Verfahren zur Herstellung von Imidazolin-2-Derivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Imidazolin-2-Derivaten der allgemeinen Formel 1
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und ihrer Salze, worin R eine Gruppe der allgemeinen Formel II
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in der die Reste R1, R2 und R3 je ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe bedeuten und die Reste R1, R2 und R3 untereinander gleich oder verschieden sein und in den Stellungen 2 bis 6 des Phenylkerns stehen können, oder worin R eine Gruppe der Formel III
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in der die Reste R4, R5 und R6 je ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe bedeuten und die Reste R4, R5 und Rì untereinander gleich oder verschieden sein und in den Stellungen 2 bis 6 des Cyclohexylrestes stehen können.
Diese Verbindungen finden teils als Antihypertonika bei der Therapie verschiedener Formen der Hypertonie oder als schleimhautabschwellende Mittel Verwendung.
Die Herstellung dieser Verbindungen wie auch anderer 2-Arylaminoimidazolin-Derivate ist in zahlreichen Patenten beschrieben, wobei man entweder N-Aryl-thioharnstoffe bzw. entsprechende Isothiuroniumsalze in An- oder Abwesenheit von Lösungsmitteln mit Äthylendiamin umsetzt oder N-Aryl-N'-z-aminoäthyl-harnstoffe bzw. die entsprechenden Thioharnstoffe mit Äthylendiamin pyrolysiert (Niederländisches Patent Nr. 6411516, Belgische Patente Nr. 623 305 und 687 657, Französisches Patent Nr. 2 154 M, Amerikanische Patente Nummer 3 202 660 und 3 190 802, Britische Patente Nummer 1 016 514 und 1 034 938, Schweizer Patent Nr. 409 980, österreichische Patente Nr. 248 428, 244 983, 236 944, 250 345 und 250 344, Dänische Patente Nr. 108 364 und 107 029).
Neben diesen Methoden zur Herstellung von 2-Arylaminoimidazolinen, die bereits früher an anderer Stelle erwähnt wurden (J. org. Chemistry 24, 819-820 und 884886 [1959], US-Patentschrift Nr. 2 899 426, BRD-P.
842 065) sind noch Darstellungsmethoden bekannt geworden, die bei bestimmten Substituenten im Arylrest versagen. So gelingt nach H. Najer und Mitarbeitern (Bull- Soc. chim. France 1961, 2114) die Darstellung von 2-Phenylaminoimidazolin-2 durch Reaktion von 1,3-Imi- dazolinon(2) mit Phosphorpentachlorid und Anilin, nicht aber die von 2-(2',6'-Dimethylphenylamino)-imidazolin-2 durch Umsetzung mit 2,6-Dimethylanilin. Ebenso verläuft die Synthese von 2-Arylaminoimidazolin-2-Derivaten aus 2-Alkylmercapto-imidazolin-2 und Anilin bzw.
substituierten Anilinen, wie sie für andere Amine von Aspinell und Bianco (J. Amer. chem. Soc. 73', 602 [1951]) beschrieben wurden, entweder mit sehr schlechten Ausbeuten oder gelingt mit substituierten Anilinen überhaupt nicht. Schliesslich ist auch die Darstellung von 2-Aryl- amino-imidazolin-2-Derivaten durch Umsetzung von 1 -Aryl-3 -nitro-guanidinen mit Äthylendiamin gelungen (J. chem. Soc. 1965, 474).
Bei allen erwähnten Methoden ist die Ausbeute an 2-Arylamino-imidazolin-2-Derivaten sehr stark von den Substituenten und deren Stellung im Arylrest abhängig und die Isolierung bzw. Reinigung der gewünschten 2 -Arylamino-imidazolin-2-Derivate mit ungewöhnlichen Schwierigkeiten verbunden, so dass mehrere Darstellungsmethoden für die Herstellung von Verbindungen der all gemeinden Formel I nicht geeignet sind. Die besonderen Nachteile der bisher beschriebenen Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1 sind die niedrigen bis sehr niedrigen Ausbeuten, die teilweise erforderlichen hohen Temperaturen und die aussergewöhnlichen Schwierigkeiten bei der Reinigung der Endprodukte.
