Verfahren zur Herstellung von 5H-Dibenzo-(a, d)-cycloheptenen
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen 5H-Dibenzo-(a,d)- cycloheptenen und deren Salze, welche am Kohlenstoffatom der 5-Stellung durch einen Aminopropylidenrest substituiert sind.
Diese Verbindungen können zur Behandlung von Geisteskrankheiten verwendet werden, da sie als Mittel gegen Depressionszustände bzw. zur Aufheiterung des Gemüts und als psychische Energiespender wirksam sind. Für solche Fälle kann die tägliche Dosis 5 bis 250 mg betragen, welche vorzugsweise in Teildosen eingenommen wird. Diese Verbindungen werden vorzugsweise in Form ihrer mit Säuren erhältlichen Salze verabreicht.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren herstellbaren Verbindungen haben folgende Formel:
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worin X und X' Wasserstoff; eine Alkylgruppe, vorzugsweise die Methyl-oder Äthylgruppe, oder eine Alkenylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen; eine Perfluoralkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen; ein Phenyl- oder substituiertes Phenylradikal, eine Acylgruppe oder eine Perfluoracylgruppe mit bis zu 4 Koh lenstoffatomen; eine Aminogruppe, eine Alkylaminogruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen; eine Dialkylaminogruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen; eine Acylaminogruppe oder eine Perfluoracylaminogruppe oder eine Alkylsulfonylaminogruppe mit bis zu 4 Koh lenstoffatomen; Halogen;
Hydroxyl; eine Alkoxygruppe oder eine Perfluoralkoxygruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen; Cyan; Carboxy; Carbamyl; eine Alkylcarbamylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen; eine Dialkylcarbamylgrupps mit bis zu 9 Kohlenstoffatomen; eine Carbalkoxygruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen; Mercapto- oder eine Alkylmercaptogruppe oder eine Alkylsulfonylgruppe oder eine Perfluoralkylsulfonylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen; Sulfamyl; eine Alkylsulfamylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder eine Dialkylsulfamylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen und R Wasserstoff; eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy- oder Cycloalkylgruppe mit je bis zu 6 Kohlenstoffatomen; Phenyl; substituiertes Phenyl oder Aralkyl, z. B. Benzyl, bedeuten.
Das erfindungsgemässe Verfahren betrifft nun die Umwandlung eines entsprechenden tertiären Amins in das sekundäre Amin der genannten Formel und ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein tertiäres Amin der Formel
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mit einem Cyanhalogenid zur Bildung einer Verbindung der Formel
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zur Reaktion bringt und diese Verbindung unter Bildung eines sekundären Amins der Formel
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hydrolysiert.
Die Hydrolyse erfolgt vorzugsweise in saurem Medium.
Das Verfahren kann beispielsweise wie folgt durchgeführt werden: Das tertiäre Amin wird in einem nichthydroxylischen Lösungsmittel, z. B. Benzol oder Äther, gelöst und die Lösung langsam in eine Cyanhalogenidlösung, zweckmässig mit gleichem Lösungsmittel, gegossen, wobei unter Rühren das sich bildende Alkyl- halogenid entweicht. Nach beendeter Umsetzung wird die basische Komponente durch Waschen mit verdünnter Säure entfernt und das Cyanamid durch Verdampfung des Lösungsmittels isoliert. Hierauf erfolgt die Hydrolyse in einem sauren oder alkalischen Medium zum sekundären Amin.
Die Herstellung des Ausgangsstoffes ist im schweizerischen Patent Nr. 464 893 beschrieben.
Beispiel 5-(3 -Methylaminopropyliden)-5 H-dibenzo- (a,d)-cyclohepten
A. Eine Lösung von 23,06 g (0,0834 Mol) 5-(3 Dimethylaminopropyliden) - 5 H-dibenzo-(a,d)-cyclohepten in 61 ml Benzol wird einer gerührten Lösung von 9,80 g (0,0917 Mol) Bromcyan in 38 ml Benzol trop fenweise zugefügt. Man rührt weiter während 3 Stunden bei Raumtemperatur und filtriert. Das Filtrat, zusammen mit der Benzolwäsche des Niederschlages, wird auf einem Dampfbad unter vermindertem Druck zur Trockne verdampft, so dass Lösungsmittel und überschüssiges Bromcyan abgetrennt werden. Hierauf wird der Rückstand aus rohem Cyanamid in Benzol gelöst, die Lösung zur Entfernung von Resten unveränderten Amins mit verdünnter Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen.
Nun wird die Benzollösung unter vermindertem Druck verdampft, und man erhält 19,6 g gelbes Öl als Rückstand.
