Verfahren zur Herstellung von antimikrobiell und antimykotisch wirksamen
2-Aminoalkanen und deren Säureadditionssalzen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von antimikrobiell und antimykotisch wirksamen 2-Aminoalkanen der allgemeinen Formel I
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worin n eine ganze Zahl von 9 bis 16 bedeutet und deren Säureadditionssalze.
2-Aminoalkane und deren Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren der allgemeinen Formel I besitzen hohe antimikrobielle und antimykotische Wirksamkeit und können, beispielsweise in Form von wässrigen oder alkoholischen Lösungen, als Desinfektionsmittel mit breitem Wirkungsspektrum dienen.
Einige von den Verbindungen der allgemeinen Formel I wurden bereits durch Leukart-Reaktion hergestellt und ihre Hydrochloride beschrieben, beispielsweise 2-Aminododekan, 2-Aminotridekan und 2-Aminotetradekan (J. Am. Chem. Soc. 77, 1684, 1955). Weitere Stoffe, wie 2-Aminopentadekan, 2-Aminohexadekan und 2-Aminoheuptadekan und deren verschiedene Additionssalze sind neue, bis jetzt nicht beschriebene Verbindungen.
Gemäss der Erfindung stellt man die 2-Aminoalkane und deren Additionssalze so her, dass man ein Alkylmethylketon der allgemeinen Formel II
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worin n dasselbe wie in Formel I bedeutet, in Wasserstoffatmosphäre der reduktiven Aminierung mit Ammoniak, in Gegenwart eines Katalysators aus der Gruppe der Platinmetalle oder in Gegenwart eines Nickelkatalysators, unterwirft, wonach man gegebenenfalls das entstandene Amin isoliert und durch Einwirkung einer anorganischen oder organischen Säure in das entsprechende Additionssalz überführt.
Die reduktive Aminierung führt man am besten in einem Alkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorteilhaft Methanol, bei 30 bis 50 Atü Wasserstoffdruck und bei einer Temperatur von 80 bis 900 C unter Verwendung von Raneynickel als Katalysator durch.
Als geeignete anorganische Säuren zur Bildung von Additionssalzen der 2-Aminoalkane der allgemeinen Formel I kommen Halogenwasserstoffsäuren, Schwefel-, Phosphor-, Kohlen- oder Borsäure in Betracht, von den organischen Säuren sind beispielsweise Essig-, Wein-, Zitronen, Fumar-, Malein-, Bernstein-, Asparagin-, Sorbin-, Benzoe-, Hydroxybenzoe-, Phthal-, Kamphersulfonsäure und ähnliche verwendbar. Von den Additionssalzen sind dank ihren günstigen physikalischen Eigenschaften bei der Anwendung als Desinfektionsmittel vor allem die sauren Salze der Dicarbonsäuren besonders vorteilhaft.
Das erfindungsgemässe Herstellungsverfahren, das heisst die reduktive Aminierung, ist anderen Herstellungsmöglichkeiten, beispielsweise der Leukart-Reaktion vom technologischen und ökonomischen Standpunkt aus überlegen. In Verbindung mit den neu entdeckten interessanten Wirkungen der 2-Aminoalkane und deren Additionssalze stellt die Erfindung einen bedeutenden Fortschritt auf dem Gebiete der Stoffe mit desinfizierenden und ähnlichen Eigenschaften dar.
Beispiele
1. In einem 0,5 Liter fassenden Hydrierungsautoklav vermischt man 50 g Methylpentadecylketon, 100 ml mit Ammoniak gesättigten Methanol (enthält 7,6 g Ammoniak) und 10 g Raneynickel. Den Autoklav füllt man mit Wasserstoff auf einen Druck von 40 Atü und danach reduziert man bei 800 C 4 Stunden lang. Nach Abkühlen nimmt man den Inhalt des Autoklavs heraus, filtriert den Katalysator ab und säuert das Filtrat mit konz. Salzsäure bis zur stark sauren Reaktion an. Durch Ausschütteln 3mal mit je 100 ml Petroläther (Sdp. 60 bis 800 C) entfernt man den nicht umgesetzten neutralen Anteil, den sauren wässrigen Anteil dampft man im Vakuum zur Trockne ab. Das auf diese Weise erhaltene rohe Hydrochlorid löst man in 250 ml Wasser und alkalisiert die Lösung mit Natriumhydroxid.
Die ausgeschiedene Aminbase nimmt man in Ather auf, trocknet die ätherische Lösung mit wasserfreiem Kaliumcarbonat und destilliert Äther unter atmosphärischem Druck ab, den Rückstand destilliert man im Vakuum. Man erhält 28,5 g 2-Aminoheptadekan mit Siedepunkt 154-156 C/2 Torr, das durch Stehen kri stallinisch erstarrt.
