Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Her stellung von Benzolsulfonylharnstoffen der Formel
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die als Substanz oder in Form ihrer Salze blutzucker- senkende Eigenschaften besitzen und sich durch eine starke und langanhaltende Senkung des Blutzuckerspie gels auszeichnen.
In der Formel bedeuten: R1 4,7-Endomethylen-perhydroindan-5-yl
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das in 6-Stellung durch Chlor substituiert sein kann, 4,7-Endomethylen-perhydroindan-2-yl
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2,6-Endomethylen-cycloheptyl, 4,4-Dimethy1-42-cyclohexenyl, O2-Cyclopentenyl, A2-Cycloheptenyl, A2-Cycloocte- nyl, Norcaran-7-yl,
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Bicyclo 15,1,
0] octyl-(8)
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Bicyclo <B>[</B>6,1,0] nonyl-(9)
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Bicyclo t4,2,0] octyl-(7)
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2,5-Endo-cyclobutylen-(1,2)-cyclohexyl
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Methyl-cyclopentyl, 3,3-Dimethyl-cyclopentyl-, 3-Äthyl-cyclopentyl, 3-tert.-Butyl-cyclopentyl, 2-Chlor-cyclopentyl, A2-Cyclopentenyl-methyl,
Bicyclo [2,1,1] hexyl- (2)
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Spiro-(2-cyclopropan-cyclopentyl)
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Spiro-(2-cyclobutan-cyclopentyl)
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Spiro-(2-cyclopentan-cyclopentyl)
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Cyclopropyl, Cyclobutyl, 5-Methyl-A2-cyclohexenyl, Bicyclo 13,1,0] hexyl
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X (a) einen Phenylrest,
der an beliebigen Stellen die folgenden Substituenten Z und Z' trägt, wobei Z und Z' gleich oder verschieden sein können, Z Wasserstoff, Halogen; Alkyl, Alkoxy, Alken- oxy, Alkoxy-alkoxy, Phenalkoxy oder Acyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkyl- gruppe; Benzoyl: Trifluormethyl; Hydroxy; Z' -CN;
-N02; Wasserstoff; Halogen; Alkyl, Alkoxy oder Alkoxy-alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffato- men in der Alkylgruppe oder Hydroxy, (b) einen Thiophenrest, der gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Alkyl, Alkoxy, Alkoxyalkoxy,
Alkenoxy oder Phenylalkoxy mit 1 bis 4 Koh- lenstoffatomen in der Alkylgruppe oder Halo gen substituiert sein kann, wobei die unter (a) genannte Bedeutung von X bevorzugt ist, Y eine der Gruppierung
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Acyl bedeutet einen organischen Säurerest,
vorzugs weise einen geradkettigen oder verzweigten Alkanoyl- rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe.
Als Glied X in der obigen Formel in Frage kommen de Ringsysteme sind beispielsweise folgende:
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Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch ge kennzeichnet, dass man entsprechend substituierte Ben- zolsulfonylisoharnstoffäther, -isothiohamstoffäther, -iso- harnstoffester,
-parabansäuren oder -halogenameisen- säureamidine oder Verbindungen der Formel
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oder deren Parabansäurederivate oder Verbindungen der Formel
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wobei U jeweils eine der Gruppen -O- Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, -S- Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe oder Ha logen (vorzugsweise Chlor) bedeutet,
hydrolysiert und die Reaktionsprodukte gegebenenfalls zur Salzbildung mit alkalischen Mitteln behandelt.
Je nach der Natur der Ausgangsmaterialien insbe sondere des Gliedes X wird in einzelnen Fällen das eine oder andere der genannten Verfahren für die Herstellung der unter die allgemeine Formel fallenden individuellen Verbindungen ungeeignet sein, oder zumindest Vorkeh rungen zum Schutz aktiver Gruppen notwendig machen. Derartige verhältnismässig selten auftretende Fälle kön nen vom Fachmann unschwer erkannt werden, und es bereitet keine Schwierigkeiten, in solchen Fällen die ent sprechenden Massnahmen zu ergreifen.
Die Hydrolyse der als Ausgangsstoffe genannten Benzolsulfonylparabansäuren, -isoharnstoffäther, -iso- thioharnstoffäther, -isoharnstoffester oder -halogenamei- sensäureamide erfolgt zweckmässig in alkalischem Medium. Isoharnstoffäther und Isoharnstoffester kön nen auch in einem sauren Medium mit gutem Erfolg hy- drolysiert werden.
Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäss der Erfindung können im allgemeinen hinsichtlich der Re aktionsbedingungen weitgehend variiert und den jewei ligen Verhältnissen angepasst werden. Beispielsweise kön nen die Umsetzungen in Abwesenheit oder Anwesenheit von Lösungsmitteln, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.
