Verfahren zur Herstellung neuer 9-Aminoalkoxy-9, 10-dihydro-9,10-äthano- (l, 2)-anthrazene
Die Erfindung betrifft die Herstellung von gegc- benenfalls weiter substituierten 9-Aminoalkoxy-9, 10- dihydro-9, 10-athano- (1, 2)-anthrazenen mit dem Kern der Formel
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wobei das Stickstoffatom mit dem Alkylenrest zu einem Ring verbunden sein kann und in der Aminoalkoxygruppe das Sauerstoffatom vom Stickstoffatom durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist, und ihren Salzen.
In den neuen Verbindungen kann die Aminogruppe des Aminoalkylrestes unsubstituiert sein. Vorzugsweise ist sie jedoch mono-oder disubstituiert. Dabei kommen als Substituenten vor allem niedere ali- phatische, cycloaliphatische, araliphatische oder aroma- tische Kohlenwasserstoffreste in Frage, wobei die aliphatischen bzw. cycloaliphatischen Reste auch durch Heteroatome, wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, unterbrochen uns'ioder mit dem Alkylenrest verbunden sein können und wobei aliphatische.
Reste durch freie Hydroxy-, Amino-oder Mercaptogruppen oder Halogenatome, wie Fluor, Chlor, Brom oder Jod, und aromatische Gruppen durch niedere Alkyl-, Alkoxy-oder Alkenyloxygruppen, Halogenatome, wie Fluor, Chlor, Brom, Jod, oder das Pseudohalogen Trifluormethyl, wie z. B. die weiter unten genannten, substituiert sein können.
Als niedere Kohlenwasserstoffreste sind vor allem zu nennen : niedere Alkyl-oder Alkenylrestc, wic Methyl-, Athyl-, Propyl-, Isopropyl-, gerade oder verzweigte, in be liebiger Stelle verbundene Butyl-, Pentyl-, Hexyl-oder Heptylreste, Allyl-oder Methallylreste, unsubstituierte oder alkyl-substituierte Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl- reste, wie Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclo pentenyl-, Cyclohexenylreste, unsubstituierte oder alkyl-substituierte Cycloalkyl-oder-a ! kenylalkylreste, wie Cyclopentyl- oder Cyclohexenylmethyl-, -Ïthyloder-propylreste, Aralkyl-oder Aralkenyl-,
wie Phenylmethyl-,-äthyl-,-vinyl-oder-propylreste, oder Aryl-, insbesondere Phenylreste, oder Alkylen-oder Alkenylenreste, wie z. B. Butylen- (1, 4), Pentylen- (1, 5), 1, 5-Dimethyl-pentylen- (1, 5), Hexylen- (1, 6), Hexylen- (1,5). Durch Heteroatome unterbrochene Reste dieser Art sind z.
B. Alkoxyalkyl-oder Oxa-cycloalkylalkyl- reste, wie Mcthoxyäthyl, ¯thoxyÏthyl, Propoxyäthyl, Butoxyäthyl, Methoxypropyl, Methoxyathoxyäthyt, Tetrahydrofurylmethyl, Methylmercaptoathyl, Oxa-, Aza-oder Thiaalkyln-oder-alkenylenreste, wie 3-Aza-, Oxa-oder Thiapentylen-(1,5). 3-Azahexylen (1,6), 1, 5-Dimethyl-3-aza-p ; : ntylen- (1, 5), 3-Methyl-3- aza-pentylen- (1, 5) oder 3-Hydroxyaahyl-3-aza-pentylen- (1, 5).
Die Aminogruppe ist vor allem cine Dinieder alkylaminogruppe, uie die Dimethylamino-, DiÏthylamino-, Dipropylamino-, N-Methyl-N-äthylaminogruppe, eine N-Niederalkyl-N-cycloalkylaminogruppe, wie dic N-Methyl-N-cyclopentyl- oder -cyclohexylgruppe, eine N-Di-cycloalky (aminogruppe, eine gegebenenfalls C-niederalkylierte Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpho- lino-, Thio-morpholino-, Piperazino-oder N-Nieder- alkyl oder Hydroxy-niederalkyl-piperazinogruppe, wie die Pyrrolidino-, Piperidino-, PMorpholino-, Piperazino-, N-Methyl-N-Ïthyl- oder N-¯-HydroxyÏthylpiperazinogruppe.
