FR1464537A

FR1464537A - Novel aminophenanthrenes and their process of manufacture

Info

Publication number: FR1464537A
Application number: FR46551A
Authority: FR
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1965-01-20
Filing date: 1966-01-20
Publication date: 1966-12-30
Also published as: DE1620339A1; GB1105224A; CH468344A

Description

Nouveaux aminophénanthrènes et leur procédé de fabrication. La présente invention concerne de nouveaux com posés chimiques et un procédé pour leur fabrica tion. Novel aminophenanthrenes and their process of manufacture The present invention relates to novel chemical compositions and a process for their manufacture.

Elle vise plus particulièrement des aminophé- nanthrènes de formule

dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, Z est un radical diméthyfamino, 1-pyrrolidinyi, pipéridino ou morphoiino et Et est un radical éthyle, notamment le 3,4-diméthoxy-13,8- éthyl-6a-(1-pyrrolidinyi)-octahydrophénanthrène de formule

Seul était jusqu'ici connu l'aminophénanthrène de formule I où R est un radical méthyle et Z un radical diméthylamino, c'est-à-dire le 3,4 - di- méthoxy - 17(3 - éthyi - 6 - diméthyiamino - octa- hydrophénanthrène, que l'invention ne concerne pas. It is more particularly aminophenanthrenes of formula

in which R is a hydrogen atom or a methyl radical, Z is a dimethylamino, 1-pyrrolidinyl, piperidino or morpholino radical and Et is an ethyl radical, in particular 3,4-dimethoxy-13,8-ethyl-6-yl; (1-pyrrolidinyl) octahydrophenanthrene of the formula

Hitherto, only aminophenanthrene of formula I was known where R is a methyl radical and Z is a dimethylamino radical, that is to say 3,4-dimethoxy-17 (3-ethyl-6-dimethylamino). octa-hydrophenanthrene, that the invention does not relate.

Les nouveaux aminophénanthrènes qui font i'ob- jet de l'invention possèdent une activité hypoten- sive, qui, pour f'aminophénanthrène de formule II, est remarquablement élevée en comparaison de cel les du 3,4 - diméthoxy - 13(3 - éthyi - 6 - diméthyi- amino - octahydrophénanthrène et des autres com posés analogues déjà connus. On peut en consé quence les utiliser pour le traitement de l'hyper tension. The new aminophenanthrenes which are the subject of the invention possess a hypotensive activity, which, for the aminophenanthrene of the formula II, is remarkably high in comparison with that of 3,4-dimethoxy-13 (3 - Ethyl-6-dimethylamino-octahydrophenanthrene and other analogous compounds already known may be used for the treatment of hyper-tension.

L'aminophénanthrène déjà connu précité et sa préparation ont été décrits en détail par L. J. Sar gent et L. F. Smaü dansJ. Org. Chem. 16, 1031 (l951) où il est indiqué que l'on obtient cet amino- phénanthrène connu par réaction de 3,4 - dimétho- xy - 13(3 - éthyi - 6 - oxo - octahydrophénanthrène avec de l'hydroxyiamine pour former le cétoxime correspondant, conversion de ce dernier en l'amine correspondante par réduction catalytique, puis ré action de cette amine avec de l'acide formique et du formaidéhyde. The aminophenanthrene already known above and its preparation have been described in detail by L. J. Sar gent and L. F. Smaü in J. Org. Chem. 16, 1031 (1951) where it is stated that this known aminophenanthrene is obtained by reacting 3,4-dimethoxy-13 (3-ethyl-6-oxo-octahydrophenanthrene with hydroxyiamine to form the corresponding ketoxime, conversion of the latter to the corresponding amine by catalytic reduction, then reaction of this amine with formic acid and formaldehyde.

Ce procédé présente de nombreux inconvénients tels que la pluralité d'opérations complexes, un rendement faible, et analogues. De plus, ii est ex trêmement difficile, sinon impossible, d'obtenir, par ce procédé connu, les aminophénanthrènes de formule (I) où Z est un radical autre que le dimé- thyiamino. This method has many disadvantages such as the plurality of complex operations, low efficiency, and the like. Moreover, it is extremely difficult, if not impossible, to obtain, by this known method, aminophenanthrenes of formula (I) wherein Z is a radical other than dimethylamino.

