La présente invention a pour objet un procédé pour la préparation d'un composé carbonylé alicyclique de formule:
EMI1.1
possédant une double liaison endocyclique en position 1, 2, 3 ou 4, ou une double liaison exocyclique en position 2 ou encore deux doubles liaisons conjuguées dans les positions I et 3 comme indiqué par les pointillés et dans laquelle chacun des symboles Rl,
R2, R, R4 et Rs représente un reste alkyle inférieur ou un atome d'hydrogène, caractérisé en ce qu'on réduit un composé de formule:
EMI1.2
dans laquelle la position des doubles liaisons et les symboles R1 à R5 sont définis comme ci-dessus, et que l'on élimine ensuite une molécule d'ammoniac de la B-amino-cétone ainsi obtenue.
Les composés carbonylés de formule I sont particulièrement appréciés en parfumerie et dans l'industrie des arômes, notamment pour leurs intéressantes propriétés organoleptiques. Leur utilisation en tant qu'ingrédients parfumants et aromatisants est décrite, entre autres, dans les brevets suisses No 513094, 513096 et 513097, dans le brevet français N" 1591031 ainsi que dans Helv.
Chim. Acta 53, 541 (1970).
Les procédés de synthèse correspondants ont également été décrits. Ces procédés comprennent notamment:
a) I'hydrogénation partielle de dérivés acétyléniques correspondants [brevet suisse No 498795],
b) la condensation d'un dérivé organométallique du propène et d'un dérivé cyclogéranylé [brevet suisse N0 503684],
c) la cyclisation d'une pseudo-cétone au moyen d'un agent de cyclisation acide [brevet suisse No 503 865],
d) la déshydrogénation d'un dérivé cyclohexénique pour obtenir le dérivé cyclohexadiénique correspondant [brevet suisse N" 505733].
La préparation des composés carbonylés de formule I selon le procédé de l'invention possède notamment l'avantage de donner de meilleurs rendements que ceux obtenus au moyen des méthodes mentionnées ci-dessus et d'utiliser des produits de départs nettement plus accessibles et meilleur marché, vu le développement que connaît actuellement la chimie des composés à structure ionique.
Les composés azotés hétérocycliques de formule Il, utilisés comme produits de départ dans le procédé de l'invention, dérivent en effet des ionones-oximes correspondantes, selon une méthode décrite par le détail dans le brevet suisse No 553207.
Selon l'invention, on procède à la réduction d'un composé azoté hétérocyclique II et l'on élimine ensuite une molécule d'ammoniac de la ss-amino-cétone de formule:
EMI1.3
ainsi obtenue. Dans la formule ci-dessus, les pointillés et les symboles Rl à Rs possèdent le sens défini pour la formule I.
La réduction des composés de formule II peut s'effectuer à l'aide de métaux tels que les métaux alcalins, le lithium, le sodium ou le potassium par exemple, ou alcalino-terreux, le calcium par exemple, dissous dans un solvant tel que l'ammoniac liquide ou une amine aliphatique primaire de bas poids moléculaire. On effectue ladite réduction de préférence dans l'ammoniac liquide, en présence de réactifs donneurs de protons, selon les techniques usuelles [voir à ce sujet A. J. Birch, Quart. Rev. (London), 4, 69 (1950); H.O. House, Modern Synthetic Reactions, W.A. Benjamin Inc. (1965), p. 50 et suivantes].
Nous avons remarqué que les composés de formule III peuvent être également préparés par réduction d'un sel d'isoxazolium de formule:
EMI1.4
dans laquelle le symbole R représente un reste alkyle inférieur tel que méthyle ou éthyle et X un halogène, I, Br ou Cl par exemple, ou un groupe tel que BF4 ou Cl04. Ladite réduction peut s'effectuer selon le procédé décrit précédemment pour la réduction des composés de formule 1.