Die Erfindung hat die Aufgabe ein Verfahren zu entwickeln, welches diese Nachteile vermeidet und die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I bei leichter Abtrennung der Nebenprodukte ohne die lästige H2S- bzw. Mercaptanentwicklung, die bei anderen Verfahren unvermeidlich ist, ermöglicht, die Zahl der erlorderlichen Verfahrensstufen reduziert und die Ausbeute wesentlich erhöht.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man ein Isocyaniddihaiogenid-Derivat der allgemeinen Formel IV
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worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt und Hal ein Halogenatoi bedeutet, mit Äthylendiamin umsetzt.
Die Reaktion erfolgt zweckmässig so, dass man den einen Reaktionspartner vorlegt und den anderen Reaktion partner allmählich zugibt, wobei die Reihenfolge der Zugabe beliebig ist. Aufgrund der starken exothermen Reaktion erfolgt die Umsetzung der Reaktionspartner zweckmässig in organischen Lösungsmitteln wie Dioxan, einem Alkohol, zum Beispiel Methanol, Äthanol, Propanol oder Butanol, einem Keton, zum Beispiel Aceton, einem aromatischen Kohlenwasserstoff, zum Beispiel Benzol, To luol oder Xylol, oder einem halogenierten aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff oder Gemische dieser Lösungsmittel oder auch in Gemischen dieser mit Wasser.
Die Reaktion kann zwischen OOC und der Siedetemperatur des eingesetzten Lösungsmittels durchgeführt werden. Ein Kühlen des Reaktionsgemisches ist möglich, aber nicht erforderlich, weil sich die Reaktion durch allmähliche Zugabe des einen Reaktionspartners zum anderen Reaktionspartner gut steuern lässt.
Nach beendeter Zugabe der Reaktionspartner hält man das Reaktionsgemisch zweckmässig noch kurze Zeit, zum Beispiel 30 Minuten, im Sieden.
Da bei der Umsetzung von 1 Mol Isocyaniddihalogenid der Formel IV jeweils 2 Mol Halogenwasserstoff frei werden, ist es zweckmässig, auf 1 Mol Isocyaniddihalogenid-Derivat entweder 2 Mol Äthylendiamin oder 1 Mol Äthylendiamin und eine entsprechende Menge eines Säureacceptors wie K2CO3, Na2COs, Alkalilaugen oder tertiäre Amine zur Halogenwasserstoffbindung einzusetzen.
Durch Eindampfen des Reaktionsgemisches, Aufnehmen des Rückstandes in Wasser und Alkalischmachen scheiden sich die freien Basen der Verbindungen der allgemeinen Formel I ab, die in an sich bekannter Weise in die gewünschten Salze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt werden können.
Der Erfolg des erfindungsgemässen Verfahrens war nicht vorauszusehen, da die Reaktion auch in anderen Richtungen verlaufen konnte, zum Beispiel unter Bildung eines offenkettigen, symmetrisch disubstituierten Äthylendiamin-Derivates unter Bildung eines Bis-(p-ami- noäthyl)-guanidin-Derivates, oder weil aus der BRD Auslegeschrift Nr. 1 089 210 bekannt ist, dass ein Mol Phenylisocyaniddichlorid mit 2 Mol eines primären oder sekundären Amins zu substituierten Guanidinen reagiert, wobei für den Fall, dass anstelle von 2 Mol eines primären Amins 1 Mol Äthylendiamin eingesetzt wird, 2-Phenylimino-imidazolidin entstehen soll. Das heisst, die Doppelbindung ist in diesem Fall exocyclisch am Imidazolidinring und steht in Ekonjugation mit dem Doppelbindungssystem des Phenylrestes.
