Verfahren zur Herstellung bicyclisch substituierter Aminoalkane
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfa'hren zur Hersteilung neuer bicyclisch substituierter Aminoalkane der Formel
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welche durch Hydrierung in Verbindungen der Formel
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sowie in deren Salze und quartäre Ammoniumverbin dungen übergeführt werden können, wobei A einen nie- dermoleMaren Alkylnrest mit 2 oder 3 Kohlenstoff- atomen in der Hauptkette, B ein Wasserstoffatom, eilnen niedermolekularen Alkyl- oder Alkoxyrest oder ein Chloratom und R1 und R2 niedermolekulare Alkylreste oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebe nenfaills substituierten heterocyclischen Rest, wie den Pyrrolidin-, Piperidin- oder Morpholin-Rest,
oder Rt und A zusammen mit dem Stickstoff atom einen N-Alkyl- piperidin-Rest bedeuten.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle therapeutische Eigenschaften und sollen als Arzneimittel Verwendung finden. Insbesondere kommen ihnen anaRgetische, spasmotytische, hustcndämpfende und entziih- dungs'hemmende Wirkungen zu.
Die neuen bicyclisch substituierten Aminoafikane werden erfindungsgemäss erhaiiten, indem man in Gegenwart bassischer Kondensationsmittel ein Phenylacetonitril der Formel
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mit Bicyclo-(2, 2, 1)-heptanon kondensiert, die erhaltene Bicyclo-(2, 2, 1)-heptenyl-2-Verbindung mit einem Amin der Forme'l
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in welther X einen reaktionsfähïgen Säurerest darstellt, umsetzt, die Nitrilgruppe mit t überschüssigem Natrumamid abspaltet. Die erhaltenen Verbindungen der Formel I können gegebenenfalls durch katalytische Hydrierung in Verbindungen der Formel II übergeführt und/ oder aus den Verfahrensprodukten deren Salze mit anorganischen oder organischen Säuren bzw. deren quar- täre Ammoniumverbindungen gebildet werden.
Die Umsetzung verläuft nach folgendem Reaktionsschema :
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Zur Durchführung der Reaktion wird in ers'ter Stufe ein Phenylacetonitril der obigen Formel mit Bicyclo (2, 2, 1)-heptanon in Gegenwart einer Alkoholatlysung, wie z. B. eine alkoholischen Natriumäthylatlösung, umgesetzt.
Die erhaltene Bicyclo-(2, 2, 1)-heptenyl-2-Verbindung wird anschliessend, in der Regel gleichfalls in Gegenwart alkalischer Kondensationsmittel, mit Ammen der Formel III zur Reaktion gebracht. Als Amine der Formel III sind vorzugsweise Chlor- bzw. Bromalkylamine, wie 1-Dimethylamino-2-chloräthan, 1-Diäthylamino-3brompropan, 1-Dimethylamino-2-chlorpropan oder auch 1-Methyl-4-chlorpiperidin geeignet; es kommen aber auch Amine ih Frage, bei welchen X die Bed'eutung eines Toluolsulfonsäurerestes besitzt. Geeignete alkalische Kondensationsmittel sind unter anderem Natrium, Natriumamid oder Natriumhydrid.
Die Nitril'gruppe des erhaltenen Umsetzungsproduk- tes wird sodann durch Einwirkung von überschüssigem Natriumamid gewöhnlich in Lysungsmitteln wie Toluol, Xylol oder Tetralin im algemeinen bei deren Siedetem- peratur abgespalten.
Anstelle des mehrstufigen Verfahrens mit jeweiliger Isolierung der Zwischenprodukte kann man die erfin- dungsgemässe Umsetzung auch in einem einzigen Ansatz durchführen, sofern man bereits die Kondbnsation von Phenylacetonitril mit Bicyclo-(2,2,1)-heptanon in xylolischer Lösung unter Verwendung von Natriumamid als Kondensätionsmittel erfofgen lässt.