Les composés de formule IIa peuvent être obtenus par quaternisation des isoxazoles correspondants selon les techniques usuelles, en traitant par exemple ces derniers au moyen d'un halogènure d'alkyle.
Plus particulièrement, les iodures d'isoxazolium sont obtenus en faisant réagir à chaud un isoxazole de formule II en présence d'une quantité équimoléculaire de iodure de méthyle. Lors d'une telle quaternisation on observe en outre une isomérisation partielle de l'éventuelle double liaison endocyclique en position 2.
On obtient ainsi le dérivé cyclohex-l-énique correspondant selon le schéma ci-dessous:
EMI1.5
EMI2.1
Nous décrirons, ci-après, la préparation du iodure de 3 méthyl-5 -(2 ,6 ,6-triméthyl-cyclohex- 1 -ène- I -yl)-N-méthyl-isoxazolium: 5 ml de iodure de méthyle et 0,27 g (0,0013 mole) de 3 méthyl-5-(2,6,6-triméthylcyclohex- I-éne-l -yl)-isoxazole ont été chauffés dans un tube scellé durant 12 h. à environ 100OC. Après refroidissement et évaporation de l'excès de iodure de méthyle, on a obtenu un produit cristallin qui, par recristallisation dans un mélange de chloroforme, tétrachlorure de carbone et acétone, a donné 0,23 g (50%) du sel d'isoxazolim désiré. F. 208-209" C.
IR (CHCI3):lS9S, 1520 cm-1;
RMN (CDCl3):1,07 (6H,s); 1,4-2,3 (6H; multiplets); 1,73
(3H,s); 3,03 (3H,s); 4,54 (3H,s); 6,89 (lH,s) 6 ppm;
W max (EtOH 95%): 221 (± = 21500), 275 (± = 4860) nm.
Ce produit a également été obtenu en traitant de façon identique le 3-méthyl-5-(2,6,6-triméthyl-cyclohex-2-ène-1-yl)-isoxazole (rendement 41 %).
L'élimination d'ammoniac à partir de la ss-amino-cétone précédemment décrite peut s'effectuer en présence d'un acide, minéral ou organique, ou plus simplement par chauffage. De bons rendements en produit final sont ainsi obtenus, par traitement desdites amino-cétones au moyen d'acide p-toluènesulfonique ou par chauffage de celles-ci à des températures de l'ordre de 80 à 250"C. Afin de faciliter l'élimination d'ammoniac, le mélange réactionnel soumis à un chauffage peut être parcouru par un léger courant de gaz inerte tel l'argon par exemple.
Selon un mode d'exécution particulier du procédé de la présente invention on peut en outre effectuer la réduction des isoxazoles de formule II par hydrogénation catalytique pour obtenir un produit qui, après réduction également, donnera la ss-amino- cétone correspondante de formule III.
Cette variante du procédé de la présente invention peut être illustrée par le schéma réactionnel ci-dessous:
EMI2.2
<tb> <SEP> O <SEP> N <SEP> NH
<tb> R5 <SEP> Rl <SEP> 9 <SEP> I <SEP> F-C2R1
<tb> <SEP> hydro gEnation <SEP> R12
<tb> Pi4t <SEP> 4""""#N4"" <SEP> R2 <SEP> catalytiz3ue <SEP> RUZ
<tb> <SEP> R3 <SEP> Il <SEP> P; <SEP> Iva.
<tb>
<SEP> 1 <SEP> NH
<tb> <SEP> RTj1 <SEP> I <SEP> 1
<tb> <SEP> réduction <SEP> , <SEP> 2
<tb> <SEP> c-----= <SEP> R
<tb> <SEP> TII
<tb> <SEP> R3 <SEP> IVb
<tb>
Dans les formules IVa et IVb ci-dessus, les pointillés et les symboles Rl, R2, R3, R4 et R5 sont définis comme précédemment, pour la formule 1.