Die blutzuckersenkende Wirkung der beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffderivate konnte dadurch festge stellt werden, dass man sie, z.B. in Form des Natrium salzes, in Dosen von 10 mg/kg an normal ernährte Ka ninchen verfütterte und den Blutzuckerwert nach der bekannten Methode von Hagedorn Jensen oder mit einem Autoanalyzer über eine längere Zeitdauer ermit telte.
So wurde beispielsweise ermittelt, dass 10 mg/kg N- -[4 - (ss - < 2 = Methoxy-5-methyl-benzamido>-äthyl) - benzol- sulfonyl]-N'- (4,7-endomethylen-perhydroindanyl-5)-harn- stoff nach 3 Stunden eine Blutzuckersenkung von 24% bewirkt. Gleichermassen bewirken 10 mg N-[4-(ss- < 2- -Methoxy-5-chlorbenzamido> - äthyl) - benzolsulfonyl]-N'- -(4,
7-endomethylen-perhydroindanyl-5)-harnstoff nach 6 Stunden eine Blutzuckersenkung von 23%, während der bekannte N-[4-Methyl-benzolsulfonyl]-N'-butylharnstoff bei einer Dosierung von weniger als 25 mg/kg am Ka- ninchen keine Senkung des Blutzuckerspiegels mehr hervorruft.
Ferner wurde ermittelt, dass 10 mg N-[4-(ss- < 2-Meth- oxy-benzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl] - N'- (4,7-endome- thylen-perhydroindanyl-5)-harnstoff nach 3 Stunden eine Blutzuckersenkung von 40% bewirken.
Die Verfahrensprodukte besitzen somit eine sehr starke blutzuckersenkende Wirksamkeit bei einer ausser- ordentlich guten Verträglichkeit.
Die beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirksamkeit zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen und können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert werden. Zur Salzbildung können beispielsweise alkali sche Mittel wie Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, -car- bonate oder -bicarbonate herangezogen werden.
Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzeug nissen die üblichen Hilfs- und Trägerstoffe wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Tragant oder Magnesiumstearat enthalten.
Ein Präparat, das die beschriebenen Benzolsulfonyl- harnstoffe als Wirkstoff enthält, z.B. eine Tablette oder ein Pulver mit oder ohne die genannten Zusätze, ist zweckmässig in eine geeignet dosierte Form gebracht. Als Dosis ist dabei eine solche zu wählen, die der Wirksam keit des verwendeten Benzolsulfonylharnstoffs und dem gewünschten Effekt angepasst ist.
Zweckmässig beträgt die Dosierung je Einheit etwa 0,5 bis 100 mg, vorzugs weise 2 bis 10 mg, jedoch können auch erheblich dar über oder darunter liegende Dosierungseinheiten verwen det werden, die gegebenenfalls vor Applikation zu tei len bzw. zu vervielfachen sind.
<I>Beispiel 1</I> N-[4-(ss- < 2-Methoxy-5-chlor-benzamido>-äthyl)-benzol- sul fonyn-N'-(4,7-methano-perhydro-indanyl-5)-harnsto <I>f f</I> 1 g N- [4- (ss- < 2-Methoxy-5-chlor-benzamido>-äthyl)- -benzolsulfonyl] - N'- (4,7- methano - perhydro-indanyl-5)- -thioharnstoff (Schmelzpunkt 137 - 139 C) wird in 100 ml Methanol gelöst, dem man 10 ml Dioxan zugesetzt hat. Man gibt 1,1 g Quecksilberoxyd zu und rührt 3 Stunden bei 50 - 60 C.
Nach Abfiltrieren von Quecksilbersulfid wird im Vakuum eingeengt. Der so erhaltene N-[4-(ss- < 2- -Methoxy-5-chlor-benzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl] - N'- -(4,7 - methano-perhyd ro-indanyl - 5) - isoharnstoffmethyl- äther wird in 20 ml Dioxan und 100 ml konz. Salzsäure suspendiert. Man erhitzt 10 Minuten auf dem Dampf bad, giesst in Wasser, saugt den Niederschlag ab und kristallisiert aus Methanol um.
Der erhaltene N-[4-(ss- < 2-Methoxy-5-chlor-benzami- do>-äthyl)-benzolsulfonyl] - N'- (4,7-methano-perhydro-in- danyl-5)-harnstoff schmilzt bei<B>196</B> -198 C. <I>Beispiel 2</I> N-[4-(ss- < 2-Methoxy-5-chlor-benzamido>-äthyl)-benzol- stdf onya-N'-(3-methylcyclo pentyl )-harnsto <I>f f</I> 4,9 g 1-(3-Methylcyclopentyl)-parabansäure werden in 200 ml Benzol suspendiert.
