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Verfahren zur Herstellung von neuen Piperazinderivaten
Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung neuer, in l-und 4-Stellung substituierter Aminoalkylenpiperazine entsprechend der allgemeinen Formel :
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worin n die Zahl 3 oder 4, Rl und li Wasserstoffatome oder niedrige Alkylgruppen, R, und R4 Wasserstoffatome, niedrige Alkyl-oder Aralkylgruppen undR. einen vor allem durch Halogenatome, Nitro-, Amino- oder Acetamidogruppen substituierten Arylrest oder einen aromatisch heterocyclischen Rest mit mindestens 5 Ringatomen oder einen Carbonsäurerest bedeuten, sowie von pharmazeutisch verträglichen Salzen der vorstehenden Verbindungen.
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- 6nitrophenyl-oder Chlornaphthylrest bestehen.
Falls R einen Carbonsäurerest darstellt, dann ist die Carbonylgruppe ausser an den Piperazinkern vorzugsweise an eine Phenyl-, Trimethoxyphenyl-, Dichlorphenyl-, Phenyltriazolyl-, Benzyloxy-, Furyl-, Alkoxy- oder Trihalogenmethylgruppe gebunden.
Die zur Herstellung der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen wertvollen heterocyclischen Verbindungen sind beispielsweise 2-Halogenpyridine,
4-Halogenpyridine,
5-Nitro-2-halogenpyridine,
2,5-Dihalogenpyrimidine,
3-Halogenthiazole, 5-Nitro-2-halogen-thiazole, 2-Halogenbenzothiazole,
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EMI2.2
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- Halogenbenzoxazole,aminopropyl)-piperazin als aktiv gegen Versuchsinfektionen mit Trypanosoma cruzi bei Mäusen. Trypanosoma cruzi ist die Ursache für die Erkrankung nach Chagas in Südamerika, eine amerikanische Trypanosomiasis.
EMI3.1
Mäusen aktiv. Schistosoma mansoni ist die Ursache für Schistosomiasis, eine in den Tropen vorkommende Krankheit.
Die erfindungsgemäss erhältlichen substituierten Piperazinderivate können als aktive Bestandteile in üblichen pharmazeutischen Zubereitungen wie Tabletten, Kapseln, parenteralen Lösungen oder Suspensionen oder auch in Form von Sirupen od. dgl. in Kombination mit gebräuchlichen Verdünnung-, Lösungs-, Suspendierungsmitteln, Puffersalzen, Stabilisatoren usw. verwendet werden. Obwohl die tägliche Dosis von vielen Faktoren, wie Grösse, Gewicht, Alter u. dgl., des Warmblüters abhängt, ergab es sich, dass eine tägliche Aufnahme von 1 mg bis 500 mg/kg Körpergewicht gute Ergebnisse zeigt.
Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung.
Beispiel l : Herstellung von 1- (7-chlor-4-chinolinyl) -4- (3-dimethylaminopropyl) -piperazin- - trihydrochlorid-hydrat Zu einem Gemisch aus 8, 6 g (0, 02 Mol) 1- (3-Dimethylaminopropyl)-piperazin und 4, 2 g (0, 05 Mol) festem Natriumbicarbonat in 200 ml Methylcellosolve wurden 10,5 g (0, 053 Mol) 4, 7-Dichlorchinolin zugegeben. Das Gemisch wurde 16, 5 h am Rückfluss erhitzt, abgekühlt, filtriert und das Filtrat vom Lösungsmittel mit der Wasserstrahlpumpe befreit. Das hinterbliebene Öl wurde in 100 ml Methanol mit 37,5 ml 8n-methanolischer Salzsäure behandelt. Nach Zugabe von ausreichend Äther, um das gesamte Produkt auszufällen, wurde das Gemisch filtriert.
Das Rohprodukt wurde mit Aktivkohle behandelt und aus Methanol umkristallisiert, wobei sich ein analysenreines hygroskopisches Produkt in einer Menge von 7, 3 g (32, 30/0 Ausbeute) ergab, F. = 2630C (Zers.).