La réduction des composés IVa et IVb ci-dessus peut s'effectuer selon les techniques mentionnées plus haut pour la réduction des isoxazoles de formule II, notamment au moyen de la méthode dite de Birch [voir références précédentes]. Cette réduction peut être également conduite au moyen de cyanohydroborate de sodium (NaBH3CN), selon la méthode décrite dans
J. Am. Chem. Soc. 93, 2897 (1971).
La présente invention sera illustrée de façon plus détaillée à l'aide des exemples suivants. Dans lesdits exemples les températures sont indiquées en degrés centigrades.
Exemple 1: 2,6,6-Triméthyl-1- (but-2-énoyl) -cyclohex-2-ène.
a) 4,10 g (0,020 mole) de 3-méthyl-5-(2,6,6-triméthyl-cyclohex 2-ène-l-yl)-isoxazole dissous dans 5 ml d'éthanol anhydre ont été ajoutés à 0,173 g d'oxyde de platine (pureté 84%) en suspension dans 30 ml d'éthanol et préalablement hydrogénés. Le mélange ainsi obtenu a ensuite été hydrogéné à pression et température ambiantes et, après absorption d'un équivalent d'hydrogène, filtré sur célite. Après avoir été concentrée sous pression réduite, la solution résidentielle a été chromatographiée sur colonne de silicate de magnésium [éluant: chloroforme/hexane 25:75] pour fournir 3,73 g (90%) de 2,6,6-triméthyl-1-(3-amino-but-2-énoyl)- cyclohex-2-ène.
IR (CHC13): 3485, 2950, 1615, 1590, 1520 cm-1.
RMN (CDCl3): 0,89 (6H,s); 1,58 (3H,m); 1,90 (3H,s); 2,38
(1H, bande large, s); 5,06 (1H, bande large, s); 5,50 (1H,m);
1,2-2,3 (4H, multiplets) 8 ppm;
W (EtOH 95%): nu maux 301 (E18400);
SM: M+=207.
A un mélange, maintenu sous agitation, de 500 ml d'ammoniac liquide, 100 ml de tétrahydrofuranne anhydre, 14 ml de tertbutanol et 2,004 g (0,0097 mole) de 2,6,6-triméthyl-1-(3-amino- but-2-énoyl)-cyclohex-2-ène, on a ajouté du sodium métallique jusqu'à obtention d'une couleur bleue constante. Après avoir maintenu le mélange réactionnel sous agitation durant 15 minutes supplémentaires, on a ajouté audit mélange du chlorure d'ammonium solide jusqu'à décoloration complète, et l'ammoniac en excès a été éliminé sous un courant d'argon. On a ensuite ajouté 25 ml d'éther au résidu ainsi obtenu, puis 75 ml d'une solution aqueuse saturée en NH4CI et extrait le tout au moyen de 2 fractions de 200 ml d'éther et 100 ml de chloroforme respectivement.
Les extraits organiques ont été séchés sur Na2SO4 et concentrés sous pression réduite pour donner 2 g de produit brut. Celui-ci a été chauffé à reflux en présence de 40 ml de toluène pour donner finalement, après distillation fractionnée, 1,45 g de 2,6,6-trimé thyl-l-(but-2-énoyl)-cyclohex-2-ène. Les données analytiques du produit pur se sont révélées identiques à celles d'un échantillon obtenu selon des méthodes connues [voir par exemple brevet suisse N" 503685].
b) 10,11 g (0,049 mole) de 3-méthyl-5-(2,6,6-triméthyl-cyclo- hex-2-ène-l-yl)-isoxazole ont été réduits au moyen de sodium dans l'ammoniac liquide selon le procédé décrit ci-dessus. Après le traitement sus-indiqué, on a dissous le produit brut dans 400 ml de toluène et cette solution a été progressivement versée sur une colonne de verre Pyrex chauffée à environ 225 et remplie d'hélices de verre (3/32 in) préalablement lavées à l'acide sulfurique et à l'eau. Durant la pyrolyse, on a fait circuler un faible courant d'argon dans la colonne, le produit formé étant recueilli dans un récipient refroidi au moyen de glace carbonique. Après évaporation sous pression réduite, et distillation du résidu, on a obtenu 8,0 g de 2,6,6-trimethyl-1-(but-2-énoyl)-cyclohex-2-ène (82%).