Die auf dem erfindungsgemässen Wege erhältlichen bicyclisch substituierten Aminoalkane sind im Valkunm destillierbare, ölige Flüssigkeiten, welche mit anorgani schen und organischen Säuren gut krisptallisierte wasserlösliche Salze bilden. Durch Umsetzung mit Alkylhalogeniden oder Alkyl'sulfaten können die kristallisierten, quartären Ammoniumverbmdungen erhallten werden.
Die Erfindung wird nachstehend anhand von Aus führungsbeispielen erläutert.
Beispiel 1 l-Phenyl-l-[bicycq'o-(2, 2, 1)-heptyliden-2]
3-dimethyTaminopropan a) Zu einer Natriumalkoholatlösung aus 46 g Natrium in 1200 cm3 Athanol werden bei-10 C 900 g Phenylacetonitril zugegeben und bei dieser Temperatur unter Rühren 220 g Bicyclo-(2,2,1)-heptanon während 1 Stunde portionsweise eingetragen. Das Reaktions- gemiisch wird weitere 5 Stunden bei - 10 C gerührt.
Nach 12stündigem Stehenlassen bei Zimmertemperatur wird die Lösung in 3 kg Eiswasser gegossen, milt ver- dünnter Satzsäure angesäuert und die organische Phase in Äther aufgenommen. Nach Trocknung über Natrumsulfat wird in Vakuum destilliert. Kp. 5mm 154 bis 159 C ; Ausbeulte an [Bicyclo-(2, 2, 1)-heptylliddn-2]- phenylacetonitril 327 g (78 % der Theorie).
Anstelle der Natriumalkohollat-Lösung kann man auch eine Suspension von Natriummid in Xylol anwenden. b) Eine Milschung von 206 g [Bicyclo-(2, 2, 1)-heptyliden-2]-phenylacetonitril, 50 g Natriumamind und 500 cm3 Xylol wird ¸ Stunde bei Zimmertemperatur gerührt Anschliessend wird der Ansatz auf 50 C erwärmt und eine Losung von 108 g ss-dimethylamino äthylchllbrid in 200 cm3 Xylol so zuge'tropft, dass das Reaktionsgemisch eine Temperatur von 80 bis 1000 C beibehält. Nach Beendigung der Zugabe wird der Ansatz noch weitere 5 Stunden auf einer Temperatur von 80 bis 100 C gehalten.
Durch Eingiessen in 2 Liter Eis- wasser wird der Ansatz zersetzt, die benzolische Phase abgetrennt, die wässrige Schicht zweimal mit Ather ausgeschüttelt und die Base aus den vereinigten organischen Auszügen mit verdünnter Salzsäure extrahiert, Die wäss- rige, saure Lösung wird unter Kühlung mit Natronlauge alkalisch gemacht und die abgeschiedene ölige Base in Äther aufgenommen. Nach dem Trocknen iiber Na triumsulfat wird in Vakuum destilliert. Kp. 1,5 mm 180 bis 186 C ; Ausbeute an 1-Phenyl-1-[bicyclo-(2, 2, 1)-hepten-2-yl-2]-1-cyan-3-dimethylaminopropan 221,5 g (80% der Theorie). Hydrochlorid: F. 172-174 C (aus Äthanol/Äther).
Zu der gleichen Zwischenverbindung gelangt man auch, wenn man die Umsetzung statt mit 50 g Natrium- amid mit 29 ggepulvertemNatriummetallodermit31g Natriumhydrid unter denselben Bedingungen durchführt. c) Die Mischung von 131 g der Cyan-Verbihdung, 47 g Natriumamid und 500 g Xylol wird 36 Stunden unter Rühren am Rückfluss gekocht. Dals braun gefärbte Reaktionsgemisch wird zur Zersetzung des Natriumamids zunächst mit 100 cm3 Athanol und anschliessend mit 11 Wasser versetzt.
Die Xylolphase wird abgetrennt, die wässrige Schicht zweimal mit Ather extrahiert und die Base aus den vereinigten organischen Auszügen mit verdünnter Salzsäure extrahiert, Die saure Lösung wird mit NatronRauge alkal'isch gemacht und die abgeschie- dene Base in Äther aufgenommen. Nach dem Trocknen über Natriumsultät wird im Vakuum destilliert.