Die Aminogruppe kann aber auch eine Mono niederatkytaminogruppe, wie die Methylamino-, Athylamino-, Propylamino-oder N-Cycloalkyl-aminogruppz sein.
Aminoaikoxyreste, bei dene. i ein Substituent der Aminogruppe mit dem Alkylenrest verbunden ist, sind beispielsweise N-A4lkyl-pyrrolidinyl-3-alkoxyreste oder N-Alkylpiperidyl-3-oder--'',-alkoxyreste.
Der die endstandige Aminogruppe mit dem am Kern sitzenden Sauerstoffatom verbindende Alkylenrest ist vor allez ein niederer, gerader oder verzweig- ter Alkylenrest, vorzugsweise mit 2-4 Kohlenstoffatomen, wobei die endständige Aminogruppe vom am Kern sitzenden Sauerstoffatom durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist, wie z. B. der Propylen (1,2)-, Propylen- (1, 3)-, Butylen- (1, 2)-, Butylen- (1, 3)-, Butylen- (2, 3)- oder Butylen- (1, 4)-rest, oder ganz besonders ein solcher mit zwei Kohlenstoffatomen, wie ein Athylen- (1, 2)-rest. Die Alkylengruppe kann auch mit einem Substituenten der Aminogruppe verbunden sein.
Die neuen Verbindungen können noch weiter substituiert sein. So können sie z. B. in den Stellungen 11 und 12 durch niedere Alkylreste, wie z. B. die genannten, substituiert sein.
Ferner können sie z. B. in den Stellungen 1-8 des Anthrazenringes niedere Alkyl-, Alkoxy-oder Alkenyloxy-oder Alkylmercaptogruppen, Halogenatome, wie Fluor, Chlor, Brom oder Jod, oder das Pseudohalogen Trifluormethyl, Alkylsulfonyl-, Alkanoyl-, Nitro-oder Aminogruppen tragen, wobei z. B. als Alkylreste der Methyl-, Athyl-, Propyl-, Isopropyl-, Eutyl-, i-Butyloder tert.-Butylrest, als Alkoxy-oder Alkenyloxy- gruppen die Methoxy-, Athoxy-, Allyloxy-oder Methylendioxygruppe, als Alkylmercaptogruppen die Methyl-oder Athylmercaptogruppe und als Alkanoylreste vor allem der Acetyl-, Propionyl oder Butyrylrest zu nennen sind.
In 10-Stellung können die neuen Verbindungen vor allem einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, wie einen der oben genannten niederen Alkyl-oder Alkenylreste, oder auch ein Halogenatom aufweisen.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So weisen sie neben einer antiallergischen Wirkung insbesondere eine Anti histamin-Wirkung auf, wie sich im Tierversuch, z. B. am Meerschweinchendarm, und beim Histaminschock zeigt. Ferner besitzen sie, z. B. im Tierversuch, wie z. B. an Mäusen, eine Anti-Mescalin Wirkung. Die neuen Verbindungen können daher als Antihistaminika und Antiallergica und psychotrope Pharmaka Verwendung finden. Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.
Besonders wertvoll sind 9-Aminoalkoxy-9, 10-dihydro-9, 1 0-äthano-(1, 2)-anthrazene der Formel
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worin ¸A¯ eine Alkylengruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, die das Sauerstoffatom vom Rest R durch 2-3 Kohlenstoffatome trennt, vor allem den Athylen- (1, 2)- oder den Propylen- (1, 3)-rest, R ein Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-oder Piperazinorest, z.
B. ein N-Niederalkylpiperazinorest oder ein N- (2-Hydroxyathyl)-piperazinorest, vor allem aber eine Di-niederalkylamino-oder Mono-niederalkyl- aminogruppe, R, ein Halogenatom, eine Trifluor- methyl-, Niederalkyl-, Niederalkoxy-oder Nitrogruppe oder besonders ein Wasserstoffatom ist und die Buchstaben na und 1118, fiir die Zahlen I oder 2 stehen, wobei die Reste Ri gleichartig oder verschieden sein können.