Une purification ultérieure, effectuée par chromatographie sur colonne de silicate de magnésium [250 g - éluant: CHCl3/hexane 25:75] suivie d'une nouvelle distillation fractionnée, a permis de recueillir 7,2 g de produit pur, Eb. 55-6"/0,04
Torr, identique à celui obtenu sous lettre a).
Le 3-methyl-5-(2,6,6-triméthyl-cyclohex-2-ène-1-yl)-isoxazole, utilisé comme produit de départ dans le procédé ci-dessus a été préparé à partir d'r*-ionone-oxime, selon le procédé du brevet suisse N" 553207.
Exemple 2: 2.6,6- Triméthyl-l - (but-2-énoyl)-cyclohex-1-êne:
a) 30,75 g (0,150 mole) de 3-méthyl-5-(2,6,6-triméthyl-cyclo- hex-l-éne-l -yl-isoxazole ont été hydrogénés selon le procédé de l'exemple 1.
Après les traitements sus-indiqués et recristallisation du produit brut dans de l'hexane contenant des traces d'éthanol, on a recueilli 30,9 g (100%) de 2,6,6-triméthyl-1-(3-amino-but-2-énoyl)- cyclohex-l -éne. Ce produit existe sous deux formes cristallines inconvertibles ayant respectivement F. 124,5-125,0 et 135-136'.
IR (CHCl3): 3490, 1610, 1510 cm-'.;
RMN (CDC13): 1,09 (6H,s); 1,56 (3H,s); 1,92 (3H,s); 5,00
(1H, bande large, s); 1,4-2,1 (6H, multiplets) ô ppm;
UV (EtOH 95%): nm max 303 (E20100); SM:M+=207
Ce produit a ensuite été réduit au moyen de sodium dans l'ammoniac liquide et successivement chauffé à reflux dans le toluène selon le procédé de l'exemple 1, pour donner finalement 0,177 g de 2,6,6-triméthyl-1-(but-2-énoyl)-cyclohex-1-ène, produit en tous points identique à un échantillon pur préparé selon des méthodes connues [voir par exemple brevet suisse N" 505 773].
b) 2,59 g (0,013 mole) de 3-méthyl-5-(2,6,6-triméthyl-cyclo- hex-l-ene-l-yl)-isoxazole ont été réduits au moyen de sodium dans l'ammoniac liquide, selon le procédé de l'exemple 1. Après les traitements sus-indiqués, le produit brut, repris dans 50 ml de toluène, a été chauffé à reflux durant 24 h en présence de traces d'acide p-toluènesulfonique et finalement soumis à une distillation fractionnée pour donner 2,074 g (84%) de 2,6,6-triméthyl-1-(but2-énoyl)-cyclohex-l -éne, Eb. 55 /0,04 Torr. Le produit ainsi obtenu est identique à celui préparé selon le procédé décrit sous lettre a).
Le 3-méthyl-5-(2,6,6-trimèthyl-cyclohex- 1 -éne- 1 -yl)-îsoxazole, utilisé comme produit de départ dans le procédé ci-dessus, a été obtenu à partir de p-ionone-oxime selon le procédé du brevet suisse N" 553207.
Exemple 3:
2,6,6-Triméthyl-1- (2-méthyl-but-2-énoyl) -cyclohex-2-ène.
14,25 g (0,065 mole) de 3,4-diméthyl-5-(2,6,6-triméthyl-cyclo- hex-2-ène-l-yl)-isoxazole ont été réduits au moyen de sodium dans l'ammoniac liquide, selon le procédé de l'exemple 1. Le produit de réduction ainsi obtenu, repris dans 350 ml de toluène a ensuite été soumis à une pyrolyse (225-250 ) comme indiqué à l'exemple 1, pour finalement donner, après distillation fractionnée, 7,92 g de 2,6,6-triméthyl-1-(2-méthyl-but-2-énoyl)-cyclohex-2- ène (59%), Eb. 70-1 /0,05 Torr.
