Pierwszenstwo: 20.06.1968 Niemiecka Republika Demokratyczna Zgloszenie ogloszono: 26.02.1973 Opis patentowy opublikowano: 30.09.1974 72620 KI. 12p,9 MKP C07d 49/34 Twórcy wynalazku: Dieter Lehmann, Werner Pdpel, Gottfried Faiust, Werner Fiedler Uprawniany z patentu: VEB Arzneiimittelwerk Dresden, Radebeul (Nie¬ miecka Repulblika Demokratyczna) Sposób wytwarzania pochodnych imidazoliny-2 Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia pochodnych iimidazoIiiny-2, odpowiadajacych Wzorowi ogólnem/u 1 i soli tych pochodnych, przy czyim we wzorize R oznacza srupe o wizoirze 2, w którymi resaty Ri, R2 i R3 oznaczaja atoniy wodoru lufo ohlotroiwica albo grupy alkilowe lub alkoksylo- we, przy czyim Rl9 R2 i R3 sa jednakowe lub rózne i moga sie znajdowac w pozycjach 2—6 pierscienia fenyiowego, badz tez R oiznacza grupe o wzorze ogólnym 3, w którym reszty R4, R5 i R6 oznaczaja atomy wodoru lub chtoowca i sa jednakowe lub rozne i moga zajrnoiwia-c sie w pozycjach 2-^6 reszty cyikiloheksyiowejw Ziwiaizki te znajdlija zastosowanie czesciowo jako srodki przeciw nadcisnieniu przy leczeniu rozmai¬ tych postaci choroby nadcisnieniowej lub jako srodki przeciwko olbnzejkom blon sluzowych.Wytwarzanie tych zwiazków jak tez innych po¬ chodnych a-arylo-iamdnodmfidaizoliin jest opisane w licznych opisach patemtowych, przy czym badz pod¬ daje sie reakcji N-iarylomoczniM wzglednie odpo¬ wiednie sole iizofóuironiowe z etyilenodwuamina w obecnosci luib bez rozpuszczalników, badz N-airylo- -N'H3-aminoeitylomodznifci wzglednie odpowiednie tiomoczniki poddaje sie pirolizie z etyienodw na (haiendeirski opis patentowy nr Q 4ll 51i6, bel¬ gijskie opisy patentowe nir nr 623 305 i 687 657, francuski opis patentowy rur 21(54 M, opisy paten¬ towe Stanów Zjedn. Ameryki nr nir 3 202 660 i 3 190 802, brytyjskie opifsy patentowe nr nr 1 O1I6 514 10 15 20 25 30 i 1034 938, szwajcarski ojpis patentowy nr 409 980, austriackie opisy patentowe nr nir 24® 4^8^ 244 983, 2(30 944, 2503415 i 25(0)344, dunskie opisy patentowe w nir 108 364 i 107 029).Rrócz tych sposobów wytwarzania 2-airyiloanaino- iimidaizoilin, które to sposoby jiuz wczesniej byly ujawnione (J. org. Chemistry 24, 819—820 i 884— —8)816 (1959), opis patentowy Stanów Zjedn. Ame¬ ryki nr 2 899426, niemiecki opis patentowy 842 065) sa znane jeszcze sposoby, które nie sa skuteczne dla okreslonych podstawników w reszcie airylowej.H. |Najer'owi i wspólpracownikom (Buli. Soc. chim. brance 1961,, 2114) udalo sie 'Uzyskac 2-ffenyloarnino- iimidaizo'line-2 przez reakcje 1^3-llmidazoIinon!U-{2) z pieciochloirkieim fosforu i anilina, natomiast nie udalo sie 2-i(2/,6,-dwumetylolenyLloamino)-imidazoli- ny-)2 przez reakcje z 2,6^iwiumetyaoanilina,. Takze synteza pochodnych 2-iaryloaminotimiMazoiin-2 z 2- -alkiilomerkaptoamidazoiin-2 i aniHiny wzglednie podstawionej anilliny, jak ja opisali dla innych amin Aspilnell i Blanco [J. Amier. chem. Soc. 73, 602 (1951)] alliba przebiega z bardzo slaba wydajnoscia, albo nie udaje sie uzyskac pochodnych z pódsitawilonyimi ani¬ linami. Wreszcie .ujzyskuje sie pochodne 2^aryloami- noim'idazoiinn2 przez reakcje l^airyilo-SHniJtroiguani- dyn z etyienodwuaimiina (J. chem. Soc. 1965. 