Par contre, on peut préparer les composés de formule (I) facilement et économiquement par le procédé qui fait l'objet de l'invention qui consiste, à soumettre un 6-oxo-phénanthrène de formule

ou un 6-oxophénanthrène de formule

où R et Et ont la même signification que précé demment, à une amination réductrice catalytique, avec une amine de formule HZ (IV) où Z a la même signification que ci-dessus. On the other hand, the compounds of formula (I) can be prepared easily and economically by the process which is the subject of the invention which consists in subjecting a 6-oxo-phenanthrene of formula

or a 6-oxophenanthrene of formula

where R and Et have the same meaning as above, at a catalytic reductive amination, with an amine of formula HZ (IV) where Z has the same meaning as above.

En variante, on peut faire réagir un 6-oxophé-

R, Z, et Et ayant la même signification que ci- dessus. Alternatively, a 6-oxophenol may be reacted.

R, Z, and And having the same meaning as above.

Pour la mise en aeuvre de ce procédé, ii est avantageux d'effectuer la réaction (A) par agitation d'un mélange du 6-oxophénanthrène (III) de départ, d'amine (IV), et d'un catalyseur d'hydrogénation, dans un solvant organique neutre, inerte, sous at mosphère d'hydrogène. Pour cette réaction on peut utiliser n'importe lequel des catalyseurs d'hydrogé nation connus, notamment ceux au platine, tels que le noir de platine, le platine sur support carbone, gel de silice, et analogues; ceux au palladium, tels que le noir de palladium le palladium sur support carbone, sulfate de baryum, et analogues; ceux au nanthrène (V) avec une amine IV afin de former une énamine de formule

dans laquelle Z et Et ont la même définition que précédemment, et à soumettre ce dernier produit de formule (VI) à une réduction catalytique. For carrying out this process, it is advantageous to carry out the reaction (A) by stirring a mixture of the starting 6-oxophenanthrene (III), amine (IV), and a catalyst of hydrogenation, in a neutral organic solvent, inert, under the atmosphere of hydrogen. For this reaction any of the known hydrogenation catalysts, especially platinum, such as platinum black, platinum on carbon support, silica gel, and the like can be used; those of palladium, such as palladium black, palladium on carbon support, barium sulfate, and the like; those with nanthrene (V) with an amine IV to form an enamine of formula

wherein Z and Et have the same definition as above, and subjecting the latter product of formula (VI) to a catalytic reduction.

Le procédé suivant l'invention peut être schéma tisé comme suit nickel tels que le nickel-terre de diatomées, les nickels de Raney, et analogues. Comme solvant on peut utiliser le méthanol, i'éthanoi, le dioxane, l'éther, le benzène, et analogues. La durée et la température de réaction ne sont pas critiques, mais ii est généralement avantageux d'effectuer la réac tion à température ambiante jusqu'à ce qu'il n'y ait plus d'absorption d'hydrogène, ce qui demande généralement trois à sept heures. Une fois la réac tion terminée, on peut récupérer le produit de la réaction dans le mélange réactionnel suivant un procédé classique. Par exemple, on peut éliminer le catalyseur, par filtration, évaporer le filtrat jus qu'à siccité, dissoudre le résidu dans un acide mi- nérai dilué tel que les acides chlorhydrique ou sul furique laver la solution avec un solvant organique tel que le benzène, décolorer avec du charbon actif, alcaliniser avec une base alcaline, puis extraire avec un solvant organique, tel que le benzène, le chloro forme ou l'éther. Par élimination du solvant des extraits, on obtient le produit désiré. The process according to the invention can be diagrammatically characterized as nickel such as diatomaceous earth-nickel, Raney nickels, and the like. As the solvent, methanol, ethanol, dioxane, ether, benzene, and the like can be used. The reaction time and temperature are not critical, but it is generally advantageous to carry out the reaction at room temperature until there is no further hydrogen uptake, which generally requires three at seven o'clock. After completion of the reaction, the reaction product can be recovered from the reaction mixture by a conventional method. For example, the catalyst can be removed by filtration, the filtrate evaporated to dryness, the residue dissolved in a dilute solvent such as hydrochloric or sulphuric acid, the solution washed with an organic solvent such as benzene. discolour with activated charcoal, basify with an alkaline base and extract with an organic solvent, such as benzene, chloroform or ether. By removing the solvent from the extracts, the desired product is obtained.

On peut effectuer la réaction (B) de deux façons différentes, comme schématisé ci-dessus. The reaction (B) can be carried out in two different ways, as shown schematically above.