Kp. 5-6 mm 159 bis 164 C bis Ausbeute an
1-Phenyl-1-[bicyclo- (2, 2, 1)-heptyliden-2]- 3-dimet'hy) tamihopropan 106 g (89% der Theorie). C18H25N, Hydrochlbrid : F. 205 bis 206 C (aus Äthanol/Äther). Man kann auch so ver fabren, dass man auf eine IsoTierusng des Verfahrensprodukltes des Beispiels 1 b verzichtelt und die Abspaltung der Nitril-Gruppe durch erneute Zugabe von Natrium- am, id und Aufheizung der Mischung au etwa 140 C bewerkstelligt.
Durch Umsetzung der gemäss Beispiel 1 a erhaltenen Bicyclo-(2,2,1)-heptyliden-Verbindung des Phenylacetonitrils mit den entsprechenden Aminen der Formel III erh'allt man nach Beispiel 1 b und 1 c Mgende Derivate : Kp. Base F. Hydrochlorid
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Durch kaMytische Hydrierung dieser Bicydtohepty- lidenverbindungen gemäss Beispiel 2 oder 4 sind die entsprechenden gesättigten Derivate erhältlich, Man erhält auf diese Weise : Kp.
Base
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Beispiel 2 l-PhenyM-[bicyclo-(2, 2, l)-hepty)-2]-
3-dimethylaminopropan
10 g 1-Phenyl-1-[bicyclo-(2, 2, 1)-heptyliden-2]-3dimethylaminopropan, erhalten nach Beispiel 1, werden in 100 cm3 Eisessig gdlöst und in Gegenwart von 0, 2 bis 0, 5 g Matinoxyd-Katalysäfor und Wasserstoff bei gewöhnlicher Temperatur und Atmosphärendruck hydrieft, bis die berechnete Wasserstoffmenge van 880 cm3 aufgenommen ist. Nach dem Abdampfen des Eisessigs im Vakuum wird der Rückstand in Wasser gelöst, mit, Natronlauge alkalisch gemacht und die abgeschiedene Base in Äther aufgenommen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird im Vakuum destilliert. Kp.4mm 122 bis 124 C ; C18H27N.
Beispiel 3 1-Phenyl-l-[bicyclO (2, 2, l)-heptyliden-2]
3-dimethylamino-propan-methosulfat
Zu eineir Lösung von 5, 1 g 1-Phenyl-1-[bicyclo (2, 2, 1)-heptyliden-2]-3-dimethylaminopropan, erhalten nach Beispiel 1, in 4 cm Essigester werden wnter Kiihlung 2, 5 g Dimefbytsulfat zugegeben. Nach kurzer Zeit kristallisiert das Methosulfat aus. F. 180-181 C (aus Alkohol/Äther). Ausbeute 5, 3 g (70 der der Theorie), C20H31NO4S.
Beispiel 4
1-Phenyl-1-[bicyclo-(2, 2, 1)-heptyl-2]-3-piperidino propan
10 g 1-Phenyl-1-[bicyclo-(2, 2, 1)-heptyliden-2]-3 piperidino-propan werden in 100 cm3 Methanol gelöst und mit 5 g Raney-Nickel bei 80 C und 80 atü Wasser- stoffdruck bis zur Aufnahme der berechneten Menge Walssersitoff (760 cm3) hydriert. Nach Abdampfen des Methanols unter vermindertem Druck wird der Rück stand im Vafkuum destilliert. Kp. o4mm 176 b 179 C.
Hydrochlorid : F. 214 bils 215 C (aus Äthanol/Äther).
Process for the preparation of bicyclically substituted aminoalkanes
The invention relates to a process for the preparation of new bicyclically substituted aminoalkanes of the formula
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which by hydrogenation in compounds of the formula
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as well as their salts and quaternary ammonium compounds can be converted, where A is a low molecular weight alkyl group with 2 or 3 carbon atoms in the main chain, B is a hydrogen atom, a low molecular weight alkyl or alkoxy group or a chlorine atom and R1 and R2 or low molecular weight alkyl groups together with the nitrogen atom a given substituted heterocyclic radical, such as the pyrrolidine, piperidine or morpholine radical,
or Rt and A together with the nitrogen atom denote an N-alkylpiperidine radical.