474).We wsizysitkich wymienionych sposobach wydaj¬ nosc pochodnych 2-ao:yloamunoimidiaizo(l,in-(2 jest bar- dizo uzalezniona od podstawników i ich pozycji w resizcie arylowej, a wyodrebnianie wizgiledniie oczysz- 7262072620 czariie pozadanych pochodnych 2-aryloaminoimida- zolin-2 polaczone jest z niezwyklymi trudnosciami tak, ze wiele metod wytwarzania nie nadaje sie do otrzymywania zwiazków o wzorze ogólnym 1. Nie¬ dogodnosciami opisanych dotychczas sposobów wy¬ twarzania zwiazków o wzorze 1 sa zwlaszcza niskie lub bardzo niskie wydajnosci, czesciowo niezbednie potrzebne wysokie temperatury i ogromne trudnosci przy oczyszczeniu produktów koncowych.W opisie patentowym nr 69783 juz zaproponowa¬ no poddanie reakcji odpowiednich podstawionych dwuchiorków fenyloizocyjanianu z etylenodwuami- na w bezwodnych rozpuszczalnikach przeksztalca sie w pochodne 2-a opisanego w tym zgloszeniu sposobu (przyklad I akapit 3) mozna otrzyimac 296^wuchlorafenylo-ami- no-il,3-dwuazaicyklopenten-2 z wydajnoscia tylko 36^6% teoretycznej wydajnosci w przeliczeniu na wprowadzany dwuchlorek 2,i6^dWuchJlorofenyloizo- cyjamu. Dalszym mankamentem tego sposobu jest, ze reakcja wymiany musi byc przeprowadzna w bezwodnym rozpuszczalniku z bezwodna etyleno- dwuamina.Celem wynalazku bylo znalezienite takiego sposo¬ bu postepowania pnzy wytwarzaniu pochodnych imidaizolin-2 i ich soli, który usunalby te niedogodT nosci.Wedlug wynalazku, odpowiednio podstawione po¬ chodne dwuhalogenków izonilfcryli o wzorze ogól¬ nym 4, w którym R ma wyzej podane znaczenie, a Hal oznacza- atom chlorowca poddaje sie reakcji z etylenodwuaniina. Reakcje prowadzi sie w mie¬ szaninie wody z organicznym rozpuszczalnikiem mieszajacym sie z woda jak dioksan, alkohol, na przyklad metanol, etanol, propanol lulb butanol, ke¬ ton, na przyklad aceton.Reakcja nastepuje korzystnie w ten sposób, ze je¬ den z reagentów dodaje sie stopniowo do drugiego reagenta^ przy czyim kolejnosc dodawania jest do¬ wolna. Poniewaz podczas reakcji jednetgo mola dwu- halogenku; izonitryiki o wizonze 2 kazdorazowo wy- awala sie; 2 mole chlorowlcowicdbru, korzystnie jest wprowadzac na jeden moi pochodnej dwuihalogeno- welj izonitrylu badz 2 mole etytaiodwiuamtoiy badz 1 mol etylenodwuaminy a w celu zwiazania chlo¬ rowcowodoru stosowac odpowiednia ilosc akceptora kwasowego jaJkKaOOj, NaaCOa, lugi metali alka¬ licznych lub trzecianzedowe aniiiny, Potrzebna do reakcji wode, mozna doprowadzac do mieszaniny reakcyjnej w rózny sposób. Moze ona pochodzic za¬ równo ze zwyklego handlowego uwodnionego roz¬ tworu etylenodwuaminy jak i z dodanych akcepto¬ rów kwasowych w postaci wodnych roztworów wo¬ dorotlenków alkalicznych, wodnych roztworów we¬ glanów alkalicznych lub wodnych roztworów trze¬ ciorzedowych amin organicznych wprowadzonych do mieszaniny reakcyjnej. Wreszcie mozna wode dodac bezposrednio do mieszaniiny reakcyjnej.Reakcje mozna prowadzic w temperafouirze od 0°C do temperatury wrzenia stosowanego rozpuszczal¬ nika. Mieszanine reakcyjna mozna chlodlztic, lecz nie jest konieczne, poniewaz daje sie ona sterowac za pomoca sitopniowego dodawania jednego reagenta do drugiego.Po zakonczeniu dodawania jednego z reagentów, korzystnie uitinzymuje sie w stanie wrzenia miesza¬ nine reakcyjna przez pewien czas, na przyklad w ciagu 30 minut do 2 godzin.Jezeli wodne zasady o wzorze ogólnym 1 nie wy- 5 tracaja sie przy ochladzaniu do temperatury poko¬ jowej, mozna je wydzielic przez odparowanie mie¬ szaniny reakcyjnej, wprowadzenie pozostalosci do wody i zalkalizowanie. 