Verfahren zur Herstellung von neuen antidiabetisch wirksamen Sulfonamiden Aus der deutschen Patentschrift <B>1</B>147 948, den bri tischen Patentschriften 913 716 und 939 608, sowie den belgischen Patentschriften 609 270, 622 085 und 622 086 sind substituierte 2-Benzolsulfonamido-pyrimi- dine mit blutzuckersenkender Wirkung bekannt gewor den. Es wurde nun gefunden, dass Benzolsulfonylami- dopyrimidine der Formel
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worin X einen geraden oder verzweigten Kohlenwasser stoffrest von 1 bis 4 C-Atomen, A einen gegebenenfalls substituierten Thiophen- oder Furan-Rest, n die Zahlen 0 bis 2, Rl Wasserstoff, einen niederen Alkyl-oder ge gebenenfalls kernsubstituierten Alkylrest, z.
B. einen Aralkyl- oder Alkoxyalkylrest, einen Cycloalkyl-, Aryl-, Alkoxy-, Alkylmercapto- oder Alkoxyalkoxy-Rest bedeuten, sich durch eine besonders starke und langan haltende antidiabetische Wirkung auszeichnen.
Die neuen Verbindungen werden erfindungsgemäss erhalten, indem man Benzolsulfonyl-guanidine der For mel II mit Substanzen der Formel III
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oder deren funktionellen, Derivaten umsetzt.
Die als Ausgangsverbindungen benutzten Benzolsul- fonylguanidine II können z. B. durch Zusammen schmelzen der Benzolsulfonamide mit Guanidincarbo- nat erhalten werden. Die erfindungsgemässe Kondensa tion mit den ss-Dicarbonylverbindungen III kann z. B. mittels Alkalialkoholat in Alkohol durchgeführt wer- den. Die ss-Dicarbonylverbindungen werden hierbei in freier Form oder als funktionelle Derivate, z. B. Ace tate, eingesetzt; sie können aber auch im Eintopfver fahren nach Vilsmeier aus Aldehydacetalen, Säure chlorid und Dialkylformamid hergestellt werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird anhand des nachstehenden Beispiels näher erläutert.
<I>Beispiel</I> 2-{4 [ss-(Furan-2-carbonamido)-äthyl]- benzolsulfonamino}-5-isobutylpyrimidin In eine Lösung von 9 g Dimethylformamid in 40 ml getrocknetes Toluol leitet man unter Rühren bei 0-5 C 12 g Phosgen ein und tropft anschliessend 11 g Isobu tylacetalaldehyd-diäthylacetal (Kp.16:74 ) zu. Dann wird 3 Stunden unter Rühren auf 60 C erhitzt, an- schliessend das Toluol im Vakuum abdestilliert und nach Zugabe von 10 ccm absolutem Methanol mit 20 30 %iger Natrium-methylat-Lösung auf pH 8 gebracht.
Das Gemisch wird unter Rühren in eine siedende Mi schung aus 3 g Natrium in 60 ml absolutem Methanol und 20 g 4-(ss-Furan-2-carbonamidoäthyl)- benzolsulfonyl-guanidin [Fp. 238 ; hergestellt aus 4-(ss-Furan 2-carbonamidoäthyl)-benzol- sulfonamid durch Zusammenschmelzen mit Natrium- carbonat und Guanidin-nitrat] eingetragen und 8 Stun den unter Rühren gekocht.
Schliesslich werden die aus gefallenen Salze abgesaugt, das Filtrat eingeengt und der Destillationsrückstand in verdünnter Natriumcarbo- nat-Lösung gelöst, filtriert und mit verdünnter Salzsäure ausgefällt. Das aus Äthanol umkristallisierte 2-{-[ss-Furan-2-carbonamido)-äthyl]- benzolsulfonamido}-5-isobutylpyrimidin schmilzt bei 200-201 C.
In analoger Weise erhält man: 2-[4-(ss-Thiophen-2-carbonamido-äthyl)- benzol-sulfonamido]-5-isobutyl-pyrimidin vom Fp. 208-210 C; 2-[4-(ss-3-Äthoxythiophen-2-carbonamido-äthyl)- benzolsulfonamido]-5-isobutyl-pyrimidin vom Fp. 170 C; 2-[4-(ss-3-Methylthophen-2-carbonamido-äthyl)- benzolsulfonamido]-5-isobutyl-pyrimidin vom Fp. 150 C; 2-[4-(ss-3,4-Tetramethylenthiophen 2-carbonamido-äthyl)-benzol- sulfonamido]-5-isobutyl-pyrimidin vom Fp. 193-194 C;
2-[4-(ss-Furfuroyl-aminoäthyl)- benzolsulfonamido]-5-isobutyl-pyrimidin vom Fp. 201-202 C; 2-[4-(ss-3 Äthoxy-thiophen-2-carbonamido-äthyl)- benzolsulfonamido]-5-propyl-pyrmidin vom Fp.158-159 C; 2-[4-(ss-3-Methoxythiophen-2-carbonamido-äthyl)- benzolsulfonyl-amido]-5-isobutyl-pyrimidin vom Fp. 180-181' C; 2-[4-(ss-3'-Äthoxythiophen-2 carbonyl-N-methyl-aminoäthyl)- benzolsulfonamido]-5-isobutyl-pyrimidin vom Fp. 142 C.