EMI3.2
2 :pyl)-piperazin und 88 ml (zirka 1 Mol) Phenol wurde bei 150 - 1600C 2 1/2 h lang in einem 11-Drei- halskolben, der mit Teflonrührer und Eintauchthermometer versehen war, gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf etwa 700C abgekühlt und in 300 ml 2n-Salzsäure und zerschlagenes Eis gegossen.
Das erhaltene Gemisch mit zwei flüssigen Phasen wurde mit 3 200 ml-Anteilen Äther extrahiert, die wässerige Schicht wurde mit einer Lösung von 40 g Kaliumhydroxyd in 100 ml Wasser behandelt und anschliessend ausreichend Kaliumhydroxyd-Blättchen zugegeben, um den pH-Wert auf 13,5 zu bringen. Das erhaltene Gemisch, das ein unlösliches Öl enthielt, wurde mit drei 200 ml-Anteilen und zwei 100 ml-Anteilen Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit drei 100 ml-Anteilen Wasser gewaschen, über trockenem Magnesiumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel mit der Wasserstrahlpumpe befreit, wobei 25,9 g braunes Öl hinterblieben. Das Öl wurde in 200 ml Äthanol mit Aktivkohle behandelt, filtriert und das Filtrat mit 68,5 ml von 7, 13n-Salzsäure in Isopropanol behandelt.
Das Gemisch wurde gekühlt und filtriert, wobei sich 32, 2 g Rohprodukt ergaben, F. = 2640C (Zers. ). Der Feststoff wurde aus 100 ml Methanol und dann aus einem Gemisch von 150 ml Isopropanol und 220 ml Methanol umkristallisiert, wobei sich 21,6 g (48, 91o d. Th.) eines blassgelben Produktes ergaben, F. = 2770C (Zers.). Das Trimaleatsalz der freien Base kann aus der Base und Maleinsäure in methanolischer Lösung hergestellt werden, F. = 159 - 1610C unter Zersetzung.
Beispiel 3 : Herstellung von l- (3-Dimethylaminopropyl)-4- (5-nitro-2-pyridyl)-piperazin-di- hydrochlorid
Diese Verbindung wurde gemäss Beispiel1 hergestellt, wobei eine äquimolare Menge von 2-Chlor- - 5-nitropyridin an Stelle des 4, 7-Dichlorchinolins eingesetzt wurde. Die Verbindung stellt ein rein
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4 :- dihydrochlorid
Diese Verbindung wurde gemäss Beispiel 1 hergestellt, wobei eine äquimolare Menge 2-Brom- - 5-nitrothiazol an Stelle des 4, 7-Dichlorchinolins eingesetzt wurde. Die Verbindung stellt einen rein
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- 2700Cnahme, dass eine äquimolare Menge 2-Chlorpyrazin an Stelle des 4-Chlor-6-methoxychinolins verwendet wurde.
Die Verbindung stellt einen weissen, kristallinen Feststoff dar. F. = 182-184 C.
Beispiel 16 : Herstellung von 1- (3 - Dimethylaminopropyl) -4- (4-chinazolinyl) -piperazin -tri- maleat
Die Verbindung wurde gemäss Beispiel l hergestellt, wobei eine äquimolare Menge 4-Chlorchinazolin an Stelle des 4,7-Dichlorchinolins eingesetzt wurde. Die Verbindung stellt einen weissen Feststoff dar. F. = 1520C (Zers. ).
Beispiel 17 : Herstellung von 1-(3-Dimethylaminopropyl)-4-(2-thiazolyl)-piperazin-di- maleat
Die Verbindung wurde gemäss Beispiel 14 hergestellt, wobei eine äquimolare Menge 2-Bromthiazol an Stelle des 4-Chlor-6-methoxychinolins eingesetzt wurde. Die Verbindung stellt einen weissen Feststoff dar. F. = 164-1650C.
Beispiel 18 : Herstellung von 1- (3-Dimethylaminopropyl)-4- (6-phenyllmidazol- [2, 1-bl- - 1, 3, 4-thiadiazol-2-yl)-piperazin-dimaleat
Diese Verbindung wurde gemäss Beispiel 1 hergestellt, wobei eine äquimolare Menge 2-Brom- -6-phenylimidazo- [2, 1-bl-1, 3, 4-thiadiazol an Stelle des 4, 7-Dichlorchinolins eingesetzt wurde. Die Verbindung stellt einen weissen Feststoff dar. F. = 175 - 1780C (Zers.).
