sodium jusqu'à neutralité. Par distillation on a ainsi obtenu 3,6 g d'une huile qui, après séparation par chromatographie en phase gazeuse, a donné 3,1 g (rendement 74%) d'hydroxy-cétone désirée.
nD20= 1,4841; d420=0,9870.
IR: 3450 et 1705 cm-l.
RMN: 0,9 (6H, s); 1,09 (3H, d. J=7 cps); 1,6 (3H, m); 2,6 (1H, s); 4,0 (1H, m); 5,5 (1H, m) 6 ppm.
SM: M+ =210 (5); m/e: 192(2)166(3); 151(0,5); 135 (0,5); 123 (85); 109 (8); 87 (60); 69 (61); 55 (5); 43 (100); 29 (5).
La séparation par chromatographie en phase gazeuse a également donné 0,5 g de 2,6,6-triméthyl-1-(1,3-dihydroxy-butyl) cyclohex-2-ène.
SM: 109(16);91 (5);85(32);69(5);55(5).
The present invention relates to a new process for the preparation of a carbonyl compound of formula:
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having a cyclic double bond in position 1, 2 or 4 or two conjugated cyclic double bonds in positions I and 3 as indicated by the dotted lines and in which the symbols R and R2 represent hydrogen or one of them an alkyl residue lower and the other hydrogen, the symbols R3, R4 and R5 represent hydrogen or one of them an alkyl residue and the others hydrogen, characterized in that a compound of formula is dehydrated:
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in which the symbols Rl to Rs and the dotted lines are defined as for formula I.
The alicyclic carbonyl compounds of formula I are known compounds. particularly appreciated in perfumery and in the flavoring industry for their remarkable organoleptic properties [see on this subject French patent No 1591031; Swiss Patents N "513094, N" 513096 and NO 513097; Helv. Chim. Acta 53, 541 (1970)].
The preparation of said compounds is also known. Various synthesis methods have been proposed, including among others:
a) partial hydrogenation of the corresponding acetylenic derivatives [Swiss patent No. 498795];
b) the condensation of an oganometallic derivative of propene and of a cyclogeranyl derivative [Swiss patent N “503684];
c) cyclization of a pseudo-ketone using an acid cyclizing agent [Swiss Patent No. 503865];
d) the dehydrogenation of a cyclohexene derivative to obtain the corresponding cyclohexadienic derivative [Swiss Patent No. 505733].
The object of the present invention is to provide a novel and technically original solution to the problem posed to those skilled in the art by the synthesis of alicyclic carbonyl compounds of formula I.
The dehydration reaction is preferably carried out by means of an acidic or basic agent, or more simply by heating. As acid dehydrating agents, use may in particular be made of mineral acids such as sulfuric, hydrochloric, boric or phosphoric acids for example, or organic acids such as p-toluenesulphonic acid for example. It is also possible to use oxides such as phosphorus pentoxide or organic anhydrides such as acetic anhydride for example.
Strong bases can also be used, but in this case, however, side products are obtained, presumably due to reactions other than dehydration.
The process described above has, among other things, the advantage of giving better yields than those obtained by means of the known methods mentioned above. It also has the advantage of using easily accessible starting materials.
Finally, it should be noted that, although not forming part of the claimed material, the dehydration of a compound of formula II, having a cyclic double bond at the 3-position, is carried out identically.
The compounds of formula II, used as starting products in the process of the invention, can be obtained by means of the method set out below: starting from a compound of formula:
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the corresponding oxime is first prepared [see on this subject L.F. Fieser and M. Fieser, Organic Chemistry, Reinhold
Publication Corp., New York 1956, p. 211 et seq.], The ionone-oxime thus obtained is then cyclized by means of a cyclizing agent such as iodine for example, then the isoxazole thus prepared is reduced to obtain an amino-ketone in the two forms in balance below:
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amine form
In the above formulas, the symbols Rl to Rs and the dotted lines are defined as for formula I.
Finally, said amino-ketone is successively hydrolyzed and reduced to a compound of formula II as described in detail in the example illustrating the process of the invention. In said example, temperatures are given in degrees centigrade.
imine form
Example:
2,6,6-Trimethyl-1- (2-but-enoyl) -cyclohex-2-ene.
1.0 g of 2,6,6-trimethyl-1- (3-hydroxy-butyryl) -cyclohex-2-ene, dissolved in 25 ml of CH2 Cl2, was heated for 60 min at about 40, in the presence of traces of p-toluenesulfonic acid. After extraction with ether, the combined organic extracts were washed with 10% aqueous NaHCO3 solution, then with
Water. After drying over MgSO4, evaporation and distillation of the residue, the desired ketone was obtained with a yield of 90%.
The analytical data of said ketone are identical to those of a pure sample prepared according to the method described in Swiss patent No. 503685.
Likewise, 2,6,6-trimethyl-1- (3-hydroxy-butyryl) - cyclohex-1-ene was converted to 2,6,6-trimethyl-1- (but-2-enoyl) - cyclohex-1-ene, the dehydration reaction being carried out in toluene, at 100-110 ". The product thus obtained was shown to be identical to a sample prepared according to a known method [see on this subject Swiss Patent No. 505773].