Das Hydrochlorid stellt man wie folgt her: 2,5 g Base löst man in 50 ml Methanol, sättigt die Lösung mit trockenem Chlorwasserstoffgas und engt sie durch Abdestillieren von Methanol auf etwa die Hälfte des ursprünglichen Volumens ein. Das auskristallisierte Produkt saugt man ab und wäscht es mit kaltem Methanol.
Ausbeute 2,4 g, F. 86-880 C.
2. In einem 3 Liter fassenden Hydrierungsautoklav vermischt man 595 g Methylundecylketon, 1000 ml auf -40 C abgekühlten Methanol, 50 g Raneynickel und schliesslich gibt man 180 ml flüssigen Ammoniak hierzu.
Nach dem Zuschliessen des Autoklavs füllt man ihn mit Wasserstoff auf einen Druck von 35-40 Atü und hydriert bei 80-850 C 3 Stunden lang. Nach Abkühlen saugt man den Katalysator ab, wäscht ihn mit Methanol und dampft des Filtrat ab. Den Rückstand reinigt man durch Vakuumdestillation. Man erhält 553 g (92 S) 2-Aminotridekan mit Siedepunkt 127-131 C/llTorr,
20 1 n D = 1,4408.
Das Hydrochlorid erhält man so, dass man 5,9 g 2-Aminotridekan in 10 ml Methanol löst und die Lösung mit trockenem Chlorwasserstoffgas sättigt. Danach dampft man Methanol zum Teil ab. Durch Abkühlen des Rückstandes kristallisiert das Hydrochlorid aus. Man saugt es ab, wäscht es mit wenig Äthylacetat und trocknet an der Luft. Wenn nötig, kristallisiert man es aus 10 ml Äthylacetat um. Ausbeute 4,9 g, F. 86-880 C.
Das Weinsäure-Additionssalz stellt man so her, dass man 19,9 g 2-Aminotridekan mit 15 ml Weinsäure in 100 ml Methanol in der Wärme löst. Das durch Abkühlen ausgeschiedene Produkt saugt man ab und wäscht es mit kaltem Methanol (3mal je 10 ml). Ausbeute 31,5 g, F. 108-1100 C.
Von weiteren Salzen schmilzt das Hydrobromid bei 77-790C, das Hydrojodid bei 75-770C und das Fumarat bei 149-1520 C.
In analoger Weise wie im vorstehenden Beispiel erhält man durch reduktive Aminierung mit Ammoniak aus Methyltetradecylketon 2-Aminohexadekan mit Kp.
1350 C/0,8 Torr, aus Methyldodecylketon 2-Aminotetradekan mit Kp. 117-1200 C/0,7 Torr (n2D0 = 1,4430; das Hydrochlorid schmilzt bei 92-940 C), aus Methyltridecylketon 2-Aminopentadekan mit Kp. 123 bis 1240 C/0,6 Torr (nu = 1,4448, p-Hydroxybenzoat schmilzt bei 10P1050C), aus Methylhexadecylketon 2-Aminooktadekan mit Kp. 140-1450 C/0,6 Torr und F. 29-300 C (Hydrochlorid schmilzt bei 89-920 C).
Process for the production of antimicrobial and antifungal agents
2-aminoalkanes and their acid addition salts
The invention relates to a process for the preparation of antimicrobially and antimycotically active 2-aminoalkanes of the general formula I.
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wherein n is an integer from 9 to 16 and their acid addition salts.
2-Aminoalkanes and their addition salts with inorganic or organic acids of the general formula I have a high antimicrobial and antimycotic activity and can, for example in the form of aqueous or alcoholic solutions, serve as disinfectants with a broad spectrum of activity.
Some of the compounds of general formula I have already been prepared by the Leukart reaction and their hydrochlorides have been described, for example 2-aminododecane, 2-aminotridecan and 2-aminotetradecane (J. Am. Chem. Soc. 77, 1684, 1955). Other substances such as 2-aminopentadecane, 2-aminohexadecane and 2-aminoheuptadecane and their various addition salts are new compounds that have not been described as yet.
According to the invention, the 2-aminoalkanes and their addition salts are prepared in such a way that an alkyl methyl ketone of the general formula II
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where n is the same as in formula I, subject to reductive amination with ammonia in a hydrogen atmosphere, in the presence of a catalyst from the group of platinum metals or in the presence of a nickel catalyst, after which the amine formed is optionally isolated and by the action of an inorganic or organic acid in transferred the corresponding addition salt.