Beispiel 19 : Herstellung von 1- (3-Dimethylaminopropyl)-4- (6-äthoxy-2-benzothiazolyl)-pi- perazin
Die Verbindung wurde gemäss Beispiel 14 hergestellt, wobei eine äquimolare Menge 2-Chlor- -6-äthoxybenzothiazol an Stelle des 4-Chlor-6-methoxychinolins eingesetzt wurde. Die Verbindung stellt einen weissen Feststoff dar. F. = 90-920C.
Beispiel 20 : Herstellung von 1- (2-Benzothiazolyl)-trans-2, 5-dimethyl-4- (3-dimethylamino- propyl)-piperazin
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Diese Verbindung wurde gemäss Beispiel 14 hergestellt, wobei eine äquimolare Menge 9-Chloracridin an Stelle des 4-Chlor-6-methoxychinolins eingesetzt wurde. Das Produkt stellt einen grün-gelben Feststoff dar, F. = 100-1020C.
Beispiel 22 : Herstellung von 1-(4,5-Diamino-1,3,5-triazin-2-yl)-4-(3-dimethylaminopropyl)-piperazin
Die Verbindung wurde im wesentlichen gemäss Beispiel 14 hergestellt, wobei eine äquimolare
EMI5.2
6 -diamino-1, 3, 5-triazin an StelleBeispiel 23 : Herstellung von 1- (3-Dimethylaminopropyl)-4-(6-phenanthridinyl)-piperazin- - trimaleat
Die Verbindung wurde im wesentlichen gemäss Beispiel 14 hergestellt, wobei eine äquimolare Menge 6-Chlorphenanthridin an Stelle des 4-Chlor-6-methoxychinolins eingesetzt wurde. Die Verbindung stellt einen weissen kristallinen Feststoff dar, F. = 155-157 C.
Beispiel 24 : Herstellung von 1-(3-Dimethylaminopropyl)-4-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-piperazin-dimaleat
Die Verbindung wurde im wesentlichen gemäss Beispiel 14 hergestellt, wobei eine äquimolare Menge 2. -Brom-1, 3, 4-thiadiazol an Stelle des 4-Chlor-6-methoxychinolins eingesetzt wurde. Die Verbindung wurde gewonnen. F. = 157-1600C.
Beispiel 25 : Herstellung von 1-(3-Dimethylaminopropyl)-4-(4-chinolinyl-1-oxyd)-piperazin
Die Verbindung wurde gemäss Beispiel 1 hergestellt, wobei eine äquimolare Menge 4-Chlorchinolin-l-oxyd an Stelle des 4,7-Dichlorchinolins eingesetzt wurde. Die Verbindung wurde als Trimaleat isoliert. F. = 118-120 C.
Beispiel 26 : Herstellung von 1- (3-Dimethlaminopropyl)-4-(4-chinolinyl)-piperazin-tri maleat
Die Verbindung wurde gemäss Beispiel 1 hergestellt, wobei eine äquimolare Menge 4-Chlorchinolin an Stelle des 4, 7-Dichlorchinolins eingesetzt wurde. Die isolierte Verbindung schmilzt bei 158 bis 1590C.
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Die Verbindung wurde im wesentlichen gemäss Beispiel 34 hergestellt, wobei eine äquimolare Menge 3, 4, 5-Trimethoxybenzoylchlorid an Stelle des Benzoylchlorid eingesetzt wurde. In diesem Fall wurde Pyridin als Säurebindemittel und als Lösungsmittel verwendet. Die Verbindung stellt einen weissen Feststoff dar, F. = 263 - 2650C (Zers.).