Es musste daher um so mehr überraschen, dass bei dem erfindungsgemässen Verfahren kein Imidazolidin-Derivat, sondern ein Imidazolin-Derivat entsteht.
Das erfindungsgemässe Verfahren besitzt den Vorteil, dass bei leichter Zugänglichkeit der Isocyaniddihalogenid-Derivate, insbesondere der Isocyaniddichlorid-Deri- vate der allgemeinen Formel IV die Verbindungen der allgemeinen Formel I im Gegensatz zu den bisherigen Verfahren in sehr guten Ausbeuten bei einer gleichzeitig verkürzten Zahl an Reaktionsstufen erhalten werden können.
Beispiel I
Zu einer Lösung von 24,3 g (0,1 Mol) 2,6-Dichlorphenylisocyaniddichlorid in 120 ml Äthanol fügt man tropfenweise 12 g (0,2 Mol) Äthylendiamin hinzu. Nach Beendigung der stark exothennen Reaktion lässt man noch 2 Std. am Rückfless sieden. Die Lösung wird bis zur Trockne eingeengt, der Rückstand mit heissem Wasser aufgenommen und mit Natronlauge alkalisch gemacht. Die farblose Substanz wird aus Toluol (Reinigung mit Aktivkohle) umkristallisiert, wobei man 15,5 g (67,5% J, der Theorie) 2-(2' ,6'-Dichlorphenylamino)-imida- zolin-2 vom Schmelzpunkt 141 bis 1430C erhält.
Beispiel 2
24,3 g 2,6-Dichlorphenylisocyaniddichlorid werden mit 12 g Äthylendiamin in 120 ml Benzol umgesetzt.
Nach zweistündigem Sieden saugt man den farblosen Rückstand ab und erhält daraus durch Lösen in Wasser nach dem Alkalisieren 7,3 g 2-(2',6'-Dichlorphenylamino)-2-imidazolin vom Schmelzpunkt 140 bis 142,50C.
Durch Einengen der Benzol -Mutterl auge werden weitere 11,5 g dieser Base vom Schmelzpunkt 138 bis 141,50C isoliert. Nach dem Umkristallisieren beider Fraktionen aus Toluol (Reinigung mit Aktivkohle) verbleiben 15 g (65% der Theorie) 2-(2',6'-Dichlorphenylamino)-imidazolin-2 vom Schmelzpunkt 141 bis 1430C.
Beispiel 3
Zu einer Lösung von 4 g Natriumhydroxyd in 20 ml Wasser und 4,5 g (0,075 Mol) Äthylendiamin lässt man unter Rühren bei 15 bis 200C eine Lösung von 12,1 g (0,05 Mol) 2,6-Dichlorphenylisocyaniddichlorid in 3 ml Dioxan zutropfen. Anschliessend rührt man noch 2 Stunden bei 500C nach. Aus der farblosen Kristallmasse er hält man nach dem Umkristallisieren aus Toluol (Reinigung mit Aktivkohle) 9,2 g (80,4% der Theorie) 2-(2',6' -Dichlorphenylamino)-imidazolin-2 vom Schmelzpunkt 142-1430C.
Beispiel 4
Zu einer Lösung von 10,4 g (0,05 Mol) p-Chlorphe nylisocyaniddichlorid in 60 ml absolutem Äthanol wird unter Rühren ein Gemisch von 3 g (0,05 Mol) Äthylendiamin und 5 g (0,05 Mol) Triäthylamin zugetropft. Nach Beendigung der exothermen Reaktion wird noch % Stunde zum Sieden erhitzt. Die alkoholische Lösung wird zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit heissem Wasser aufgenommen und alkalisch gemacht. Nach dem Umkristallisieren aus Benzol/Petroläther erhält man 5,4 g (55% der Theorie) 2-(p-Chlorphenylamino)-imidazolin-2 vom Schmelzpunkt 159 bis 1600C.