Speziell zu erwähnen sind folgende Verbindungen : das 9- (2-Methylamino-äthoxy)-9, 10-dihydro-
9,10-äthano- (1, 2)-anthrazen, das 9- (2-Methylamino-propoxy)-9, 10-dihydro-
9,10-äthano- ( 1,2)-anthrazen, das 9-(2-Dimethylamino-I-methyl-äthoxy)-9, 1 0-dihydro-
9,1 Säthano-(I, 2)-anthrazen, das 9-(2-Diäthylamino-äthoxy)-9, 1 0-dihydro-
9,10-äthano-(1,2)-anthrazen und insbesondere das 9-(2-Dimethylamino-äthoxy)-9, 1 0-dihydro-
9, I Säthano-(I, 2)-anthrazen, das beispielsweise in Form seines Hydrochlorids an Meerschweinchen bei peroraler Gabe in Dosen von 0,1 bis 1,0 mg/kg eine ausgesprochene Schutzwirkung gegenüber Tod durch i. v. Injektion von Histamin aufweist.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man in entsprechende 9-Aminoalkoxy-anthrazene einen Athano- (1, 2)-rest durch Umsetzung mit einem entsprechenden gegebenenfalls substituierten Äthylen einf hrt.
Die Einführung eines Athano- (1, 2)-restes kann in üblicher Weise erfolgen. Zweckmässig geschieht dies unter Verwendung der entsprechenden Athene, vor allem Athylen, nach der Methode von Diels-Alder, wobei je nach der Reaktionsfähigkeit der 1, 2-Doppel- bindung gegebenenfalls höhere Temperaturen und/oder Drucke und/oder die Verwendung von Katalysatoren erforderlich sein können.
In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Definition der Endstoffe in üblicher Weise Substituenten abwandeln, einführen oder abspalten.
So kann man in erhaltene primäre oder sekundäre Aminogruppen in üblicher Weise noch weitere Substituenten einführen.
Beispielsweise kann man die Aminogruppe alkylicren, z. B. durch Umsetzung mit reaktionsfähigen Estern von Alkanoien. A) s reaktionsfähige Ester kommen dabei insbesondere die oben genannten in Betracht.
Die Alkylierung kann auch reduktiv erfolgen, das heif3t durch Umsetzung mit einer entsprechenden Carbonylverbindung und anschliessende oder gleichzeitige Reduktion.
Ebenso lassen sich andere Substituenten im Molekül in üblicher Weise abwandeln, z B. Nitrogruppen an den aromatischen Resten zu Aminogruppen redu- zieren.
Die genannten Reaktionen können in üblicher Weise in An-oder Abwesenheit von Verdünnungs-, Kondensations-und/oder katalytischen Mitteln, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen GefäLS, durchgeführt werden.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Verfahren gewonnen werden.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze. So können beispielsweise basische, neutrale, saure oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-, Sesqui-oder Polyhydrate davon, erhalten werden. Die Salze der Endstoffe können in an sich bekannter Weise, z. B. mit Alkalien oder Ionen- austauschern, in die freien Basen iibcrgefiihrt werden.
Von den letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung therapeutisch verwendbarer Salze geeignet sind, Salze gewinnen. Als solche Säuren seien beispielsweise genannt : Halogenwasser- stoffsÏuren, SchwefelsÏuren, PhosphorsÏuren, Salpetersäure, Perchlorsaure ; aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon-oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Apfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein-oder Brenztraubensäure ;
Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-p-Hydroxy benzoe-Salicyl-oder p-AminosalicylsÏure, Embonsäure, Methansulfon-, ¯thansulfon-, HydroxyÏthansulfon-, ¯thylensulfonsÏure ; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthatinsutfonsäuren oder Sulfanilsäure ; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. die Pikrate, k¯nnen auch zur Reinigung der erhaltenen Basen dienen, indem man die Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freisetzt. Infolge der engen Beziehung zwischen den Basen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Basen sinn-und zweckgemäss, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Die neuen Verbindungen sollen als Heilmittel in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche diese Verbindungen zusammen mit pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die f r enterale, z. B. orale, oder parenterale Gabe geeignet sind, enthalten.