Beispiel 37 : Herstellung von 1- (2, 4-Dichlorbenzoyl) -4- (3 -dimethylaminopropyl) -piperazin- - dihydrochlorid
Eine Lösung aus 7, 5 g (0, 036 Mol) 2, 4-Dichlorbenzoylchlorid in 100 ml Diäthyläther wurde unter Rühren zu einer Lösung aus 5, 4 g (0, 032 Mol) 1- (3-Dimethylaminopropyl)- piperazin in 400 ml Di- äthyläther zugesetzt. Unmittelbar bildete sich ein Niederschlag. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 h gerührt, dann über Nacht stehengelassen. Eine Lösung aus 2, 6 g trockenem Chlorwasserstoff in 10 ml Isopropanol wurde dann zugesetzt. Der weisse kristalline Feststoff. wurde gesammelt und aus Methanol umkristallisiert, wobei 9,5 g reine Verbindung erhalten wurden, die sich bei 265 bis 2700C zersetzt.
Beispiel 38 : Herstellung von 1- (3-Dimethylaminopropyl)-4- (2-furoyl)-piperazin-dihydro- chlorid
Die Verbindung wurde im wesentlichen gemäss Beispiel 37 erhalten, wobei eine äquimolare Menge von 2-Furoylchlorid an Stelle des 2, 4-Dichlorbenzoylchlorids eingesetzt wurde. Die Verbindung stellt einen weissen Feststoff dar, F. = 2680C (Zers.).
EMI7.1
- 4-oyl)-piperazin-d imaleat
Die Verbindung wurde im wesentlichen gemäss Beispiel 37 hergestellt, wobei eine äquimolare Menge 2-Phenyl-2H-l, 2, 3-triazol-3-oylchlorid an Stelle des 2, 4-Dichlorbenzoylchlorids eingesetzt wurde. Die Verbindung stellt eine weisse, feste Substanz dar. F. = 176-1770C.
Bei spiel 40: Herstellung von 4-(3-Dimethylaminopropyl)-piperazin-1-carbonsäure-n-octylester-dihydrochlorid
DieVerbindung wurde im wesentlichen gemässBeispiel37 hergestellt wobei eine äquimolare Menge Chlorameisensäure-n-octylester an Stelle des 2, 4-Dichlorbenzoylchlorids eingesetzt wurde. Die Verbindung stellt einen weissen, kristallinen Feststoff dar. F. = 258-2590C (Zers.).
Beispiel 41 : Herstellung von 1-(3-Dimethylaminopropyl)-4-trichloracetylpiperazin-dihydrochlorid
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wurde im wesentlichen gemässmethyl-1- (3 -dimethylaminopropyl) -piperazin an Stelle des 1- (3-Dimethylaminopropyl)-piperazins ein- gesetzt wurde. Das Produkt wurde wie in Beispiel 38 gewonnen. F. = 243 - 2440C (Zers.).
Beispiel 43 : Herstellung von l-Benzoyl-4- (3-benzylmethylaminopropyl)-piperazin-dihydro- chlorid
Die Verbindung wurde gemäss Beispiel 38 hergestellt, wobei eine äquimolare Menge l- (3-Benzyl- methylaminopropyl)-piperazin an Stelle des 1- (3-Dimethylaminopropyl) -piperazins eingesetzt wurde.
Die Verbindung wurde wie in Beispiel 38 aufgenommen.
Beispiel 44 : Herstellung von 1-Benzoyl-4-(4-dimethylaminobutyl)-piperazin-dihydrochlorid
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schmolz bei 270 - 2710C (Zers.).
Bei spiel 45 : Herstellung von l-Benzoyl-trans-2, 5-dimethyl-4- (4-dimethylaminobutyl)-piper- azin-dihydrochlorid
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gesetzt und eine äquimolare Menge Benzoylchlorid an Stelle des 2, 4-Dichlorbenzoylchlorids eingesetzt wurde. Das Produkt wurde, wie in Beispiel 41 beschrieben, gewonnen. F. = 233-240 C. (Zers.).
Beispiel 46 : Herstellung von 1- (4-Dimethylaminobutyl)-4-(7-chlor-4-chinolinyl)-piperazin- - trimaleat
Die Verbindung wurde gemäss Beispiel 1 hergestellt, wobei eine äquimolare Menge l- (4-Dime-
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thylaminobutyl)-piperazin an Stelle des 1- (3 -Dimethylaminopropyl) -piperazins eingesetzt wurde. Die Verbindung stellt einen blassgelben Feststoff dar. F. = 118 - 1200C.