3wi^|zki o^wzorze 1 mozna na zyczenie, w znany sposób przeprowadzic w sole io addycyjne z kwasami nieorganicznymi lub orga¬ nicznymi.Wyniku otrzymywanego sposobem wedlug wyna- latzku nie mozna bylo przewidziec, poniewaz wia¬ domo, ze dwuhalogenki feinyloizonitryfli pod wply- 15 wem wody, zwlaszcza w obecnosci srodków dzia¬ lajacych zasadowo, po odszczepLeniu chlorowcowo¬ doru przeksztalcaja sie w fenyloiizonitiryl.Udogodnienie sposobu wedlug wynalazku polega na tym, ze do przeprowadzenia reakcji nie sa po- 20 trzebne bezwodne rozpuszczalniki i bezwodna ety- lenodWiuamina, do otrzymania których wymagane sa specjalne sposoby postepowania. To udogodnie¬ nie bedzie jeszcze bardziej oczywiste, jesli sie po¬ mysli, ze etylenodwuaimine otrzymuje sie zawsze 25 w postaci wodnego roztworu a usuniecie wody jest bardzo klopotliwe.Dalszym udogodnieniem jest, ze do zwiazania uwalnianego w czasie reakcji kwasu solnego za¬ miast 1/2 m etylenodwuaminy mozna stosowac,tak¬ so ze inne akceptery kwasowe jak weglany alkalicz¬ ne, lugi alkaliczne lub trzeciorzedowe aminy orga¬ niczne.Dalszym waznym postepem w tym wynalazku jest znaczne podwyzszenie wydajnosci w stosunku do 35 tej jaka sie otrzymuje sposobem opisanym w pols¬ kim zgloszeniu nr P 12&S13,.Przyklad I. Do rozrtwóru 4 g wodorotlenku sodowego w 20 ml wody i 4,5 g ({^OTS mola) etyleno¬ dwuaminy wkroplono podczas mieszania w tempe- 40 raturze 15—'20°G roztwór 112,4 g (O.,i05 mola) dwu- chlorku 2,6ndiwuichiloirofenyloi!zoni1a:ylu w 3 ml dio¬ ksanu. Nastepnie calosc mieszano jeszoze w ciagu 2 godzin w temperaturze 50°C. Z bezbarwnej masy krystalicznej otrzymano po pEzekrystalizowaniu 45 z toluenu z weglem aktywnym 9,2 g (80,41% wydaj¬ nosci teoretycznej) 2r(2', e^d^uchlorofenjdloamino)- -iimidazoliny-2 o temperaturze topnienia 1,42—143?C.Przyklad II. Do mieszaniny lfi g wodorotlen¬ ku sodowego, 8 ml wody i 1,8 g etylenodwuaminy, 50 ochlodzonej do temperatury 0°C wkiroplono powoli podczas mieszania 5,5 g dwuchlorku 2,4,6-trójchlo- rofenyloizioniftrylu w ltf2 ml dioksanu. Po zakoncze¬ niu wkraplania miesza sie calosc poczatkowo w cia¬ gu godzimy w temperatuirize 0—'5°G a nastepnie 55 jeszcze w ciagu 2 godzin w temperaturze 50°C. Po ochlodzeniu mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej odsaczono wyitracony produkt (5,2 g), przemyto woda i po wysuszeniu przekrystalizowa- no z toluenu. Otrzymano 3,8 g (71^,41% wydajnosci te- 6< oretycznej) 2-<2', 4', 6/Htrójcblorofenyloaimino)-imi»- dazoliny-2 o temperaturze topnienia 170—1T3°C.Przyklad III. Do mieszaniny 266 g wodoro¬ tlenku sodu, 425 mi wody i 90 g wodnianu etyleno¬ dwuaminy <= 77% roztworowi wodnemu ety- 65 lenodwuaiminy) wkrapla sie w ciagu 2 godzin pod-72620 6 czas mieszania i chlodzenia w lodzie, roztwór 266 g dwuchlorkiu 2,6-dwucMorofenyloizonit(ryiLu w 65 ml alkoholu. Miesza sie iw ciagu 2 godzin w tempera¬ turze pokojowej, odsacza wydzielony produkt, prze¬ mywa dwukrotnie woda po 3i5K) ml i suszy w tempe¬ raturze 10O°C. Surowy produkt (,2i4)5 g; temperatura topnienia 135—141°C) przekirysitalrzowuje sie z 400 ml toluenu z dodatkiem 7 g wegla aktywnego.Otrzymuje sie 210 g (83,8% wydajnosci teoretycz¬ nej) 2-{2', 6'-dwutchlorofeny0joamiino)-imiidazoliiny-2 o