Im folgenden Beispiel sind die Temperaturen in C'elsiusgraden angegeben.
Beispiel
15,0 g 9-Diäìhylaminoäthoxy-anthrazen werden in 200 ml Toluol gelöst und in einem Autoklav mit Athylen bei einem Druck von 70 At während 24 Stunden auf 150'erwärmt.Anschliessend wird das Re aktionsgemisch eingedampft. Der. Rückstand tost man in 50 ml Alkohol und gibt hierauf 10 ml 10n alkoholische Satzsäure zu. Auf Zusatz von Ather kristallisiert das 9-Diathvlaminoäthoxy-9, 10-dihydro-9, 10-äthano- (1, 2)-anthrazen-hydrochlorid der Formel
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aus, das nach mehrmaligem Umkristattisieren aus Methanot-Ather bei 170-1723 schmilzt.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 9-Diäthyl- amino-äthoxy-anthrazen kann wie folgt hergestellt werden :
4, 6 g Natrium werden in 150 ml Athanol gegeben.
AnschlieBend gibt man 38 g Anthron zu und erwärmt auf 5 (T. Unter Rühren tropft man hierauf 27 g Di ÏthylaminoÏthylchlorid zu. Nach 4 Stunden wird das ausgeschiedene Natriumchlorid filtriert. Das Filtrat dampft man zur Trockene ein, wobei das rohe 9-Di äthylaminoäthoxy-anthrazen zurückbleibt, dessen Hydrochlorid bei 156-159# schmilzt.
Auf analoge Weise kann man die folgenden Verbindungen herstellen : 9- (2-Diäthylamino-äthoxy)-9, 10-dihydro-9, 10 äthano- (I, 2)-anthrazen-hydrochlorid,
F. 228-230 ; 9- (2-Dimethylamino-l-methyl-ähtoxy)-9, 10 dihydro-9,10-äthano- (l, 2)-anthrazen hydrochlorid, F. 179-1809 ; 2-Chlor-9- (2-dimethylamino-äthoxy)-9,10- dihydro-9,10-äthano-(1,2)-anthrazen hydrochlorid, F. 177-180# ;
N-Methyl-2- [9, 10-dihydro-9, 10-athano- ( 1, 2) anthryl- (9)-oxy-methyl]-piperidin, anthryl- (9)-oxy-methyl]-piperidin-hydrochlorid,
F. 243-244 ; 2-C'hlor-9- (N-benzyl-N-methyl-aminoäthoxy)-
9,10-dihydro-9,10-äthano-(1,2)-anthrazen hydrochlorid, F. 125-128Z ; 2-Chlor-9- (methylamino-äthoxy)-9, 10-dihydro
9,10-äthano-(1, 2)-anthrazen-hydrochlorid,
F. nach Umkristallisation aus Athanot-Ather 235-237' ;
9- (N-Benzyl-N-methyl-aminoäthoxy)-9, 10 dihydro-9,10-äthano- (t. 2)-anthrazen,
F. 112-115# ; 9-Methylaminoäthoxy-9, 10-dihydro-9, 10-äthano- (1, 2)-anthrazen-hydrochlorid, F. 225-227 .
Process for the preparation of new 9-aminoalkoxy-9, 10-dihydro-9,10-ethano- (1,2) -anthracenes
The invention relates to the preparation of optionally further substituted 9-aminoalkoxy-9, 10-dihydro-9, 10-athano- (1, 2) -anthracenes with the core of the formula
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wherein the nitrogen atom can be linked to the alkylene radical to form a ring and in the aminoalkoxy group the oxygen atom is separated from the nitrogen atom by at least two carbon atoms, and their salts.
In the new compounds, the amino group of the aminoalkyl radical can be unsubstituted. However, it is preferably mono- or disubstituted. Particularly suitable substituents are lower aliphatic, cycloaliphatic, araliphatic or aromatic hydrocarbon radicals, and the aliphatic or cycloaliphatic radicals can also be interrupted by heteroatoms such as oxygen, sulfur or nitrogen, or linked to the alkylene radical and where aliphatic.