Beispiel 5
Zu einer Lösung von 6 g (0,1 Mol) Äthylendiamin in 60 ml absolutem Äthanol lässt man unter Rühren 10,4 g (0,05 Mol) p-Chlorphenylisocyaniddichlorid zutropfen. Anschliessend erhitzt man noch 1/4 Stunde zum Sieden. Die alkoholische Lösung wird zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit heissem Wasser aufgenommen und alkalisch gemacht. Durch Umkristallisieren aus Benzol erhält man 6,1 g (62% der Theorie) 2-(p-Chlor phenylamino}-imidazolin-2 vom Schmelzpunkt 159 bis 1600C.
Beispiel 6
Einem auf OOC gekühlten Gemisch von 1,6 g Natriumhydroxyd, 8 ml Wasser und 1,8 g Äthylendiamin werden unter Rühren 5,5 g 2,4,6-Trichlorphenyl-isocyaniddichlorid in 1,2 ml Dioxan langsam zugetropft. Nach beendetem Zutropfen rührt man das Reaktionsgemisch zunächst 1 Stunde bei 0 bis 5 C und anschliessend noch 2 Stunden bei 500C. Nach Abkühlung des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur wird das ausgefallene Rohprodukt (5,2 g) abgesaugt, mit Wasser gewaschen und nach Trocknen aus Toluol umkristallisiert. Man erhält 3,8 g A 72,4% der Theorie 2-(2',4',6'-Trichlorphenyl amino) -imidazolin-2 vom Schmelzpunkt 170-173 oC.
Process for the preparation of imidazoline-2 derivatives
The invention relates to a process for the preparation of imidazoline-2 derivatives of the general formula 1
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and their salts, in which R is a group of the general formula II
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in which the radicals R1, R2 and R3 each represent a hydrogen or halogen atom or an alkyl or alkoxy group and the radicals R1, R2 and R3 are identical or different and can be in positions 2 to 6 of the phenyl nucleus, or in which R a group of formula III
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in which the radicals R4, R5 and R6 each represent a hydrogen or halogen atom or an alkyl or alkoxy group and the radicals R4, R5 and Rì can be identical or different and can be in positions 2 to 6 of the cyclohexyl radical.
Some of these compounds are used as antihypertensive agents in the therapy of various forms of hypertension or as agents to decongest the mucous membrane.
The preparation of these compounds as well as other 2-arylaminoimidazoline derivatives is described in numerous patents, where either N-aryl-thioureas or corresponding isothiuronium salts are reacted with ethylenediamine in the presence or absence of solvents or N-aryl-N'-z- aminoethyl ureas or the corresponding thioureas pyrolyzed with ethylenediamine (Dutch patent No. 6411516, Belgian patent No. 623 305 and 687 657, French patent No. 2 154 M, American patent number 3 202 660 and 3 190 802, British patent number 1 016 514 and 1 034 938, Swiss patent No. 409 980, Austrian patent No. 248 428, 244 983, 236 944, 250 345 and 250 344, Danish patent No. 108 364 and 107 029).
In addition to these methods for the preparation of 2-arylaminoimidazolines which have already been mentioned earlier elsewhere (J. org. Chemistry 24, 819-820 and 884886 [1959], US Pat. No. 2,899,426, BRD-P.
842 065), methods of representation are still known which fail with certain substituents in the aryl radical. According to H. Najer and co-workers (Bull-Soc. Chim. France 1961, 2114), 2-phenylaminoimidazoline-2 can be prepared by reacting 1,3-imidazolinone (2) with phosphorus pentachloride and aniline, but not that of 2- (2 ', 6'-Dimethylphenylamino) -imidazoline-2 by reaction with 2,6-dimethylaniline. The synthesis of 2-arylaminoimidazoline-2 derivatives from 2-alkylmercapto-imidazoline-2 and aniline or
substituted anilines, as they were described for other amines by Aspinell and Bianco (J. Amer. chem. Soc. 73 ', 602 [1951]), either with very poor yields or not at all with substituted anilines. Finally, the preparation of 2-arylamino-imidazoline-2 derivatives by reacting 1-aryl-3-nitro-guanidines with ethylenediamine has also been successful (J. chem. Soc. 1965, 474).