Dazu gibt man 2,5 g Tri- äthylamin und anschliessend 8,9 g 4-(ss- < 2-Methoxy-5- -chlor-benzamido>-äthyl)-benzolsulfochlorid. Das Ge misch wird 3 Stunden am Rückflusskühler erhitzt, heiss filtriert, das gekühlte Filtrat mit Petroläther versetzt, die abgeschiedene Substanz abgesaugt, mit 50 ml Dioxan und 100 ml In Natronlauge 30 Min. auf dem Dampfbad erhitzt, die Lösung filtriert und mit Wasser und Salz säure versetzt.
Der abgeschiedene N-[4-(ss- < 2-Methoxy-5 -chlor-benzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(3-methylcy- clopentyl)-harnstoff wird aus Methanol umkristallisiert und schmilzt bei 156 - 158 C.
Process for the preparation of benzenesulfonylureas The invention relates to a process for the preparation of benzenesulfonylureas of the formula
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which, as a substance or in the form of their salts, have blood sugar-lowering properties and are characterized by a strong and long-lasting lowering of the blood sugar level.
In the formula: R1 denotes 4,7-endomethylene-perhydroindan-5-yl
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which can be substituted in the 6-position by chlorine, 4,7-endomethylene-perhydroindan-2-yl
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2,6-endomethylene-cycloheptyl, 4,4-dimethy1-42-cyclohexenyl, O2-cyclopentenyl, A2-cycloheptenyl, A2-cyclooctenyl, norcaran-7-yl,
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Bicyclo 15.1,
0] octyl- (8)
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Bicyclo <B> [</B> 6,1,0] nonyl- (9)
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Bicyclo t4,2,0] octyl- (7)
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2,5-endo-cyclobutylene- (1,2) -cyclohexyl
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Methyl-cyclopentyl, 3,3-dimethyl-cyclopentyl-, 3-ethyl-cyclopentyl, 3-tert-butyl-cyclopentyl, 2-chloro-cyclopentyl, A2-cyclopentenyl-methyl,
Bicyclo [2,1,1] hexyl- (2)
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Spiro- (2-cyclopropane-cyclopentyl)
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Spiro- (2-cyclobutane-cyclopentyl)
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Spiro- (2-cyclopentane-cyclopentyl)
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Cyclopropyl, cyclobutyl, 5-methyl-A2-cyclohexenyl, bicyclo 13,1,0] hexyl
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X (a) a phenyl radical,
which bears the following substituents Z and Z 'at any point, where Z and Z' can be identical or different, Z is hydrogen, halogen; Alkyl, alkoxy, alkenoxy, alkoxyalkoxy, phenalkoxy or acyl with 1 to 4 carbon atoms in the alkyl group; Benzoyl: trifluoromethyl; Hydroxy; Z '-CN;
-N02; Hydrogen; Halogen; Alkyl, alkoxy or alkoxyalkoxy with 1 to 4 carbon atoms in the alkyl group or hydroxy, (b) a thiophene radical, which is optionally substituted once or twice by alkyl, alkoxy, alkoxyalkoxy,
Alkenoxy or phenylalkoxy can be substituted with 1 to 4 carbon atoms in the alkyl group or halogen, the meaning of X mentioned under (a) being preferred, Y being one of the groupings
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Acyl means an organic acid residue,
preferably a straight-chain or branched alkanoyl radical with 1 to 4 carbon atoms in the alkyl group.
The following ring systems can be considered as member X in the above formula:
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The process according to the invention is characterized in that correspondingly substituted benzene sulfonyl isourea ethers, isothiourea ethers, iso urea esters,
-parabanic acids or -halogenoformic acid amidines or compounds of the formula
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or their parabanic acid derivatives or compounds of the formula
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where U is one of the groups -O- alkyl with 1 to 4 carbon atoms in the alkyl group, -S- alkyl with 1 to 4 carbon atoms in the alkyl group or halogen (preferably chlorine),
hydrolyzed and the reaction products, if necessary, treated with alkaline agents to form salts.
Depending on the nature of the starting materials, in particular the member X, one or the other of the processes mentioned will be unsuitable for the preparation of the individual compounds falling under the general formula, or at least precautions will be necessary to protect active groups. Such cases, which occur relatively rarely, can easily be recognized by a person skilled in the art, and there are no difficulties in taking the appropriate measures in such cases.
The hydrolysis of the benzenesulfonylparabanic acids, benzenesulfonylparabanic acids, isourea ethers, isothiourea ethers, isourea esters or haloformic acid amides mentioned as starting materials is expediently carried out in an alkaline medium. Isourea ethers and isourea esters can also be hydrolyzed with good success in an acidic medium.
The embodiments of the method according to the invention can generally be varied widely with regard to the reaction conditions and adapted to the respective ratios. For example, the reactions can be carried out in the absence or presence of solvents, at room temperature or at elevated temperature.