Suivant un premier mode de mise en aeuvre de la réaction (B), on effectue celle-ci en deux stades opératoires. Dans le premier stade, celui d'amina- tion, on fait avantageusement réagir un 6-oxo-phé- nanthrène (V) avec une amine (IV) en présence d'un catalyseur déshydratant dans un solvant orga nique inerte, tel que le benzène, le toluène, les xyiènes, et analogues. Comme catalyseur déshydra tant, on peut utiliser notamment l'acide para- toiuène-suifonique, le chlorure de calcium anhydre le sulfate de sodium anhydre, ou analogues. De plus, il est généralement avantageux, pour ce pre mier stade, d'éliminer l'eau formée au cours de la réaction par dieiüation azéotropique sous forme de mélange azéotropique d'eau et du solvant orga nique utilisé. La température de la réaction et sa durée ne sont pas critiques, mais ii est générale ment avantageux d'effectuer ce stade à température de reflux du solvant utilisé, pendant une demi-heure à dix heures. On peut isoler de façon connue i'éna- mine intermédiaire (VI) du mélange réactionnel, et l'utiliser pour le stade opératoire suivant. Par exemple, une fois la réaction terminée, on refroi dit le mélange réactionnel, on lave avec une solu tion alcaline aqueuse, par exemple une solution de carbonate de sodium, puis avec de l'eau, et on évapore finalement à siccité pour obtenir le com posé intermédiaire désiré. En variante, on peut uti liser tel quel le mélange réactionnel renfermant i'énamine pour le stade opératoire suivant, sans iso ler i'énamine. According to a first embodiment of the reaction (B), this is carried out in two stages. In the first stage, that of amination, a 6-oxo-phenanthrene (V) is advantageously reacted with an amine (IV) in the presence of a desiccant catalyst in an inert organic solvent, such as benzene, toluene, xyienes, and the like. As the dehydrating catalyst, para-toluenesulphonic acid, anhydrous calcium chloride, anhydrous sodium sulphate or the like can be used in particular. In addition, it is generally advantageous for this first stage to remove the water formed during the reaction by azeotropic die-off as azeotropic mixture of water and the organic solvent used. The temperature of the reaction and its duration are not critical, but it is generally advantageous to carry out this stage at the reflux temperature of the solvent used, for half an hour to ten hours. The reaction mixture can be isolated in a known manner from the intermediate (VI), and used for the following process step. For example, once the reaction is complete, the reaction mixture is refluxed, washed with an aqueous alkaline solution, for example a solution of sodium carbonate, then with water, and finally evaporated to dryness to obtain the com intermediate pos desired. Alternatively, the reaction mixture containing the enamine can be used as it is for the next process step, without isomerizing the enamine.

Le second stade opératoire, celui de réduction catalytique, peut être avantageusement effectué sui vant l'une des techniques bien connues de réduction catalytique. Pour cela on peut utiliser eficacemen1t les catalyseurs et solvants indiqués pour la réaction (A) précitée. Le produit final peut être récupéré de même dans le mélange réactionnel comme décrit pour la réaction (A). The second stage of operation, that of catalytic reduction, may be advantageously carried out according to one of the well known techniques of catalytic reduction. For this purpose the catalysts and solvents indicated for the aforementioned reaction (A) can be effectively used. The final product can be recovered similarly from the reaction mixture as described for reaction (A).

Pour le deuxième mode de mise en oeuvre de la réaction (B), on peut effeCuer avantageusement celle-ci comme décrit pour la réaction (A), mais en utilisant un 6-oxophénanthrène de formule (V) comme composé de départ, au lieu de celui de for mule (III). Les catalyseurs, solvants, et conditions de réaction, ainsi que le mode de récupération du produit final sont exactement les mêmes que pour la réaction (A). Avec la réaction (B) on peut obtenir uniquement un aminophénanthrène de formule (I) où R est un atome d'hydrogène. For the second embodiment of reaction (B), it can be advantageously effected as described for reaction (A), but using a 6-oxophenanthrene of formula (V) as the starting compound, instead of that of Formula III. The catalysts, solvents, and reaction conditions, as well as the mode of recovery of the final product are exactly the same as for the reaction (A). With reaction (B) it is possible to obtain only aminophenanthrene of formula (I) wherein R is a hydrogen atom.

L'invention vise égaiement les sels d'addition acide des aminophénanthrènes de formule (II). On peut obtenir facilement de tels sels par les procédés classiques, par exemple par réaction d'un aminophé- nanthrène-base avec un acide minéral, notamment chlorhydrique, bromhydrique ou sulfurique, ou avec un acide organique notamment maiéique, suc- cinique ou tartrique. The invention also relates to the acid addition salts of aminophenanthrenes of formula (II). Such salts can easily be obtained by conventional methods, for example by reaction of an aminophenanthrene base with a mineral acid, in particular hydrochloric, hydrobromic or sulfuric acid, or with an organic acid, especially maleic, succinic or tartaric acid.