temperaturze topnienia 141—,14\2„50C.Z toluenowego lugu macierzystego motana przez zatezenie uzyskac dalsze ilosci substancji.Zamiast wodzianu etylenodwuaminy i wody moz¬ na z jednakowym skutkiem rówiniiez od razu doda¬ wac odpowiednio rozcienczony roztwór etylenodwu¬ aminy. PL PLPriority: June 20, 1968 German Democratic Republic. Application announced: February 26, 1973 Patent description: September 30, 1974 72620 KI. 12p, 9 MKP C07d 49/34 Inventors: Dieter Lehmann, Werner Pdpel, Gottfried Faiust, Werner Fiedler. Patent entitled: VEB Arzneiimittelwerk Dresden, Radebeul (German Democratic Republic) The method of producing imidazoline derivatives-2 The subject of the invention is iimidazoIin-2 derivatives, corresponding to the general formula / u 1 and the salts of these derivatives, where the formula R represents the group with the image 2, in which the resates R 1, R 2 and R 3 represent hydrogen atonies or a halogen, or an alkyl or alkoxy group, whose Rl9, R2 and R3 are the same or different and can be in positions 2-6 of the pheny ring, or R is a group of general formula 3, in which the residues R4, R5 and R6 represent hydrogen or homogen atoms and are the same or different and may be involved in the 2- to 6-position of the cyikylhexyl residue. These compounds are partly used as antihypertensive agents in the treatment of various forms of hypertensive disease or as Agents against giant mucosal membranes. The preparation of these compounds as well as other derivatives of α-aryl-iamdnodmphidaisolines is described in numerous patent descriptions, including the reaction of N-iaryluria, or the corresponding ethylene-amine diamine-free iodine salts solvents, or N-ayryl-N'H3-aminoeityl, or suitable thioureas, are pyrolysed with ethyenediates (Haiendeir Patent Specification No. Q.41151.6, Belgian Patent Nos. 623,305 and 687,657, French Pipe Patent No. 21 ( 54 M, US Pat. U.S. Patent Nos. 3,202,660 and 3,190,802, British Patent Nos. 1 O1I6 514 10 15 20 25 30 and 1034 938, Swiss Patent Nos. 409 980, Austrian Patent Nos. 24® 4 ^ 8 ^ 244 983, 2 (30,944, 2503415 and 25 (0) 344, Danish Patent Nos. 108 364 and 107 029). In addition to these processes for the preparation of 2-ayrilanaine and imidaisoilines, which jiuz processes were previously disclosed (J. org. Chemistry 24, 819) —820 and 884— —8) 816 (1959), U.S. Patent No. US Pat. No. 2,899,426, German Patent Specification 842,065) are still known methods that are ineffective for certain substituents in the acrylic residue. | Najer and colleagues (Bull. Soc. Chim. Brance 1961 ,, 2114) were able to 'Obtain 2-phenylamino-iimidaizo'line-2 by reacting 1 ^ 3-lmidazoIinone! U- {2) with phosphorus and aniline , whereas 2-i (2 /, 6, -dimethylolenylamino) -imidazoline-) 2 failed by reactions with 2.6% -vimethyaniline. Also the synthesis of 2-iarylamino-thimi-Mazoiin-2 derivatives from 2-alkyl-mercaptoamidazoiin-2 and anniHine relatively substituted anillin, as described for other amines by Aspilnell and Blanco [J. Amier. chem. Soc. 73, 602 (1951)] alliba proceeds with a very poor yield, or it is not possible to obtain derivatives with semitavilinated angines. Finally, 2-arylaminoim'idazoiin2 derivatives are obtained by reacting 1'-ayryl-SHniJtroiguandins with ethyene divalimine (J. chem. Soc. 1965. 