The blood sugar-lowering effect of the benzenesulfonylurea derivatives described could be determined by using them, e.g. in the form of sodium salt, fed in doses of 10 mg / kg to normally nourished rabbits and determined the blood sugar value over a longer period of time using the well-known method of Hagedorn Jensen or with an autoanalyzer.
For example, it was determined that 10 mg / kg of N- - [4 - (ss - <2 = methoxy-5-methyl-benzamido> -ethyl) -benzenesulfonyl] -N'- (4,7-endomethylene-perhydroindanyl -5) urea causes a blood sugar drop of 24% after 3 hours. 10 mg of N- [4- (ss- <2- -Methoxy-5-chlorobenzamido> - ethyl) - benzenesulfonyl] -N'- (4,
7-endomethylene-perhydroindanyl-5) urea resulted in a 23% reduction in blood sugar after 6 hours, while the well-known N- [4-methylbenzenesulfonyl] -N'-butylurea at a dose of less than 25 mg / kg in rabbits no longer causes a decrease in blood sugar levels.
It was also determined that 10 mg of N- [4- (ss- <2-methoxy-benzamido> -ethyl) -benzenesulfonyl] -N'- (4,7-endomethylene-perhydroindanyl-5) -urea after 3 hours cause a blood sugar drop of 40%.
The products of the process thus have a very strong blood sugar-lowering effectiveness with an extraordinarily good tolerance.
The benzenesulfonylureas described should preferably be used for the production of orally administrable preparations with blood sugar-lowering effectiveness for the treatment of diabetes mellitus and can be administered as such or in the form of their salts or in the presence of substances that lead to salt formation. For example, alkaline agents such as alkali metal or alkaline earth metal hydroxides, carbonates or bicarbonates can be used for salt formation.
Tablets which, in addition to the process products, contain the usual auxiliaries and carriers such as talc, starch, lactose, tragacanth or magnesium stearate are preferably used as medical preparations.
A preparation which contains the described benzenesulfonyl ureas as active ingredient, e.g. a tablet or a powder with or without the additives mentioned is expediently brought into a suitably dosed form. The dose to be selected is one that is adapted to the effectiveness of the benzenesulfonylurea used and the desired effect.
The dosage per unit is expediently about 0.5 to 100 mg, preferably 2 to 10 mg, but dosage units that are considerably above or below this can also be used, which may have to be divided or multiplied before administration.
<I> Example 1 </I> N- [4- (ss- <2-methoxy-5-chloro-benzamido> -ethyl) -benzenesulfonyn-N '- (4,7-methano-perhydro-indanyl -5) urine <I> ff </I> 1 g N- [4- (ss- <2-methoxy-5-chlorobenzamido> -ethyl) - -benzenesulfonyl] - N'- (4,7- Methano - perhydro-indanyl-5) - -thiourea (melting point 137-139 ° C) is dissolved in 100 ml of methanol to which 10 ml of dioxane has been added. 1.1 g of mercury oxide are added and the mixture is stirred for 3 hours at 50 - 60 C.
After filtering off the mercury sulfide, it is concentrated in vacuo. The N- [4- (ss- <2-methoxy-5-chlorobenzamido> -ethyl) -benzenesulfonyl] -N'- (4,7-methano-perhydro-indanyl-5) -isoureamethyl obtained in this way - ether is concentrated in 20 ml of dioxane and 100 ml. Hydrochloric acid suspended. The mixture is heated on the steam bath for 10 minutes, poured into water, the precipitate is filtered off with suction and recrystallized from methanol.
The N- [4- (ss- <2-methoxy-5-chlorobenzamido> -ethyl) -benzenesulfonyl] - N'- (4,7-methano-perhydro-indanyl-5) -urea obtained Melts at <B> 196 </B> -198 C. <I> Example 2 </I> N- [4- (ss- <2-methoxy-5-chlorobenzamido> -ethyl) -benzene- stdfonya -N '- (3-methylcyclopentyl) urine <I> ff </I> 4.9 g of 1- (3-methylcyclopentyl) parabanic acid are suspended in 200 ml of benzene.
To this are added 2.5 g of triethylamine and then 8.9 g of 4- (ss- <2-methoxy-5- chlorobenzamido> -ethyl) benzene sulfochloride. The mixture is heated for 3 hours on a reflux condenser, filtered hot, petroleum ether is added to the cooled filtrate, the deposited substance is filtered off with suction, heated on the steam bath with 50 ml of dioxane and 100 ml of sodium hydroxide for 30 minutes, the solution is filtered and treated with water and salt acid added.
The deposited N- [4- (ss- <2-methoxy-5-chlorobenzamido> -ethyl) -benzenesulfonyl] -N '- (3-methylcyclopentyl) -urea is recrystallized from methanol and melts at 156-158 C.