Residues through free hydroxy, amino or mercapto groups or halogen atoms, such as fluorine, chlorine, bromine or iodine, and aromatic groups through lower alkyl, alkoxy or alkenyloxy groups, halogen atoms, such as fluorine, chlorine, bromine, iodine, or the pseudohalogen trifluoromethyl such as B. those mentioned below can be substituted.
Lower hydrocarbon radicals that should be mentioned above all are: lower alkyl or alkenyl radicals, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, straight or branched butyl, pentyl, hexyl or heptyl radicals connected at any point, allyl radicals, or methallyl, unsubstituted or alkyl-substituted cycloalkyl or cycloalkenyl, such as cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclo pentenyl, cyclohexenyl, unsubstituted or alkyl-substituted cycloalkyl-or-a! kenylalkyl radicals, such as cyclopentyl or cyclohexenylmethyl, -ylthyl or -propyl radicals, aralkyl or aralkenyl,
such as phenylmethyl -, - ethyl -, - vinyl or -propyl, or aryl, especially phenyl, or alkylene or alkenylene, such as. B. butylene- (1,4), pentylene- (1,5), 1,5-dimethylpentylene- (1,5), hexylene- (1,6), hexylene- (1,5). Residues of this type interrupted by heteroatoms are e.g.
B. alkoxyalkyl or oxa-cycloalkylalkyl radicals, such as methoxyethyl, ¯thoxyÏthyl, propoxyethyl, butoxyethyl, methoxypropyl, methoxyathoxyethyl, tetrahydrofurylmethyl, methylmercaptoethyl, oxa-, aza or thiaalkyln- or -alkenylene radicals, such as 3-aza Thiapentylene- (1.5). 3-azahexylene (1,6), 1,5-dimethyl-3-aza-p; : n-ethylene- (1, 5), 3-methyl-3-aza-pentylene- (1, 5) or 3-hydroxy-3-aza-pentylene- (1, 5).
The amino group is primarily a di-lower alkylamino group, uie the dimethylamino, diethylamino, dipropylamino, N-methyl-N-ethylamino group, an N-lower alkyl-N-cycloalkylamino group, such as the N-methyl-N-cyclopentyl or -cyclohexyl group , an N-di-cycloalkyl (amino group, an optionally C-lower alkylated pyrrolidino, piperidino, morpholino, thio-morpholino, piperazino or N-lower alkyl or hydroxy-lower alkyl piperazino group, such as the pyrrolidino , Piperidino, PMorpholino, piperazino, N-methyl-N-Ïthyl or N-¯-hydroxyÏthylpiperazino group.
The amino group can, however, also be a mono-lower alkylamino group, such as the methylamino, ethylamino, propylamino or N-cycloalkylamino group.
Aminoaikoxy residues, in the case of thee. A substituent of the amino group is linked to the alkylene radical, for example N-A4lkyl-pyrrolidinyl-3-alkoxy radicals or N-alkylpiperidyl-3- or - ″, - alkoxy radicals.
The alkylene radical connecting the terminal amino group with the oxygen atom on the core is primarily a lower, straight or branched alkylene radical, preferably with 2-4 carbon atoms, the terminal amino group being separated from the oxygen atom on the core by at least two carbon atoms, such as . B. propylene (1,2) -, propylene (1, 3) -, butylene (1, 2) -, butylene (1, 3) -, butylene (2, 3) - or butylene ( 1, 4) radical, or especially one with two carbon atoms, such as an ethylene (1, 2) radical. The alkylene group can also be linked to a substituent of the amino group.
The new compounds can be further substituted. So you can z. B. in positions 11 and 12 by lower alkyl radicals such. B. those mentioned, be substituted.
Furthermore, they can, for. B. in positions 1-8 of the anthracene ring carry lower alkyl, alkoxy or alkenyloxy or alkyl mercapto groups, halogen atoms such as fluorine, chlorine, bromine or iodine, or the pseudohalogen trifluoromethyl, alkylsulfonyl, alkanoyl, nitro or amino groups, where z. B. as alkyl radicals of the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, eutyl, i-butyl or tert-butyl radical, as alkoxy or alkenyloxy groups the methoxy, ethoxy, allyloxy or methylenedioxy group, as alkyl mercapto groups Methyl or ethyl mercapto group and, as alkanoyl radicals, above all the acetyl, propionyl or butyryl radical may be mentioned.