474). In the villages mentioned above, the yield of 2-ao derivatives: ylamunoimidiaizo , in- (2 is very dependent on the substituents and their position in the aryl resection, and the isolation of the desired 2-arylaminoimidazolin-2 derivatives is not suitable for the isolation of the desired 2-arylaminoimidazolin-2 derivatives. for the preparation of compounds of the general formula 1. The disadvantages of the processes for the preparation of the compounds of the formula I described so far are, in particular, low or very low yields, partly necessary high temperatures and great difficulties in cleaning the end products. reacting the corresponding substituted phenylisocyanate dihydrides with ethylenediamine in anhydrous solvents transforms into sweat cultivation of the method described in this application (example I, paragraph 3), it is possible to obtain 296% of chloraphenyl-amino-yl, 3-diazicyclopenten-2 with a yield of only 36% of the theoretical yield, based on the introduced dichloride 2, and 6% dWuchIlorophenylisocyam. A further drawback of this method is that the exchange reaction must be carried out in an anhydrous solvent with anhydrous ethylene diamine. The aim of the invention was to find a procedure for the preparation of imidaizol-2 derivatives and their salts which would overcome these disadvantages. substituted isonicryl dihalide derivatives of the general formula in which R is as defined above and Hal is a halogen atom, is reacted with ethylenediamine. The reactions are carried out in a mixture of water with an organic solvent that is miscible with water, such as dioxane, alcohol, for example methanol, ethanol, propanol or butanol, ketone, for example acetone. The reaction is preferably carried out in such a way that one of the of the reagents are added gradually to the second reagent, whichever order of addition is complete. Because during the reaction of one mole of the dihalide; isonitryics of 2 each appeared; 2 moles of halogenicdbr, it is preferable to introduce on one moiety of the dihaloid isonitrile derivative or 2 moles of ethyldiuamto or 1 mole of ethylenediamine, and in order to bind the hydrogen halide, use an appropriate amount of acid acceptor, such as KaOO, NaCOa, alkali metal lugates, required for numerous anhydrous or tertiary reactions. water can be fed into the reaction mixture in various ways. It may come from both the usual commercial aqueous ethylenediamine solution and from added acid acceptors in the form of aqueous alkali hydroxide solutions, aqueous alkali carbonate solutions or aqueous solutions of tertiary organic amines introduced into the reaction mixture. Finally, the water may be added directly to the reaction mixture. The reactions may be carried out at temperatures from 0 ° C to the boiling point of the solvent used. The reaction mixture may be cooled, but is not necessary, as it is controllable by the stepwise addition of one reagent to the other. After addition of one of the reagents is complete, it is preferable to keep the reaction mixture boiling for a period of time, e.g. minutes to 2 hours. If the aqueous bases of general formula I do not lose on cooling to room temperature, they can be isolated by evaporating the reaction mixture, putting the residue into water and basifying it. The compounds of formula (I) can, if