Ii est bien entendu que le présent brevet ne cou vre pas les applications thérapeutiques des produits obtenus. It is understood that this patent does not cover the therapeutic applications of the products obtained.

Les exemples numériques suivants apportent quel ques indications pratiques de certaines formes d'exécution du procédé qui fait l'objet de i'inven. tion. The following numerical examples provide some practical indications of certain embodiments of the process which is the subject of the invention. tion.

Exemple 1 Préparation du 3,4 - diméthoxy -13,8 - éthyl - 6 - (1 - pyrrolidinyl) - octahydrophénanthrène. Example 1 Preparation of 3,4 - dimethoxy - 13,8 - ethyl - <-> 6 - (1 - pyrrolidinyl) - octahydrophenanthrene.

A une solution de 1,75 g de 3,4 - diméthoxy 13P - éthyl - 6 - oxo - octahydrophénanthrène dans 50 mi de méthanol, on ajoute 1 mi de pyrroiidine et 0,6 g de catalyseur au carbone à 5 7o de palla dium et on agite le mélange sous un courant d'hy drogène à température ambiante normale. Ii faut environ une heure et demie pour l'absorption d'un équivalent molaire d'hydrogène. A la fin de ce laps de temps, on arrête l'introduction d'hydrogène. On élimine ensuite le catalyseur par filtration et on évapore le filtrat à siccité. On dissout le résidu dans le benzène et on extrait la solution avec de l'acide chlorhydrique dilué. On lave les extraits acides avec du benzène on traite au charbon actif, on ajuste le pH à 9,0 avec de l'ammoniaque aqueux, puis on extrait au benzène. On lave les extraits benzéniques avec de l'eau, on sèche sur sulfate de sodium anhydre, et on chromatographie sur une colonne de 10 g d'alumine. Par éiution de la colonne avec du benzène, on obtient 1,5 g du produit désiré sous forme d'une substance résineuse. On obtient le chlorhydrate correspondant par neu tralisation de la base libre avec de l'acide chlorhy drique éthanoiique. Le chlorhydrate obtenu fond à 235-240 C avec décomposition. To a solution of 1.75 g of 3,4-dimethoxy-13β-ethyl-6-oxo-octahydrophenanthrene in 50 ml of methanol is added 1 ml of pyrrolidine and 0.6 g of carbon catalyst at 5% palladium. and the mixture is stirred under a stream of hydrogen at room temperature. It takes about one and a half hours for the absorption of one molar equivalent of hydrogen. At the end of this time, the introduction of hydrogen is stopped. The catalyst is then removed by filtration and the filtrate is evaporated to dryness. The residue is dissolved in benzene and the solution is extracted with dilute hydrochloric acid. The acid extracts are washed with benzene, treated with activated charcoal, the pH is adjusted to 9.0 with aqueous ammonia, and then extracted with benzene. The benzene extracts are washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and chromatographed on a column of 10 g of alumina. By elution of the column with benzene, 1.5 g of the desired product is obtained in the form of a resinous substance. The corresponding hydrochloride is obtained by neutralization of the free base with ethanolic hydrochloric acid. The hydrochloride obtained melts at 235-240 C with decomposition.

L'analyse donne Calculé pour C22H3402NCI. 1/2 H20 C, 67,92; H,9,07; N,3,60; CI, 9,13. The analysis gives Calculated for C22H3402NCl. 1/2 H 2 O C, 67.92; H, 9.07; N, 3.60; CI, 9.13.

Trouvé : C, 68,08; H,9,49;N4,16; Ci, 9,01. Exemple 2 Préparation du 13,l3 - éthyl - 4 - hydroxy - 3 - méthoxy - 6 - (1 - pyrrolidinyl) - octahydrophé- nanthrène. Found: C, 68.08; H, 9.49, N4.16, C, 9.01. Example 2 Preparation of 13, 13 - ethyl - 4 - hydroxy - 3 methoxy-6- (1-pyrrolidinyl) octahydrophenanthrene.