In the 10-position, the new compounds can in particular have an aliphatic hydrocarbon radical, such as one of the above-mentioned lower alkyl or alkenyl radicals, or else a halogen atom.
The new compounds have valuable pharmacological properties. In addition to an antiallergic effect, they have in particular an anti histamine effect, as shown in animal experiments, e.g. B. on guinea pig intestine, and shows in histamine shock. They also have such. B. in animal experiments, such. B. on mice, an anti-mescaline effect. The new compounds can therefore be used as antihistamines and antiallergic and psychotropic pharmaceuticals. However, the new compounds are also valuable intermediates for the preparation of other useful substances, in particular pharmacologically active compounds.
9-Aminoalkoxy-9, 10-dihydro-9, 10-ethano- (1, 2) -anthracenes of the formula are particularly valuable
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wherein ¸A¯ denotes an alkylene group with 2-4 carbon atoms which separates the oxygen atom from the radical R by 2-3 carbon atoms, especially the ethylene (1, 2) or propylene (1, 3) radical, R a pyrrolidino, piperidino, morpholino or piperazino radical, e.g.
B. an N-lower alkylpiperazino radical or an N- (2-hydroxyethyl) piperazino radical, but above all a di-lower alkylamino or mono-lower alkylamino group, R, a halogen atom, a trifluoromethyl, lower alkyl, lower alkoxy or Nitro group or especially a hydrogen atom and the letters na and 1118 stand for the numbers I or 2, where the radicals Ri can be identical or different.
Special mention should be made of the following compounds: 9- (2-methylamino-ethoxy) -9, 10-dihydro-
9,10-ethano- (1, 2) -anthracene, 9- (2-methylamino-propoxy) -9, 10-dihydro-
9,10-ethano- (1,2) -anthracene, 9- (2-dimethylamino-1-methyl-ethoxy) -9,1 0-dihydro-
9.1 Säthano- (I, 2) -anthracene, the 9- (2-diethylamino-ethoxy) -9, 10-dihydro-
9,10-ethano- (1,2) -anthracene and in particular 9- (2-dimethylamino-ethoxy) -9, 1 0-dihydro-
9, I Säthano- (I, 2) -anthracene, which, for example in the form of its hydrochloride in guinea pigs when administered orally in doses of 0.1 to 1.0 mg / kg, has a pronounced protective effect against death by i. v. Having injection of histamine.
The process according to the invention for the preparation of the new compounds is characterized in that an ethano (1,2) radical is introduced into the corresponding 9-aminoalkoxy-anthracene by reaction with a corresponding optionally substituted ethylene.
The introduction of an atano (1, 2) radical can be carried out in the usual way. This is expediently done using the corresponding athenes, especially ethylene, by the Diels-Alder method, depending on the reactivity of the 1,2-double bond, possibly higher temperatures and / or pressures and / or the use of catalysts being necessary can.
In the compounds obtained, within the scope of the definition of the end products, substituents can be modified, introduced or split off in the customary manner.
For example, further substituents can be introduced into the primary or secondary amino groups obtained in the customary manner.
For example, the amino group can be alkylicrene, e.g. B. by reaction with reactive esters of alkanes. A) s reactive esters are particularly those mentioned above.
The alkylation can also be carried out reductively, that is to say by reaction with a corresponding carbonyl compound and subsequent or simultaneous reduction.
Other substituents in the molecule can also be modified in the usual way, for example nitro groups on the aromatic radicals can be reduced to amino groups.
The reactions mentioned can be carried out in the customary manner in the presence or absence of diluents, condensation and / or catalytic agents, at a reduced, normal or elevated temperature, if appropriate in a closed vessel.
The starting materials are known or can be obtained by processes known per se.
Depending on the process conditions and starting materials, the end products are obtained in free form or in the form of their salts, which is also included in the invention. For example, basic, neutral, acidic or mixed salts, optionally also hemi-, mono-, sesqui- or polyhydrates thereof, can be obtained. The salts of the end products can in a conventional manner, for. B. with alkalis or ion exchangers, into the free bases.