The reductive amination is best carried out in an alkanol having 1 to 4 carbon atoms, advantageously methanol, at 30 to 50 atmospheres hydrogen pressure and at a temperature of 80 to 900 ° C. using Raney nickel as a catalyst.
Suitable inorganic acids for the formation of addition salts of the 2-aminoalkanes of the general formula I are hydrohalic acids, sulfuric, phosphoric, hydrochloric or boric acids; examples of organic acids are acetic, tartaric, lemon, fumaric and maleic acids -, succinic, aspartic, sorbic, benzoic, hydroxybenzoic, phthalic, camphor sulfonic acid and the like can be used. Of the addition salts, thanks to their favorable physical properties, the acidic salts of the dicarboxylic acids are particularly advantageous when used as disinfectants.
The production process according to the invention, that is to say the reductive amination, is superior to other production options, for example the Leukart reaction, from a technological and economic point of view. In connection with the newly discovered interesting effects of the 2-aminoalkanes and their addition salts, the invention represents a significant advance in the field of substances with disinfecting and similar properties.
Examples
1. 50 g of methyl pentadecyl ketone, 100 ml of methanol saturated with ammonia (contains 7.6 g of ammonia) and 10 g of Raney nickel are mixed in a 0.5 liter hydrogenation autoclave. The autoclave is filled with hydrogen to a pressure of 40 atmospheres and then reduced at 800 ° C. for 4 hours. After cooling, the contents of the autoclave are removed, the catalyst is filtered off and the filtrate is acidified with conc. Hydrochloric acid to a strongly acidic reaction. The unreacted neutral portion is removed by shaking out 3 times with 100 ml of petroleum ether (boiling point 60 to 800 ° C.), and the acidic aqueous portion is evaporated to dryness in vacuo. The crude hydrochloride obtained in this way is dissolved in 250 ml of water and the solution is made alkaline with sodium hydroxide.
The precipitated amine base is taken up in ether, the ethereal solution is dried with anhydrous potassium carbonate and ether is distilled off under atmospheric pressure, the residue is distilled in vacuo. 28.5 g of 2-aminoheptadecane with a boiling point of 154-156 ° C./2 Torr, which solidifies crystalline on standing, are obtained.
The hydrochloride is prepared as follows: 2.5 g of base are dissolved in 50 ml of methanol, the solution is saturated with dry hydrogen chloride gas and concentrated to about half of its original volume by distilling off methanol. The product which has crystallized out is filtered off with suction and washed with cold methanol.
Yield 2.4 g, m.p. 86-880 C.
2. In a 3 liter hydrogenation autoclave, mix 595 g of methyl undecyl ketone, 1000 ml of methanol cooled to -40 ° C., 50 g of Raney nickel and finally add 180 ml of liquid ammonia.
After the autoclave has been closed, it is filled with hydrogen to a pressure of 35-40 atmospheres and hydrogenated at 80-850 ° C. for 3 hours. After cooling, the catalyst is filtered off with suction, washed with methanol and the filtrate is evaporated. The residue is purified by vacuum distillation. 553 g of (92 S) 2-aminotridekan with a boiling point of 127-131 C / 11Torr are obtained,
20 1 n D = 1.4408.
The hydrochloride is obtained by dissolving 5.9 g of 2-aminotridekan in 10 ml of methanol and saturating the solution with dry hydrogen chloride gas. Then some of the methanol is evaporated. The hydrochloride crystallizes out by cooling the residue. It is filtered off with suction, washed with a little ethyl acetate and dried in the air. If necessary, it is recrystallized from 10 ml of ethyl acetate. Yield 4.9 g, m.p. 86-880 C.
The tartaric acid addition salt is prepared by dissolving 19.9 g of 2-aminotridekan with 15 ml of tartaric acid in 100 ml of methanol under heat. The product separated out by cooling is filtered off with suction and washed with cold methanol (3 times 10 ml each time). Yield 31.5 g, m.p. 108-1100 C.
Of other salts, the hydrobromide melts at 77-790C, the hydroiodide at 75-770C and the fumarate at 149-1520 C.
In a manner analogous to that in the preceding example, 2-aminohexadecane with bp.
1350 C / 0.8 Torr, from methyl dodecyl ketone 2-aminotetradecane with b.p. 117-1200 C / 0.7 Torr (n2D0 = 1.4430; the hydrochloride melts at 92-940 C), from methyl tridecyl ketone 2-aminopentadecane with b.p. 123 to 1240 C / 0.6 Torr (nu = 1.4448, p-hydroxybenzoate melts at 10P1050C), from methylhexadecyl ketone 2-aminooctadecane with a b.p. 140-1450 C / 0.6 Torr and mp 29-300 C (hydrochloride melts at 89-920 C).