IR (CHC13): 2920, 1655, 1640 cm-l;
RMN (CDCl3): 0,80 (3H,s); 0,97 (3H,s); 1,56 (3H,m); 1,86
(3H, bande large, s); 2,00 (3H,m); 3,54 (1H, bande large, s);
5,63 (1H,m); 6,85 (1H,q, J=6,5 cps); 1,2-2,2 (4H, multiplets) Gppm;
UV (RtOH 95%): nu maux 233 (±12600); SM: M+=207.
Le 3 ,4-diméthyl-5-(2,6,6-trimèthyl-cyclohex-2-ène-1 -yl)-isoxa- zole, utilisé comme produit de départ dans le procédé ci-dessus, à été obtenu à partir de sr-isométhyl-ionone-oxime selon le procédé du brevet suisse N" 553207.
Exemple 4: 2-Métltylène-6,6-diméthyl-1- (hut-2-énoyl)-cyciohexane.
a) 4,1 g de 3méthyl-5-(2-méthyléne-6,6-diméthyl-cyclohexyl)i- soxazole, dissous dans 10 ml d'éthanol anhydre, ont été hydrogénés en présence d'une petite quantité de nickel de Raney et de
KOH. Après absorption de 440 ml d'hydrogène (env. 90% de la quantité théorique), le mélange réactionnel a été traité comme indiqué à l'exemple 1. 4 g du résidu huileux ainsi obtenu ont été purifiés par chromatographie en phase gazeuse préparative (colonne CARBOWAX - 1,5 m), pour donner le 2-méthylène-6,6 diméthyl- 1 -(3-amino-but-2-énoyl)-cyclohexane (rendement 80%), n20= 1,5448; d20= 1,009.
IR: 3400, 1620, 888 cm-l;
SM: M+=207 (3); m/e: 163 (1); 150 (1); 136 (2); 123 (2); 109
(3); 93 (3); 84 (100); 69 (8); 55 (3); 41(9); 29 (2).
2,1 g du produit ci-dessus ont ensuite été réduits au moyen de sodium dans l'ammoniac liquide selon le procédé de l'exemple 1 pour donner env. 2 g de 2-méthylène-6,6-diméthyl-1-(3-aminobu- tyryl)-cyclohexane.
IR: 3200, 1710, 1635, 890 cm-l;
RMN: 0,86 et 0,96 (6H, 2s); 1,12 (3H,d,J=6 cps); 2,95
(1H,s); 4,7 et 4,8 (2H, 2m) 6 ppm;
SM: M+=209 (0,2); m/e: 192(8); 177(7); 166(3); 149(7);
137(12); 123(20); 109(37);93(15);81 (30);69(90);57(35);
41(58); 27 (15).
En procédant directement à la réduction du 3-méthyl-5-(2méthylène-6,6-diméthyl-cyclohexyl)-isoxazole au moyen de sodium dans l'ammoniac liquide, on obtient également le dérivé aminé ci-dessus.
b) 1,0 g de 2-méthylène-6,6-diméthyl-1-(3-amino-butyryl)- cyclohexane, en solution dans 25 ml de toluène, a été chauffé durant 3 heures à reflux en présence de traces d'acide p-toluènesulfonique. Après les traitements usuels de neutralisastion, lavage, séchage et évaporation, on a isolé 0,6 g de 2-méthylène-6,6 diméthyl-l-(but-2-énoyl)-cyclohexane, en tous points identique à un échantillon préparé selon des méthodes connues.
L'isoxazole de départ a été obtenu à partir de y-ionone-oxime, selon le procédé du brevet suisse N0 553207.