The new compounds have valuable therapeutic properties and are intended to be used as medicaments. In particular, they have anaRgetic, spasmotytic, cough suppressant and anti-inflammatory effects.
The new bicyclically substituted aminoafikans are obtained according to the invention by adding a phenylacetonitrile of the formula in the presence of a basic condensing agent
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condensed with bicyclo- (2, 2, 1) -heptanone, the obtained bicyclo- (2, 2, 1) -heptenyl-2-compound with an amine of the formula 1
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in world X represents a reactive acid residue, the nitrile group is split off with excess sodium amide. The resulting compounds of the formula I can, if appropriate, be converted into compounds of the formula II by catalytic hydrogenation and / or their salts with inorganic or organic acids or their quaternary ammonium compounds can be formed from the process products.
The implementation proceeds according to the following reaction scheme:
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To carry out the reaction, a phenylacetonitrile of the above formula with bicyclo (2, 2, 1) -heptanone in the presence of an alcoholate, such as. B. an alcoholic sodium ethylate solution implemented.
The bicyclo- (2, 2, 1) -heptenyl-2-compound obtained is then reacted with amines of the formula III, usually also in the presence of alkaline condensing agents. Suitable amines of the formula III are preferably chloro- or bromoalkylamines, such as 1-dimethylamino-2-chloroethane, 1-diethylamino-3-bromopropane, 1-dimethylamino-2-chloropropane or else 1-methyl-4-chloropiperidine; but there are also amines in which X has the meaning of a toluenesulfonic acid residue. Suitable alkaline condensing agents include sodium, sodium amide or sodium hydride.
The nitrile group of the reaction product obtained is then split off by the action of excess sodium amide, usually in lysing agents such as toluene, xylene or tetralin, generally at their boiling temperature.
Instead of the multi-stage process with individual isolation of the intermediate products, the reaction according to the invention can also be carried out in a single batch, provided that the condensation of phenylacetonitrile with bicyclo- (2,2,1) -heptanone in xylene solution using sodium amide is already carried out Allows condensation agent to be performed.
The bicyclically substituted aminoalkanes obtainable by the route according to the invention are oily liquids which can be distilled in the Valkunm and which form well crystallized water-soluble salts with inorganic and organic acids. The crystallized, quaternary ammonium compounds can be obtained by reaction with alkyl halides or alkyl sulfates.
The invention is explained below using exemplary embodiments.
Example 1 l-Phenyl-l- [bicycq'o- (2, 2, 1) -heptylidene-2]
3-dimethyTaminopropane a) 900 g of phenylacetonitrile are added to a sodium alcoholate solution of 46 g of sodium in 1200 cm3 of ethanol at -10 C and 220 g of bicyclo- (2,2,1) -heptanone are added in portions over 1 hour at this temperature with stirring. The reaction mixture is stirred at -10 ° C. for a further 5 hours.
After standing for 12 hours at room temperature, the solution is poured into 3 kg of ice water, acidified with dilute acid and the organic phase is taken up in ether. After drying over sodium sulfate, it is distilled in vacuo. Kp. 5mm 154 to 159 C; Bulges of [bicyclo- (2, 2, 1) -heptylliddn-2] -phenylacetonitrile 327 g (78% of theory).
Instead of the sodium alcoholate solution, a suspension of sodium amide in xylene can also be used. b) A mixture of 206 g of [bicyclo- (2, 2, 1) -heptylidene-2] -phenylacetonitrile, 50 g of sodium amine and 500 cm3 of xylene is stirred for ¸ hour at room temperature. The batch is then heated to 50 ° C. and a solution of 108 g of ss-dimethylamino ethyl chloride in 200 cm3 of xylene are added dropwise so that the reaction mixture maintains a temperature of 80 to 1000 C. After the addition has ended, the batch is held at a temperature of 80 to 100 ° C. for a further 5 hours.