A une solution de 1,35 g de 3 - méthoxy - 4 - hydroxy - 13,8 - éthyi - 6 - oxo - octahydrophénan- thrène dans 50 mi de méthanol, on ajoute 1 mi de pyrroiidine et 0,5 g de carbone à 5 Jo de palla dium, et on -traite le mélange obtenu comme dans l'exemple 1, pour obtenir 1,5 g du produit désiré, qui fond à 125-126 C. To a solution of 1.35 g of 3 - methoxy - 4 - hydroxy - 13,8 - ethyl - 6 - oxo - octahydrophenan threne in 50 ml of methanol, 1 ml of pyrrolidine and 0.5 g of carbon were added. 5 ml of palladium, and the resulting mixture is treated as in Example 1, to obtain 1.5 g of the desired product, which melts at 125-126 C.

L'analyse donne Calculé pour C21I-I31N02 : C,76,55; H, 9,48; N, 4,25. Analysis gives Calculated for C21H31OO2: C, 76.55; H, 9.48; N, 4.25.

Trouvé : C 77,14; H, 9,87; N; 4,06. Exemple 3 Préparation du 13(3 - éthyl - 4 - hydroxy - 3 - méthoxy - 6 - morpholino - octahydrophénan- thrène. Found: C, 77.14; H, 9.87; NOT; 4.06. Example 3 Preparation of 13 (3 - Ethyl - 4 - Hydroxy - 3 - methoxy <6> morpholino octahydrophenan threne.

A une solution de 2,8 g de 3 - méthoxy - 4 - hy- droxy - 13,l3 - éthyi - 6 - oxo - octahydrophénan- thrène dans 70 mi de méthanol, on ajoute 2 mi de morphoiine et 2 g de carbone à 10 jQ de palla dium, puis on traite le mélange obtenu comme dans l'exemple 1, pour obtenir 1 g du produit désiré. Le chlorhydrate correspondant fond à 235-240 C. A l'analyse on a Calculé pour C!1Hs2NO.#Ci.1.2/21120 C,64;51; H,8,51; N, 3,58; Cl, 9,08. To a solution of 2.8 g of 3-methoxy-4-hydroxy-13,13-ethyl-6-oxo-octahydrophenhanene in 70 ml of methanol, 2 ml of morphine and 2 g of carbon were added. 10 μl of palladium, and the resulting mixture is treated as in Example 1 to obtain 1 g of the desired product. The corresponding hydrochloride melts at 235 ° -240 ° C. Analysis was performed for C18H50NO1 · C12.2 / 21120 C, 64.51; H, 8.51; N, 3.58; Cl, 9.08.

Trouvé : C,64,83; H,8,23; N, 3,77; Ci 9,40. Exemple 4 Préparation du 13(3 - éthyl - 4 - hydroxy - 3 - méthoxy -- 6ce pipéridino, - octahydrophénanthrène. A une solution de 2,8 g de 3 - méthoxy - 4 - hydroxy - 13,Q' - éthyl - 6 - oxo - octahydrophénan- thrène dans 70 mi de méthanol, on ajoute 2 mi de pipéridine et 2 g de carbone à 10 % de palladium, puis on traite le mélange obtenu comme dans l'exemple 1 pour obtenir 0,5 g du produit désiré dont le chlorhydrate correspondant fond à 254 256 C. Found: C, 64.83; H, 8.23; N, 3.77; 9.40. Example 4 Preparation of 13 (3 - ethyl - 4 - hydroxy - 3 - methoxy - <6> piperidino, - octahydrophenanthrene To a solution of 2.8 g of 3 - methoxy - 4 - hydroxy - 13, Q '- ethyl - 6 - oxo-octahydrophenhanene in 70 ml of methanol, 2 ml of piperidine and 2 g of 10% carbon of palladium are added, and the resulting mixture is treated as in Example 1 to obtain 0.5 g of the desired product which the corresponding hydrochloride melts at 254,256 C.

L'analyse donne Calculé pour C22H34N02Ci : C,69;53; H,9,02; N3,69; Ci, 9,34. Analysis gives C₁HH34NNO₂C₁: C, 69, 53; H, 9.02; N3,69; Ci, 9.34.

Trouvé : C 69,21; H,8,74; N,3,86; Ci, 9,37. Exemple 5 Préparation du 3,4 - diméthoxy - -6a - diméthyl- amino - 13,8 - éthyl - octahydrophénanthrène. Found: C, 69.21; H, 8.74; N, 3.86; Ci, 9.37. Example 5 Preparation of 3,4 - dimethoxy - 6a - dimethylamino - 13.8 - ethyl - octahydrophenanthrene.