2,6,6-trimethyl- 1 - (3-hydroxy-butyryl) -cyclohex-2-ene, used as the starting material in the above process, was prepared as follows:
a) 77 g of hydroxylamine hydrochloride and 125 g of anhydrous sodium acetate in 200 ml of water were added to a solution of 200 g of x-ionone in 500 ml of ethanol. The reaction was slightly exothermic and the temperature of the reaction mixture finally reached 35 ". Stirring of the mixture was continued for 15 min, then the volatiles were removed by distillation under reduced pressure.
The aqueous residue thus obtained was then diluted with 200 ml of water and extracted with two portions of 150 ml of petroleum ether (bp 80-100). The combined organic extracts were washed with water, then until neutral with a 10% aqueous solution of NaHCO3. By evaporation of the solvent, 210 g of impure x-ionone-oxime were obtained. A sample for analysis was purified by thin layer chromatography.
b) A solution of 88.9 g of NaHCO3 in 750 ml of water was added, with stirring, to 530 g (0.260 mol) of α-ionone-oxime dissolved in 750 ml of tetrahydrofuran. Continuing the reaction protected from light, a solution of 148.6 g of KI and 69.2 g (0.270 mol) of iodine in 500 ml of water was then added and finally heated to reflux for 7 h. . After keeping it overnight at room temperature and adding 500 ml of a saturated aqueous solution of NaHSO 3 to it, the reaction mixture was extracted with 750 ml of ether.
The extracts
The combined organics were then dried over Na2 SO4 and concentrated under reduced pressure to give a residue which after
distillation yielded 28.75 g (54%) of isoxazole, Eb. 69
70 / 0.04 torr.
IR (CHCl3): 2960, 1595, 1445, 1415 cm-1.
NMR (CDCl3): 0.73 (3H, s); 0.99 (3H, s); 1.55 (3H, m); 2.22 (3H, s); 2.92 (1H, broadband, s); 5.49 (1H, m); 5.68 (1H, s);
1.2-2.2 (4H, multiplet) 8 ppm.
UV (95% ethanol): max 218 nm (e 9750).
MS: M + = 205.
c) 4.10 g (0.0020 mol) of 3-methyl-5- (2,6,6-trimethyl-cyclohex-2-en-1-ylSisoxazole dissolved in 5 ml of anhydrous ethanol was added to 0.173 g of platinum oxide (84% purity) suspended in 30 ml of ethanol and hydrogenated beforehand. The mixture thus obtained was then hydrogenated at ambient pressure and temperature and, after absorption of one equivalent of hydrogen, filtered through Celite After being concentrated under reduced pressure, the residual solution was chromatographed on a magnesium silicate column [eluent: chloroform / hexane 25:75] to provide 3.73 g (90%) of 2.6.6 -trimethyl-1- (3-amino-but-2-enoyl) -cyclohex-2ene.
IR (CHC13): 3485, 2950, 1615, 1590, 1520 cm-1.
NMR (CDCl3): 0.89 (6H, s); 1.58 (3H, m); 1.90 (3H, s); 2.38 (1H, broadband, s); 5.06 (1H, broadband, s); 5.50 (1H, m); 1.2-2.3 (4H, multiplets) 8 ppm.
UV (EtOH 95%): min max 301 (e 18400 \
MS: M + = 207.
d) 23 g of 2,6,6-trimethyl-1- (3-amino-but-2-enoyl) -cycîohex-2-en dissolved in 150 ml of methanol were heated under reflux for 4 h, in the presence of 110 ml of a 10% hydrochloric acid aqueous solution. After evaporation under reduced pressure, there was obtained by fractional distillation of the residue 21 g (yield 92%) of 2,6,6-trimethyl-1- (1,3-dioxo-butyl) -cyclohex-2-ene;
Eb. 62-5 "/ 0.01 torr.
nD20 = 1.5079; d420 = 0.9883.
IR: 2900, 1610 cm- '.
NMR: 0.9 and 0.94 (6H, 2s); 1.6 (3H, broadband, s); 2.02 (3H, s); 5.4 (1H, s); 5.52 (1H, m) 8 ppm.
MS: M + = 208, (6); mule: 175 (0.1); 150 (3); 135 (1); 124 (8); 109 (18); 85 (100); 69 (3); 55 (3); 43 (25); 27 (18).
e) 4.16 g (0.02 mole) of the diketone prepared above in 50 ml of methanol was subjected to hydrogenation in the presence of about 0.5 g of Raney nickel and a small amount of KOH . After absorption of about 450 ml of hydrogen for about 20 h - the reaction mixture was filtered, the volatile parts were evaporated and the residue was taken up in petroleum ether, then washed with water and bicarbonate sodium until neutral. By distillation there was thus obtained 3.6 g of an oil which, after separation by gas chromatography, gave 3.1 g (yield 74%) of the desired hydroxy-ketone.
nD20 = 1.4841; d420 = 0.9870.
IR: 3450 and 1705 cm-l.
NMR: 0.9 (6H, s); 1.09 (3H, d. J = 7 cps); 1.6 (3H, m); 2.6 (1H, s); 4.0 (1H, m); 5.5 (1H, m) 6 ppm.
MS: M + = 210 (5); m / e: 192 (2) 166 (3); 151 (0.5); 135 (0.5); 123 (85); 109 (8); 87 (60); 69 (61); 55 (5); 43 (100); 29 (5).
Separation by gas chromatography also gave 0.5 g of 2,6,6-trimethyl-1- (1,3-dihydroxy-butyl) cyclohex-2-ene.
MS: 109 (16); 91 (5); 85 (32); 69 (5); 55 (5).