desired, be converted into salts and acid addition with inorganic or organic acids in a known manner. The result of the process according to the invention could not be predicted, since it was known that the pheinylisonitrifle dihalides were influenced by With water, especially in the presence of alkaline-active agents, after cleavage of the hydrogen halide, they transform into phenylisonitrile. An advantage of the process according to the invention is that no anhydrous solvents and anhydrous ethylenehydrate are needed for the reaction, for which special procedures are required. This convenience will be even more obvious if you think that ethylene diamine is always obtained as an aqueous solution and removal of the water is very troublesome. A further convenience is that to bind the hydrochloric acid released during the reaction instead of 1 / 2 m of ethylenediamine can also be used with other acid acceptors such as alkali carbonates, alkaline liquors or tertiary organic amines. A further important development in this invention is the significant increase in yield over that obtained by the process described in Polish. In application no. P 12 & S13,. Example 1 To a solution of 4 g of sodium hydroxide in 20 ml of water and 4.5 g (0.3 mole) of ethylene diamine was added dropwise with stirring at a temperature of 15-20 ° G. 112.4 g (0.15 mole) of 2,6-difluichilorophenyl-ion: yl dichloride in 3 ml of dioxane. Then everything was still mixed for 2 hours at 50 ° C. After pE-recrystallization from toluene with active carbon, 9.2 g (80.41% of theory) of 2 (2 ', d-perchlorophenidylamino) -imidazoline-2 with a melting point of 1.42 g are obtained from the colorless crystalline mass. 143? C. Example II. To a mixture of 1 µg sodium hydroxide, 8 ml of water and 1.8 g of ethylenediamine, cooled to 0 ° C, 5.5 g of 2,4,6-trichlorophenylisioniphrile dichloride in 1 2 ml of dioxane was slowly dripped with stirring. After completion of the dropwise addition, the mixture is stirred for an initial hour at a temperature of 0-5 ° G and then for another 2 hours at a temperature of 50 ° C. After cooling the reaction mixture to room temperature, the resulting product (5.2 g) was filtered off, washed with water and recrystallized from toluene after drying. 3.8 g (71 ° C, 41% of theoretical yield) of 2- <2 ', 4', 6 / H -trcblorophenylaimino) -imi »- dazoline-2 melting at 170-1T3 ° C. Example III. To a mixture of 266 g of sodium hydroxide, 425 ml of water and 90 g of ethylene diamine hydrate (<= 77% ethylene diamine aqueous solution) is added dropwise during 2 hours under stirring and cooling in ice, solution 266 g 2,6-disymorophenylisonite dichloride (ethyl chloride in 65 ml of alcohol. Stir and for 2 hours at room temperature, filter the product separated off, wash twice with 3K ml of water and dry at 10 ° C). Crude product (. 2i4) 5 g; mp 135-141 ° C) is recrystallized from 400 ml of toluene with the addition of 7 g of active carbon. 210 g (83.8% of theory) of 2- {2 ', 6'-dichlorophenoamino) -imidazoline-2 are obtained. Melting point 141-14% 50C. Further substance is obtained from toluene mother liquor by concentration by concentrating. Instead of ethylene diamine hydrate and water, it is also possible to add a suitably diluted solution of ethylene diamine with the same effect. PL PL