A une solution de 2,9 g de 3,4 - diméthoxy 13,8 - éthyi - 6 - oxo - octahydrophénanthrène, on ajoute 10 ml d'une solution à 20 /1o de diméthyi- amine dans i'éthanoi et 2 g de carbone à 10 % de palladium, puis on traite le mélange obtenu comme dans l'exemple 1 pour obtenir 0,3 g du produit désiré dont le chlorhydrate correspondant fond à 277 C avec décomposition. To a solution of 2.9 g of 3,4-dimethoxy-13,8-ethyl-6-oxo-octahydrophenanthrene was added 10 ml of a 20% solution of dimethylamine in ethanol and 2 g of 10% carbon palladium, then treated the mixture obtained as in Example 1 to obtain 0.3 g of the desired product whose corresponding hydrochloride melts at 277 C with decomposition.

L'analyse donne Calculé pour C2oH32N02Ci.H20 C, 64,57; H,9,21; N,3,77; Ci, 9,54. Analysis gives Calculated for C 20 H 32 NO 2 Cl.H 2 O, 64.57; H, 9.21; N, 3.77; Ci, 9.54.

Trouvé : C, 64,43; H,8,93; N 3,40; Ci, 9;07. De plus, on identifie par le point de fusion en mélange de l'iodure méthylique correspondant avec celui préparé suivant le procédé décrit dans 1. Org. Chem. 16, 1031 (1951) par L. J. Sargent et L. F. Smaü. Found: C, 64.43; H, 8.93; N, 3.40; Ci, 9, 07. In addition, the corresponding melting point of the corresponding methyl iodide is identified with that prepared according to the method described in 1. Org. Chem. 16, 1031 (1951) by L. J. Sargent and L. F. Smaü.

Exemple 6 Préparation du 13,(i -- éthyl - 4 - hydroxy - 3 - méthoxy - 6a - (1 -- pyrrolidinyl) - octahydrophénan- thrène. Example 6 Preparation of 13, (i - ethyl - 4 - hydroxy - 3 - methoxy - 6a - (1 - pyrrolidinyl) - octahydrophenan threne.

A une solution de 1;85 g de 13(3 - éthyl - 4a,5 - époxy - 3 - méthoxy - 6 - oxo - octahydrophénan- thrène,, dans 50 mi de méthanol, on ajoute 1 mi de pyrroiidine et 0.5 g de carbone à 5 yo de palladium et on agite le mélange sous un courant d'hydrogène à température ambiante normale. On maintient l'in troduction d'hydrogène jusqu'à ce que deux équi valents molaires d'hydrogène soient absorbés; après quoi on élimine le catalyseur par filtration et on évapore le filtrat à siccité. On dissout le résidu dans de l'acide chlorhydrique dilué, on lave la solution avec du benzène et on sépare la couche aqueuse. On ajuste le pH de cette couche aqueuse à 9,0 avec de l'ammoniaque aqueuse et on extrait avec du benzène. On lave les extraits benzéniques avec de l'eau, on sèche sur du sulfate de sodium anhydre, on chromatographie sur une colonne de 10 g d'alumine et on élue avec du benzène pour obtenir 1,9 g du produit désiré sous forme de cristaux soyeux qui, après purification par recris- tallisation dans le n-hexane, a un point de fusion de 125-126 C. To a solution of 1.85 g of 13 (3-ethyl-4a, 5-epoxy-3-methoxy-6-oxo-octahydrophenhanene, in 50 ml of methanol, 1 ml of pyrrolidine and 0.5 g of The mixture is stirred at 5 ° C. and the mixture is stirred under a stream of hydrogen at normal room temperature.The introduction of hydrogen is maintained until two equivalents of molar hydrogen are absorbed, after which the mixture is removed. the catalyst by filtration and the filtrate is evaporated to dryness The residue is dissolved in dilute hydrochloric acid, the solution is washed with benzene and the aqueous layer is separated, the pH of this aqueous layer is adjusted to 9.0 with aqueous ammonia and extracted with benzene The benzene extracts are washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, chromatographed on a column of 10 g of alumina and eluted with benzene to obtain 1.9 g of the desired product in the form of crystals which, after purification by recrystallization from n-hexane, has a melting point of 125-126 ° C.

L'analyse donne Calculé pour C21H31N02: C,76,55; H,9,48; N,4,25. Analysis gives Calculated for C 21 H 31 NO 2: C, 76.55; H, 9.48; N, 4.25.