In all of the methods mentioned, the yield of 2-arylamino-imidazoline-2 derivatives is very much dependent on the substituents and their position in the aryl radical and the isolation or purification of the desired 2-arylamino-imidazoline-2 derivatives is associated with unusual difficulties, so that several preparation methods for the preparation of compounds of the general formula I are not suitable. The particular disadvantages of the processes described so far for the preparation of compounds of general formula 1 are the low to very low yields, the high temperatures sometimes required and the extraordinary difficulties in purifying the end products.
The invention has the object of developing a process which avoids these disadvantages and enables the preparation of compounds of the general formula I with easy separation of the by-products without the annoying development of H2S or mercaptan, which is unavoidable in other processes, the number of required Process steps are reduced and the yield is significantly increased.
The process according to the invention consists in that an isocyanide dihalide derivative of the general formula IV
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where R has the meaning given above and Hal is a halogen atom, reacts with ethylenediamine.
The reaction is expediently carried out in such a way that one reaction partner is initially introduced and the other reaction partner is gradually added, the order of addition being arbitrary. Due to the strong exothermic reaction, the reaction partners are expediently converted in organic solvents such as dioxane, an alcohol, for example methanol, ethanol, propanol or butanol, a ketone, for example acetone, an aromatic hydrocarbon, for example benzene, toluene or xylene, or a halogenated aliphatic or aromatic hydrocarbon or mixtures of these solvents or else in mixtures of these with water.
The reaction can be carried out between OOC and the boiling point of the solvent used. Cooling of the reaction mixture is possible, but not necessary, because the reaction can be well controlled by gradually adding one reaction partner to the other.
After the addition of the reactants has ended, the reaction mixture is expediently kept at the boil for a short time, for example 30 minutes.
Since the reaction of 1 mole of isocyanide dihalide of the formula IV releases 2 moles of hydrogen halide in each case, it is advisable to add either 2 moles of ethylenediamine or 1 mole of ethylenediamine and a corresponding amount of an acid acceptor such as K2CO3, Na2COs, alkali or tertiary solutions to 1 mole of isocyanide dihalide derivative Use amines for binding hydrogen halide.
By evaporating the reaction mixture, taking up the residue in water and making it alkaline, the free bases of the compounds of the general formula I separate out and can be converted in a manner known per se into the desired salts with inorganic or organic acids.
The success of the process according to the invention could not be foreseen, since the reaction could also proceed in other directions, for example with the formation of an open-chain, symmetrically disubstituted ethylenediamine derivative with the formation of a bis- (p-aminoethyl) -guanidine derivative, or because from the FRG Auslegeschrift No. 1 089 210 it is known that one mole of phenyl isocyanide dichloride reacts with 2 moles of a primary or secondary amine to form substituted guanidines, in the event that 1 mole of ethylenediamine is used instead of 2 moles of a primary amine, 2- Phenylimino-imidazolidine should arise. This means that in this case the double bond is exocyclic on the imidazolidine ring and is in econjugation with the double bond system of the phenyl radical.
It was therefore all the more surprising that the process according to the invention does not produce an imidazolidine derivative, but an imidazoline derivative.
The inventive method has the advantage that with easy accessibility of the isocyanide dihalide derivatives, in particular the isocyanide dichloride derivatives of the general formula IV, the compounds of the general formula I in contrast to the previous processes in very good yields with a simultaneously shortened number of reaction stages can be obtained.
Example I.