Bei spiel 47 : Herstellung von 1- (9, 10 -Anthrachinon -2 -carbonyl) -4- (3-dimethylaminopro- pyl)-piperazin-dihydrochlorid
Die Verbindung wurde gemäss Beispiel 36 hergestellt, wobei eine äquimolare Menge 9, 10-Anthrachinon-2-carbonylchlorid an Stelle des 3, 4, 5-Trimethoxybenzoylchlorids eingesetzt wurde. Die Verbindung stellt einen weissen Feststoff dar. F. = 2960C (Zers.).
Beispiel 48 : Herstellung von 1- (2 -Benzothiazolyl) -4- (3 -dimethylaminopropyl) -piperazin -di- methosulfat
10 ml Dimethylsulfatwerden zu einer Lösung aus 6, 1 g 1-(2-Benzothiazolyl)-4-(3-dimethyl- aminopropyl)-piperazin (Beispiel 7) in 500 ml trockenem Aceton gegeben. Es bildete sich rasch ein Niederschlag. Nach Stehen bei Raumtemperatur während 6 Tagen wurde das reine weisse Produkt abfiltriert und getrocknet, es wog 8, 22 g, F. = 169-173 C (Zers.).
Beispiel 49 : Herstellung von l-Benzoyl-4- (3-dimethylaminopropyl)-piperazin-dimethosulfat
Eine Lösung aus 8, 5g 1-benzoyl-4-(3-dimethylaminopropyl)-piperazin in 400 ml trockenem Aceton wurde mit 12 ml Dimethylsulfat behandelt. Nach einigen Stunden ergibt sich ein Öl. Das Reaktionsgemisch wird dann bei -100C gelagert, wobei das Öl langsam zu einem weissenFeststoffkristalli- siert, der abfiltriert wird.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Piperazinderivaten der allgemeinen Formel :
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stoffatome, niedrige Alkyl- oder Aralkylgruppen und Rs einen vor allem durch Halogenatome, Nitro-, Amino- oder Acetamidogruppen substituierten Arylrest oder einen aromatisch heterocyclischen Rest mit mindestens 5Ringatomen oder einen Carbonsäurerest bedeuten, sowie von pharmazeutisch verträglichen Salzen der vorstehend aufgeführten Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel :
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mit einer Verbindung der allgemeinen Formel : -Z (III),
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Process for the preparation of new piperazine derivatives
The invention relates to processes for the preparation of new aminoalkylenepiperazines which are substituted in the 1- and 4-positions and correspond to the general formula:
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where n is the number 3 or 4, Rl and li are hydrogen atoms or lower alkyl groups, R, and R4 are hydrogen atoms, lower alkyl or aralkyl groups andR. an aryl radical substituted in particular by halogen atoms, nitro, amino or acetamido groups, or an aromatic heterocyclic radical having at least 5 ring atoms or a carboxylic acid radical, as well as pharmaceutically acceptable salts of the above compounds.
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- 6nitrophenyl or chloronaphthyl radical exist.
If R represents a carboxylic acid radical, then the carbonyl group is bonded to a phenyl, trimethoxyphenyl, dichlorophenyl, phenyltriazolyl, benzyloxy, furyl, alkoxy or trihalomethyl group in addition to the piperazine nucleus.
The heterocyclic compounds useful for the preparation of the compounds obtainable according to the invention are, for example, 2-halopyridines,
4-halopyridines,
5-nitro-2-halopyridines,
2,5-dihalopyrimidines,
3-halothiazoles, 5-nitro-2-halothiazoles, 2-halobenzothiazoles,
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- Halobenzoxazole, aminopropyl) piperazine as active against experimental infections with Trypanosoma cruzi in mice. Trypanosoma cruzi is the cause of the disease according to Chagas in South America, an American trypanosomiasis.
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Mice active. Schistosoma mansoni is the cause of schistosomiasis, a disease found in the tropics.