Trouvé : C,77,14; H,9,87; N,4,06. Exemple 7 Préparation du 13(3 - éthyl - 4 - hydroxy - 3 - méthoxy - 6a - morpholino - octahydrophénan- thrène. Found: C, 77.14; H, 9.87; N, 4.06. Example 7 Preparation of 13 (3 - ethyl - 4 - hydroxy - 3 - methoxy - 6a - morpholino - octahydrophenan threne.

A une solution de 2,75 g de 4a,5 - époxy - 13,8 - éthyi - 3 - méthoxy - 6 - oxo - octabydrophénan- thrène dans 50 mi de benzène, on ajoute 2,5 mi de morphoiine et 0,9 g d'acide de p. toiuènesulfonique. On chauffe sous reflux pendant six heures le mé lange obtenu, ton,,. en éliminant par distillation azéo- tropique l'eau formée au cours de la réaction. On refroidit ensuite le mélange réactionnel, on lave avec 10 mi d'une solution aqueuse à 10 >o de carbonate de soude, puis à 3 reprises avec 10 mi d'eau, on sèche sur du sulfate de sodium anhydre, et finalement on évapore à siccité, pour obtenir 3,3 g d'énamine intermédiaire. To a solution of 2.75 g of 4a, 5 - epoxy - 13,8 - ethyl - 3 - methoxy - 6 - oxo - octabydrophenan threne in 50 ml of benzene, 2.5 ml of morphine and 0.9 ml of morphine were added. g of acid of p. toluenesulphonic. The mixture obtained is refluxed for six hours. by azeotropically removing the water formed during the reaction. The reaction mixture is then cooled, washed with 10 ml of a 10% aqueous solution of sodium carbonate and then 3 times with 10 ml of water, dried over anhydrous sodium sulphate and finally evaporated. to dryness, to obtain 3.3 g of intermediate enamine.

A une solution de cette énamine dans 10(? mi de méthanol, on ajoute 3 g de carbone à 10 gé de palladium et on agite le mélange obtenu sous un courant d'hydrogène à pression et température am biantes normales. On poursuit la réduction jusqu'à ce qu'il n'y ait plus d'absorption d'hydrogène (soit environ pendant sept heures), après quoi on éli mine le catalyseur par filtration et on évapore le filtrat jusqu'à siccité. On agitele résidu avec un mélange de benzène et d'acide chlorhydrique dilué, et on sépare la couche benzénique. On lave la cou che aqueuse une fois avec du benzène, on l'alcali- nise avec de l'ammoniaque aqueuse et on extrait au benzène. On lave les extraits avec de l'eau, on sèche sur du sulfate de sodium anhydre, on chro matographie sur une colonne de 5 g d'alumine, que l'on élue ensuite au benzène pour obtenir 1,2 g du produit désiré dont le chlorhydrate correspon dant fond à 235-240 C. To a solution of this enamine in 10 ml of methanol is added 3 g of carbon with 10 g of palladium and the resulting mixture is stirred under a stream of hydrogen at normal pressure and temperature. that there is no more hydrogen absorption (ie about seven hours), after which the catalyst is removed by filtration and the filtrate is evaporated to dryness. residue with a mixture of benzene and dilute hydrochloric acid, and the benzene layer is separated, the aqueous layer is washed once with benzene, alkalized with aqueous ammonia and Benzene extract The extracts are washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, chromatographed on a column of 5 g of alumina, which is then eluted with benzene to obtain 1.2 g. of the desired product whose corresponding hydrochloride melts at 235-240 C.

A l'analyse on trouve Calculé pour Cz1H32N03Ci.1/2 H20 C,64,51; H,8,51; N 3,58;CI, 9,08. In the analysis we find Calculated for Cz1H32NO3Ci.1 / 2 H20 C, 64.51; H, 8.51; N 3.58; CI, 9.08.

Trouvé : C,64,83; H,8,23; N,3,77;CI, 9,40. Exemple 8 Préparation du 13,(i - éthyl - 4 - hydroxy - 3 - méthoxy - 6a - pipéridino - octahydrophénanthrène. On suit le même procédé que pour l'exemple 7, mais, à la place de 2,5 mi de morpholine et 0,9 g d'acide p.toiuène suifonique, on utilise 2,5 mi de pipéridine et 1 g d'acide p.toiuènesulfonique pour obtenir 3 g d'énamine intermédiaire. Found: C, 64.83; H, 8.23; N, 3.77, CI, 9.40. Example 8 Preparation of 13, (i - ethyl - 4 - hydroxy - 3 </ I methoxy-6α-piperidino-octahydrophenanthrene The same procedure as for Example 7 is followed except that instead of 2.5 mi of 9 ml of p-toluenesulphonic acid was used, 2.5 ml of piperidine and 1 g of p-toluenesulfonic acid were used to give 3 g of intermediate enamine.