The mixture is decomposed by pouring into 2 liters of ice water, the benzene phase is separated off, the aqueous layer is extracted twice with ether and the base is extracted from the combined organic extracts with dilute hydrochloric acid. The aqueous, acidic solution is cooled with sodium hydroxide solution made alkaline and the deposited oily base taken up in ether. After drying over sodium sulfate, it is distilled in vacuo. Bp 1.5 mm 180 to 186 C; Yield of 1-phenyl-1- [bicyclo- (2, 2, 1) -hepten-2-yl-2] -1-cyano-3-dimethylaminopropane 221.5 g (80% of theory). Hydrochloride: mp 172-174 C (from ethanol / ether).
The same intermediate compound is also obtained if the reaction is carried out with 29 g powdered sodium metal or with 31 g sodium hydride under the same conditions instead of 50 g sodium amide. c) The mixture of 131 g of the cyano compound, 47 g of sodium amide and 500 g of xylene is refluxed for 36 hours with stirring. To decompose the sodium amide, the brown colored reaction mixture is first mixed with 100 cm3 of ethanol and then with 11% of water.
The xylene phase is separated off, the aqueous layer is extracted twice with ether and the base is extracted from the combined organic extracts with dilute hydrochloric acid. The acidic solution is made alkaline with sodium hydroxide solution and the base which has separated out is taken up in ether. After drying over sodium result, it is distilled in vacuo.
Bp. 5-6 mm 159 to 164 C until yield
1-Phenyl-1- [bicyclo- (2, 2, 1) -heptylidene-2] -3-dimeth'hy) tamihopropane 106 g (89% of theory). C18H25N, hydrochloride: m.p. 205 to 206 C (from ethanol / ether). One can also proceed in such a way that one does not need to isolate the process product of Example 1b and that the nitrile group is split off by adding more sodium amide and heating the mixture to about 140.degree.
By reacting the bicyclo- (2,2,1) -heptylidene compound of phenylacetonitrile obtained according to Example 1a with the corresponding amines of the formula III, the following derivatives are obtained according to Examples 1b and 1c: Kp. Base F. Hydrochloride
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The corresponding saturated derivatives can be obtained by kaMytic hydrogenation of these bicydtoheptylidene compounds according to Example 2 or 4. In this way, bp.
base
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Example 2 l-PhenyM- [bicyclo- (2, 2, l) -hepty) -2] -
3-dimethylaminopropane
10 g of 1-phenyl-1- [bicyclo- (2, 2, 1) -heptylidene-2] -3dimethylaminopropane, obtained according to Example 1, are dissolved in 100 cm3 of glacial acetic acid and in the presence of 0.2 to 0.5 g of matinoxide -Catalytic and hydrogen hydrated at normal temperature and atmospheric pressure until the calculated amount of hydrogen of 880 cm3 is absorbed. After evaporation of the glacial acetic acid in vacuo, the residue is dissolved in water, made alkaline with sodium hydroxide solution and the deposited base is taken up in ether. After drying over sodium sulfate, it is distilled in vacuo. Kp 4mm 122 to 124 C; C18H27N.
Example 3 1-Phenyl-l- [bicyclO (2, 2, l) -heptylidene-2]
3-dimethylamino propane methosulphate
To a solution of 5.1 g of 1-phenyl-1- [bicyclo (2, 2, 1) -heptylidene-2] -3-dimethylaminopropane, obtained according to Example 1, in 4 cm of ethyl acetate, 2.5 g of dimethyl sulfate are added, when cooled admitted. The methosulfate crystallizes out after a short time. F. 180-181 C (from alcohol / ether). Yield 5.3 g (70% of theory), C20H31NO4S.
Example 4
1-phenyl-1- [bicyclo- (2, 2, 1) -heptyl-2] -3-piperidino propane
10 g of 1-phenyl-1- [bicyclo- (2, 2, 1) -heptylidene-2] -3-piperidino-propane are dissolved in 100 cm3 of methanol and mixed with 5 g of Raney nickel at 80 ° C. and 80 atmospheres hydrogen pressure Hydrogenated until the calculated amount of walssite (760 cm3) is absorbed. After the methanol has been evaporated off under reduced pressure, the residue is distilled in vacuo. Kp. O4mm 176 b 179 C.
Hydrochloride: F. 214 to 215 C (from ethanol / ether).