The substituted piperazine derivatives obtainable according to the invention can be used as active ingredients in customary pharmaceutical preparations such as tablets, capsules, parenteral solutions or suspensions or in the form of syrups or the like in combination with customary diluents, solvents, suspending agents, buffer salts, stabilizers, etc. will. Although the daily dose depends on many factors such as height, weight, age and the like. Like. Depending on the warm-blooded animal, it was found that a daily intake of 1 mg to 500 mg / kg of body weight shows good results.
The following examples serve to further illustrate the invention.
Example 1: Preparation of 1- (7-chloro-4-quinolinyl) -4- (3-dimethylaminopropyl) piperazine - trihydrochloride hydrate To a mixture of 8.6 g (0.02 mol) 1- (3- Dimethylaminopropyl) piperazine and 4.2 g (0.05 mol) of solid sodium bicarbonate in 200 ml of methyl cellosolve were added to 10.5 g (0.053 mol) of 4,7-dichloroquinoline. The mixture was refluxed for 16.5 h, cooled and filtered, and the filtrate was freed from the solvent using a water pump. The remaining oil was treated in 100 ml of methanol with 37.5 ml of 8N methanolic hydrochloric acid. Sufficient ether was added to precipitate all of the product and the mixture was filtered.
The crude product was treated with activated charcoal and recrystallized from methanol, giving an analytically pure hygroscopic product in an amount of 7.3 g (32.30/0 yield), m.p. = 2630C (dec.).
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2: pyl) -piperazine and 88 ml (approx. 1 mol) phenol were stirred at 150-1600C for 21/2 h in a 11-three-neck flask equipped with a Teflon stirrer and immersion thermometer. The reaction mixture was cooled to about 700 ° C. and poured into 300 ml of 2N hydrochloric acid and crushed ice.
The resulting mixture with two liquid phases was extracted with 3,200 ml portions of ether, the aqueous layer was treated with a solution of 40 g of potassium hydroxide in 100 ml of water and then sufficient potassium hydroxide flakes were added to bring the pH to 13.5 bring to. The resulting mixture, which contained an insoluble oil, was extracted with three 200 ml portions and two 100 ml portions of chloroform. The extracts were combined, washed with three 100 ml portions of water, dried over dry magnesium sulfate and freed from the solvent using a water jet pump, 25.9 g of brown oil remaining. The oil was treated with activated charcoal in 200 ml of ethanol and filtered, and the filtrate was treated with 68.5 ml of 7.13N hydrochloric acid in isopropanol.
The mixture was cooled and filtered to give 32.2 g of crude product, mp = 2640C (dec.). The solid was recrystallized from 100 ml of methanol and then from a mixture of 150 ml of isopropanol and 220 ml of methanol, giving 21.6 g (48.91o of theory) of a pale yellow product, m.p. = 2770C (decomp.) . The trimaleate salt of the free base can be prepared from the base and maleic acid in methanolic solution, m.p. = 159-1610C with decomposition.
Example 3: Preparation of 1- (3-dimethylaminopropyl) -4- (5-nitro-2-pyridyl) piperazine dihydrochloride
This compound was prepared according to Example 1, an equimolar amount of 2-chloro- 5-nitropyridine being used in place of the 4, 7-dichloroquinoline. The connection puts a pure
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4: - dihydrochloride
This compound was prepared according to Example 1, an equimolar amount of 2-bromo- - 5-nitrothiazole being used in place of the 4, 7-dichloroquinoline. The connection is pure
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2700 Assumption that an equimolar amount of 2-chloropyrazine was used in place of 4-chloro-6-methoxyquinoline.
The compound is a white, crystalline solid. F. = 182-184 C.
Example 16: Preparation of 1- (3-dimethylaminopropyl) -4- (4-quinazolinyl) piperazine tri-maleate
The compound was prepared according to Example 1, using an equimolar amount of 4-chloroquinazoline instead of 4,7-dichloroquinoline. The compound is a white solid. F. = 1520C (decomp.).
Example 17: Preparation of 1- (3-dimethylaminopropyl) -4- (2-thiazolyl) piperazine di-maleate
The compound was prepared according to Example 14, using an equimolar amount of 2-bromothiazole instead of 4-chloro-6-methoxyquinoline. The compound is a white solid. F. = 164-1650C.