On réduit cataiytiquement cette énamine et on la traite comme .dans l'exemple 7 pour obtenir 0,6 g du produit désiré dont le chlorhydrate correspon dant fond à 254-256 C. This enamine is catalytically reduced and treated as in Example 7 to obtain 0.6 g of the desired product, the corresponding hydrochloride being 254-256C.

L'analyse donne Calculé pour C22H34NO2Ci C 69 53; H 9,02; N, 3 69; Ci,9,34. Trouvé : C,69,21; H 8,74; N, 3,86; Ci,9,37. Exemple 9 Préparation du 6a - diméthylamino -13R - éthyl - 4 - hydroxy - 3 - méthoxy - octahydrophénanthrène. On chauffe sous reflux pendant huit heures un mélange de 2,7 g de 4a,5 - époxy - 13R - éthyi - 3 - méthoxy - 6 - oxo - oetahydrophénanthrène 20 g de chlorhydrate de diméthyiamine, 20 g de carbonate de potassium anhydre, 70 g de sulfate de sodium anhydre et 3 g d'acide p.toiuène-suifonique dans 200 mi de benzène. Analysis gives Calculated for C22H34NO2Cl, C 69 53; H, 9.02; N, 699; Above, 9.34. Found: C, 69.21; H, 8.74; N, 3.86; Above, 9.37. Example 9 Preparation of 6a - dimethylamino-13R - ethyl - 4 - hydroxyl - 3 - methoxy - octahydrophenanthrene. A mixture of 2.7 g of 4a, 5-epoxy-13R-ethyl-3-methoxy-6-oxo-oetahydrophenanthrene and 20 g of dimethylamine hydrochloride, 20 g of anhydrous potassium carbonate, is heated under reflux for eight hours. of anhydrous sodium sulphate and 3 g of p-toluenesulfonic acid in 200 ml of benzene.

On refroidit le mélange réactionnel, puis on le traite et réduit cataiytiquement comme dans l'exem ple 7 pour obtenir 0,5 g du produit désiré qui fond â 126,5-l27,5 C. The reaction mixture is cooled, then treated and catalytically reduced as in Example 7 to obtain 0.5 g of the desired product which melts at 126.5-127.5 ° C.

L'analyse donne Calculé pour C19H29N02 : C,75,20; H,9,63; N, 4,62. Analysis gives C₁HH₂NNO₂: C, 75.20; H, 9.63; N, 4.62.

Trouvé : C,75,13; H,9,55; N, 4,79. Found: C, 75.13; H, 9.55; N, 4.79.

Bien entendu l'invention n'est nullement limitée aux exemples décrits et représentés, elle est suscep tible de nombreuses variantes, accessibles à l'homme de l'art, suivant les applications envisagées et sans s'écarter pour cela du cadre de l'invention.Naturally, the invention is in no way limited to the examples described and shown, it is susceptible to numerous variants, accessible to those skilled in the art, depending on the intended applications and without departing from the scope of the art. invention.

Claims

SUMMARY The invention relates to aminophenanthrene compounds of formula

where R is a hydrogen atom or a methyl radical, Z represents a dimethylamino, 1 pyrrolidinyl, piperidino or morpholino radical and Et is an ethyl radical; 2 As the next industrial product 1, 3,4-dimethoxy-13, (3-ethyl-6α- (1-pyrrolidinyl) octahydrophenanthrene; 3 A process for the manufacture of compounds 1 or 2 which consists of subjecting a 6 - oxo - phenanthrene of formula

or of formula 4a, 5 - epoxy - 13 (3 - ethyl - 3 - methoxy - 6 - oxo - octahydrophenanthrene, where R and Et have the same meaning as in 1, to a catalytic reducing nation with an amine of the formula HZ, where Z has the same meaning as in 1; 4 A variant of the following process according to which a 6-oxophenanthrene of formula 4a, 5-epoxy-13 (3-ethyl-3-methoxy-6-oxo) is reacted octahydrophenanthrene with an amine of formula HZ, to form an enamine of formula

where Z and Et have the same meaning, and this enamine is subjected to a catalytic reduction; As new industrial products the compounds obtained by a process as described in 3 or 4.