Salts can be obtained from the latter by reaction with organic or inorganic acids, especially those which are suitable for forming therapeutically useful salts. Examples of such acids are: hydrohalic acids, sulfuric acids, phosphoric acids, nitric acid, perchloric acid; aliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic carboxylic or sulfonic acids, such as formic, acetic, propionic, succinic, glycolic, lactic, malic, tartaric, lemon, ascorbic, maleic, hydroxymaleic or pyruvic acid ;
Phenylacetic, benzoic, p-aminobenzoic, anthranil-p-hydroxybenzoic-salicylic or p-aminosalicylic acid, emboxylic acid, methanesulphonic, ¯thanesulphonic, hydroxyÏthanesulphonic, ¯thylenesulphonic acid; Halobenzenesulfonic, toluenesulfonic, naphthatinsulfonic acids or sulfanilic acid; Methionine, tryptophan, lysine or arginine.
These or other salts of the new compounds, such as. B. the picrates, can also be used to purify the bases obtained by converting the bases into salts, separating them and in turn releasing the bases from the salts. As a result of the close relationship between the bases in the free form and in the form of their salts, in the preceding and in the following the free bases are to be understood meaningfully and appropriately, if appropriate, also the corresponding salts.
The new compounds are intended to be used as medicinal products in the form of pharmaceutical preparations which combine these compounds with pharmaceutical, organic or inorganic, solid or liquid carriers which are intended for enteral, e.g. B. oral or parenteral administration are suitable.
In the following example the temperatures are given in degrees Celsius.
example
15.0 g of 9-Diäìhylaminoäthoxy-anthracene are dissolved in 200 ml of toluene and heated in an autoclave with ethylene at a pressure of 70 at 150 ° for 24 hours. The reaction mixture is then evaporated. Of the. The residue is toasted in 50 ml of alcohol and 10 ml of 10N alcoholic hydrochloric acid are then added. When ether is added, the 9-diathvlaminoethoxy-9, 10-dihydro-9, 10-ethano- (1, 2) -anthracene hydrochloride of the formula crystallizes
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which melts after repeated recrystallization from methane ether at 170-1723.
The 9-diethylamino-ethoxy-anthracene used as starting material can be prepared as follows:
4, 6 g of sodium are added to 150 ml of ethanol.
38 g of anthrone are then added and the mixture is warmed to 5 (T. While stirring, 27 g of diethylaminoethyl chloride are added dropwise. After 4 hours, the precipitated sodium chloride is filtered off. The filtrate is evaporated to dryness, the crude 9-diethylaminoethoxy- anthracene remains, the hydrochloride of which melts at 156-159 #.
The following compounds can be prepared in an analogous manner: 9- (2-diethylamino-ethoxy) -9, 10-dihydro-9, 10 ethano- (I, 2) -anthracene hydrochloride,
F. 228-230; 9- (2-dimethylamino-1-methyl-ethoxy) -9, 10 dihydro-9,10-ethano- (1,2) -anthracene hydrochloride, m.p. 179-1809; 2-chloro-9- (2-dimethylamino-ethoxy) -9,10-dihydro-9,10-ethano- (1,2) -anthracene hydrochloride, m.p. 177-180 #;
N-methyl-2- [9, 10-dihydro-9, 10-athano- (1, 2) anthryl- (9) -oxy-methyl] -piperidine, anthryl- (9) -oxy-methyl] -piperidine- hydrochloride,
F. 243-244; 2-chloro-9- (N-benzyl-N-methyl-aminoethoxy) -
9,10-dihydro-9,10-ethano- (1,2) -anthracene hydrochloride, m.p. 125-128Z; 2-chloro-9- (methylamino-ethoxy) -9, 10-dihydro
9,10-ethano- (1, 2) -anthracene-hydrochloride,
F. after recrystallization from Athanot ether 235-237 ';
9- (N-Benzyl-N-methyl-aminoethoxy) -9, 10 dihydro-9,10-ethano- (t. 2) -anthracene,
F. 112-115 #; 9-methylaminoethoxy-9, 10-dihydro-9, 10-ethano- (1,2) -anthracene hydrochloride, m.p. 225-227.