Example 18: Preparation of 1- (3-dimethylaminopropyl) -4- (6-phenylmidazole- [2, 1-bl- - 1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) -piperazine dimaleate
This compound was prepared according to Example 1, using an equimolar amount of 2-bromo-6-phenylimidazo- [2, 1-bl-1, 3, 4-thiadiazole in place of the 4, 7-dichloroquinoline. The compound is a white solid. F. = 175 - 1780C (decomp.).
Example 19: Preparation of 1- (3-dimethylaminopropyl) -4- (6-ethoxy-2-benzothiazolyl) -piperazine
The compound was prepared according to Example 14, using an equimolar amount of 2-chloro-6-ethoxybenzothiazole instead of 4-chloro-6-methoxyquinoline. The compound is a white solid. F. = 90-920C.
Example 20: Preparation of 1- (2-benzothiazolyl) -trans -2, 5-dimethyl-4- (3-dimethylaminopropyl) -piperazine
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This compound was prepared according to Example 14, using an equimolar amount of 9-chloroacridine instead of 4-chloro-6-methoxyquinoline. The product is a green-yellow solid, F. = 100-1020C.
Example 22: Preparation of 1- (4,5-diamino-1,3,5-triazin-2-yl) -4- (3-dimethylaminopropyl) piperazine
The compound was prepared essentially according to Example 14, with an equimolar
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6 -diamino-1, 3, 5-triazine instead of Example 23: Preparation of 1- (3-dimethylaminopropyl) -4- (6-phenanthridinyl) -piperazine- - trimaleate
The compound was prepared essentially according to Example 14, using an equimolar amount of 6-chlorophenanthridine instead of 4-chloro-6-methoxyquinoline. The compound is a white crystalline solid, F. = 155-157 C.
Example 24: Preparation of 1- (3-dimethylaminopropyl) -4- (1,3,4-thiadiazol-2-yl) piperazine dimaleate
The compound was prepared essentially according to Example 14, an equimolar amount of 2-bromo-1, 3, 4-thiadiazole being used instead of 4-chloro-6-methoxyquinoline. The connection was won. F. = 157-1600C.
Example 25: Preparation of 1- (3-dimethylaminopropyl) -4- (4-quinolinyl-1-oxide) piperazine
The compound was prepared according to Example 1, using an equimolar amount of 4-chloroquinoline-1-oxide instead of 4,7-dichloroquinoline. The compound was isolated as the trimaleate. F. = 118-120 C.
Example 26: Preparation of 1- (3-dimethylaminopropyl) -4- (4-quinolinyl) piperazine tri maleate
The compound was prepared according to Example 1, using an equimolar amount of 4-chloroquinoline in place of the 4, 7-dichloroquinoline. The isolated compound melts at 158 to 1590C.
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The compound was prepared essentially according to Example 34, an equimolar amount of 3, 4, 5-trimethoxybenzoyl chloride being used in place of the benzoyl chloride. In this case, pyridine was used as an acid binder and a solvent. The compound is a white solid, F. = 263 - 2650C (decomp.).
Example 37: Preparation of 1- (2,4-dichlorobenzoyl) -4- (3-dimethylaminopropyl) piperazine dihydrochloride
A solution of 7.5 g (0.036 mol) of 2,4-dichlorobenzoyl chloride in 100 ml of diethyl ether was stirred into a solution of 5.4 g (0.032 mol) of 1- (3-dimethylaminopropyl) piperazine in 400 ml diethyl ether added. A precipitate formed immediately. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour, then left to stand overnight. A solution of 2.6 g of dry hydrogen chloride in 10 ml of isopropanol was then added. The white crystalline solid. was collected and recrystallized from methanol to give 9.5 g of pure compound which decomposes at 265-2700C.
Example 38: Preparation of 1- (3-dimethylaminopropyl) -4- (2-furoyl) piperazine dihydrochloride
The compound was obtained essentially according to Example 37, with an equimolar amount of 2-furoyl chloride being used in place of the 2,4-dichlorobenzoyl chloride. The compound is a white solid, F. = 2680C (decomp.).