12 g (0.2 mol) of ethylene diamine are added dropwise to a solution of 24.3 g (0.1 mol) of 2,6-dichlorophenyl isocyanide dichloride in 120 ml of ethanol. After the strongly exotic reaction has ended, the mixture is left to reflux for a further 2 hours. The solution is concentrated to dryness, the residue is taken up in hot water and made alkaline with sodium hydroxide solution. The colorless substance is recrystallized from toluene (cleaning with activated charcoal), giving 15.5 g (67.5% I, theory) 2- (2 ', 6'-dichlorophenylamino) -imidazoline-2 with a melting point of 141 to 1430C received.
Example 2
24.3 g of 2,6-dichlorophenyl isocyanide dichloride are reacted with 12 g of ethylenediamine in 120 ml of benzene.
After boiling for two hours, the colorless residue is filtered off with suction and, by dissolving it in water, after alkalization, 7.3 g of 2- (2 ', 6'-dichlorophenylamino) -2-imidazoline with a melting point of 140 to 142.50 ° C. are obtained.
A further 11.5 g of this base with a melting point of 138 to 141.50 ° C. are isolated by concentrating the benzene mother liquor. After the two fractions have been recrystallized from toluene (purification with activated charcoal), 15 g (65% of theory) of 2- (2 ', 6'-dichlorophenylamino) -imidazoline-2 with a melting point of 141 to 1430 ° C. remain.
Example 3
A solution of 12.1 g (0.05 mol) of 2,6-dichlorophenyl isocyanide dichloride in 3 ml is added to a solution of 4 g of sodium hydroxide in 20 ml of water and 4.5 g (0.075 mol) of ethylenediamine with stirring at 15 ° to 200 ° C. Add dioxane dropwise. The mixture is then stirred at 50 ° C. for a further 2 hours. After recrystallization from toluene (purification with activated charcoal) 9.2 g (80.4% of theory) of 2- (2 ', 6' -dichlorophenylamino) -imidazoline-2 with a melting point of 142-1430C are obtained from the colorless crystal mass.
Example 4
To a solution of 10.4 g (0.05 mol) of p-Chlorphe nylisocyaniddichlorid in 60 ml of absolute ethanol, a mixture of 3 g (0.05 mol) of ethylenediamine and 5 g (0.05 mol) of triethylamine is added dropwise with stirring. After the exothermic reaction has ended, the mixture is heated to boiling for a further% hour. The alcoholic solution is evaporated to dryness, the residue is taken up in hot water and made alkaline. After recrystallization from benzene / petroleum ether, 5.4 g (55% of theory) of 2- (p-chlorophenylamino) -imidazoline-2 with a melting point of 159 ° to 160 ° C. are obtained.
Example 5
10.4 g (0.05 mol) of p-chlorophenyl isocyanide dichloride are added dropwise with stirring to a solution of 6 g (0.1 mol) of ethylenediamine in 60 ml of absolute ethanol. Then it is heated to boiling for a further 1/4 hour. The alcoholic solution is evaporated to dryness, the residue is taken up in hot water and made alkaline. Recrystallization from benzene gives 6.1 g (62% of theory) of 2- (p-chlorophenylamino} -imidazoline-2 with a melting point of 159 ° to 160 ° C.
Example 6
5.5 g of 2,4,6-trichlorophenyl isocyanide dichloride in 1.2 ml of dioxane are slowly added dropwise to a mixture, cooled to OOC, of 1.6 g of sodium hydroxide, 8 ml of water and 1.8 g of ethylenediamine. After the end of the dropwise addition, the reaction mixture is stirred first for 1 hour at 0 to 5 ° C. and then for a further 2 hours at 50 ° C. After the reaction mixture has cooled to room temperature, the precipitated crude product (5.2 g) is filtered off with suction, washed with water and, after drying, recrystallized from toluene. 3.8 g of A 72.4% of theory 2- (2 ', 4', 6'-trichlorophenyl amino) -imidazoline-2 with a melting point of 170-173 ° C. are obtained.