Process for the preparation of new anti-diabetic sulfonamides From the German patent <B> 1 </B> 147 948, the British patents 913 716 and 939 608, and the Belgian patents 609 270, 622 085 and 622 086 are substituted 2-benzenesulfonamido -pyrimidines with blood sugar lowering effect became known. It has now been found that benzenesulfonylami- dopyrimidines of the formula
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wherein X is a straight or branched hydrocarbon radical of 1 to 4 carbon atoms, A is an optionally substituted thiophene or furan radical, n is 0 to 2, Rl is hydrogen, a lower alkyl or optionally ring-substituted alkyl radical, eg.
B. mean an aralkyl or alkoxyalkyl radical, a cycloalkyl, aryl, alkoxy, alkylmercapto or alkoxyalkoxy radical, are characterized by a particularly strong and long-lasting antidiabetic effect.
The new compounds are obtained according to the invention by benzenesulfonyl-guanidines of the formula II with substances of the formula III
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or their functional derivatives.
The Benzolsul- fonylguanidine II used as starting compounds can, for. B. can be obtained by melting the benzenesulfonamides with guanidine carbonate. The inventive condensation with the ss-dicarbonyl compounds III can, for. B. be carried out using alkali alcoholate in alcohol. The ss-dicarbonyl compounds are used in free form or as functional derivatives, e.g. B. Ace tate used; But they can also be produced in the Eintopfver according to Vilsmeier from aldehyde acetals, acid chloride and dialkylformamide.
The method according to the invention is explained in more detail using the following example.
<I> Example </I> 2- {4 [ss- (furan-2-carbonamido) -ethyl] -benzenesulfonamino} -5-isobutylpyrimidine is passed into a solution of 9 g of dimethylformamide in 40 ml of dried toluene with stirring at 0 -5 C 12 g of phosgene and then 11 g of isobutyl acetalaldehyde diethylacetal (bp 16:74) are added dropwise. The mixture is then heated to 60 ° C. for 3 hours with stirring, the toluene is then distilled off in vacuo and, after 10 cc of absolute methanol has been added, the pH is brought to 8 with 20% strength sodium methylate solution.
The mixture is poured into a boiling mixture of 3 g of sodium in 60 ml of absolute methanol and 20 g of 4- (ß-furan-2-carbonamidoethyl) -benzenesulfonyl-guanidine [mp. 238; made from 4- (ss-furan 2-carbonamidoethyl) -benzenesulfonamide by melting it with sodium carbonate and guanidine nitrate] and boiled for 8 hours while stirring.
Finally, the precipitated salts are filtered off with suction, the filtrate is concentrated and the distillation residue is dissolved in dilute sodium carbonate solution, filtered and precipitated with dilute hydrochloric acid. The 2 - {- [ss-furan-2-carbonamido) ethyl] - benzenesulfonamido} -5-isobutylpyrimidine, recrystallized from ethanol, melts at 200-201 C.
In an analogous manner the following is obtained: 2- [4- (ss-thiophene-2-carbonamido-ethyl) -benzenesulfonamido] -5-isobutyl-pyrimidine of melting point 208-210 C; 2- [4- (ss-3-ethoxythiophene-2-carbonamido-ethyl) -benzenesulfonamido] -5-isobutyl-pyrimidine of melting point 170 C; 2- [4- (ss-3-Methylthophen-2-carbonamido-ethyl) -benzenesulfonamido] -5-isobutyl-pyrimidine of melting point 150 ° C; 2- [4- (ss-3,4-tetramethylenethiophen 2-carbonamido-ethyl) -benzenesulfonamido] -5-isobutyl-pyrimidine, melting point 193-194 C;
2- [4- (ss-furfuroyl-aminoethyl) -benzenesulfonamido] -5-isobutyl-pyrimidine, melting point 201-202 C; 2- [4- (ss-3 ethoxy-thiophene-2-carbonamido-ethyl) -benzenesulfonamido] -5-propyl-pyrmidine of melting point 158-159 C; 2- [4- (ss-3-methoxythiophene-2-carbonamido-ethyl) -benzenesulfonyl-amido] -5-isobutyl-pyrimidine of melting point 180-181 ° C; 2- [4- (ss-3'-ethoxythiophene-2 carbonyl-N-methyl-aminoethyl) -benzenesulfonamido] -5-isobutyl-pyrimidine of melting point 142 C.