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- 4-oyl) -piperazine-d imaleate
The compound was prepared essentially according to Example 37, using an equimolar amount of 2-phenyl-2H-1,2,3-triazol-3-oyl chloride instead of 2,4-dichlorobenzoyl chloride. The compound is a white, solid substance. F. = 176-1770C.
Example 40: Production of 4- (3-dimethylaminopropyl) piperazine-1-carboxylic acid n-octyl ester dihydrochloride
The compound was essentially prepared according to Example 37, using an equimolar amount of n-octyl chloroformate instead of the 2,4-dichlorobenzoyl chloride. The compound is a white, crystalline solid. F. = 258-2590C (decomp.).
Example 41: Preparation of 1- (3-dimethylaminopropyl) -4-trichloroacetylpiperazine dihydrochloride
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essentially methyl-1- (3-dimethylaminopropyl) piperazine was used instead of 1- (3-dimethylaminopropyl) piperazine. The product was obtained as in Example 38. M.p. = 243-2440C (dec.).
Example 43: Preparation of l-benzoyl-4- (3-benzylmethylaminopropyl) piperazine dihydrochloride
The compound was prepared according to Example 38, an equimolar amount of 1- (3-benzylmethylaminopropyl) piperazine being used instead of 1- (3-dimethylaminopropyl) piperazine.
The compound was taken up as in Example 38.
Example 44: Preparation of 1-benzoyl-4- (4-dimethylaminobutyl) piperazine dihydrochloride
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melted at 270-2710C (dec.).
Example 45: Production of l-benzoyl-trans-2,5-dimethyl-4- (4-dimethylaminobutyl) -piper-azine dihydrochloride
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set and an equimolar amount of benzoyl chloride was used in place of the 2, 4-dichlorobenzoyl chloride. The product was obtained as described in Example 41. F. = 233-240 C. (dec.).
Example 46: Preparation of 1- (4-dimethylaminobutyl) -4- (7-chloro-4-quinolinyl) -piperazine- - trimaleate
The compound was prepared according to Example 1, using an equimolar amount of l- (4-Dime-
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thylaminobutyl) piperazine was used instead of 1- (3-dimethylaminopropyl) piperazine. The compound is a pale yellow solid. F. = 118-1200C.
Example 47: Production of 1- (9, 10 -anthraquinone -2-carbonyl) -4- (3-dimethylaminopropyl) -piperazine dihydrochloride
The compound was prepared according to Example 36, an equimolar amount of 9, 10-anthraquinone-2-carbonyl chloride being used instead of the 3, 4, 5-trimethoxybenzoyl chloride. The compound is a white solid. F. = 2960C (decomp.).
Example 48: Preparation of 1- (2 -benzothiazolyl) -4- (3-dimethylaminopropyl) -piperazine -dimethosulfate
10 ml of dimethyl sulfate are added to a solution of 6.1 g of 1- (2-benzothiazolyl) -4- (3-dimethylaminopropyl) piperazine (Example 7) in 500 ml of dry acetone. A precipitate formed quickly. After standing at room temperature for 6 days, the pure white product was filtered off and dried; it weighed 8.22 g, mp = 169-173 ° C. (decomp.).
Example 49: Preparation of l-Benzoyl-4- (3-dimethylaminopropyl) -piperazine-dimethosulfate
A solution of 8.5 g of 1-benzoyl-4- (3-dimethylaminopropyl) piperazine in 400 ml of dry acetone was treated with 12 ml of dimethyl sulfate. After a few hours an oil results. The reaction mixture is then stored at -100C, the oil slowly crystallizing to a white solid, which is filtered off.
PATENT CLAIMS:
1. Process for the preparation of new piperazine derivatives of the general formula:
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Substance atoms, lower alkyl or aralkyl groups and Rs mean an aryl radical substituted primarily by halogen atoms, nitro, amino or acetamido groups or an aromatic heterocyclic radical with at least 5 ring atoms or a carboxylic acid radical, as well as pharmaceutically acceptable salts of the compounds listed above, characterized in that that you can get a compound of the general formula:
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with a compound of the general formula: -Z (III),
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