B. Das erhaltene ölige Cyanamid wird mit 500 ml Eisessig, 330 ml Wasser und 50 ml konzentrierter Salzsäure während 16 Stunden zum Rückfluss erhitzt, wobei Hydrolyse und Decarboxylierung stattfinden. Man engt auf ein kleines Volumen durch Verdampfen unter reduziertem Druck ein, löst den Rückstand in 250 ml Wasser, das 1 ml konzentrierte Salzsäure enthält, wäscht die wässrige Lösung mit Benzol und macht durch Zusatz eines Überschusses an Kaliumkarbonat alkalisch. Die dadurch freigewordene Base wird in Äther aufgenommen und die Ätherlösung über wasserfreiem Kalium karbonat ! getrocknet. Nach Verdampfung des ethers auf einem Dampfbad unter vermindertem Druck erhält man als Rückstand das entsprechende Cyclohepten in Form eines Öles.
Die freie Base kann in das Oxalat übergeführt werden, indem man sie in warmem absolutem Äthanol löst, eine äquimolare Menge an in Äthanol gelöste Oxalsäure zufügt und durch Ätherzusatz das Oxalat zur Ausfällung bringt. Das oxalatsaure Salz wird aus einer Mischung von Methanol und Äthylacetat umkristallisiert.
Die Hydrolyse kann aber auch wie folgt unter alkalischen Bedingungen durchgeführt werden:
2,0 g (0,007 Mol) des gemäss A erhaltenen Cyanamids werden unter Rühren in leine heisse Lösung von 25 g Kaliumhydroxyd in 38 ml abs. Methanol gegeben.
Man erwärmt die Mischung unter Rühren während 45 Stunden auf Rückflusstemperatur, verdünnt hierauf mit Wasser und nimmt das sich dabei ausscheidende. gelbe Öl in Blenzol auf. Dann wird die Benzollösung mit Wasser gewaschen und nach Trocknung mit Natriumsulfat eingedampft, bis ein gelber öliger Rückstand (1,75 g) zurückbleibt. Nun wird die erhaltene Base in n Salzsäure aufgenommen und die neutrale Substanz mit Äther extrahiert. Nach erneutem Behandeln mit Alkali wird die erhaltene Base nochmals in Äther aufgenommen.
Nach Verdampfung des ethers erhält man 1, 46 g der Base 5- (3Methylanainopropyliden) - 5H - dibenzo- (a, d)-cyclohepten, welche, wie oben angegeben, in das Oxalat übergeführt wird.
Das salzsaure Salz kann unmittelbar aus der rohen freien Base gewonnen werden oder wie folgt aus dem Oxalat: Man versetzt eine wässrige Lösung des Oxalats mib Lithiumhydroxyd und nimmt die gebildete Base in Benzol auf. Nach Verdampfung des Benzols bleibt die Base praktisch in reiner Form zurück. Nun behandelt man die Base mit äthanolischer Salzsäure und fällt das gebildete salzsaure Salz durch Zusatz von Äther. Nach Umkristallisieren aus einer Athanol-Äther-Mischung schmilzt das Produkt bei 215,7-216,70 C.
Process for the preparation of 5H-dibenzo- (a, d) -cycloheptenes
The present invention relates to a process for the preparation of new 5H-dibenzo- (a, d) - cycloheptenes and their salts which are substituted on the carbon atom of the 5-position by an aminopropylidene radical.
These compounds can be used to treat mental illnesses because they are effective as an antidepressant agent or to cheer up the mind and as a psychic energizer. In such cases, the daily dose can be 5 to 250 mg, which is preferably taken in divided doses. These compounds are preferably administered in the form of their salts obtainable with acids.
The compounds which can be prepared by the process according to the invention have the following formula:
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wherein X and X 'are hydrogen; an alkyl group, preferably the methyl or ethyl group, or an alkenyl group with up to 6 carbon atoms; a perfluoroalkyl group of up to 4 carbon atoms; a phenyl or substituted phenyl radical, an acyl group or a perfluoroacyl group with up to 4 carbon atoms; an amino group, an alkylamino group of up to 4 carbon atoms; a dialkylamino group of up to 6 carbon atoms; an acylamino group or a perfluoroacylamino group or an alkylsulfonylamino group with up to 4 carbon atoms; Halogen;
Hydroxyl; an alkoxy group or a perfluoroalkoxy group having up to 4 carbon atoms; Cyan; Carboxy; Carbamyl; an alkylcarbamyl group of up to 5 carbon atoms; a dialkylcarbamyl group of up to 9 carbon atoms; a carbalkoxy group of up to 6 carbon atoms; Mercapto or an alkyl mercapto group or an alkylsulfonyl group or a perfluoroalkylsulfonyl group with up to 4 carbon atoms; Sulfamyl; an alkylsulfamyl group with up to 4 carbon atoms or a dialkylsulfamyl group with up to 6 carbon atoms and R is hydrogen; an alkyl, alkenyl, alkoxy or cycloalkyl group each having up to 6 carbon atoms; Phenyl; substituted phenyl or aralkyl, e.g. B. benzyl.
The process according to the invention now relates to the conversion of a corresponding tertiary amine into the secondary amine of the formula mentioned and is characterized in that a tertiary amine of the formula
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with a cyanide halide to form a compound of the formula
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brings to reaction and this compound to form a secondary amine of the formula
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hydrolyzed.
The hydrolysis is preferably carried out in an acidic medium.
The process can be carried out, for example, as follows: The tertiary amine is dissolved in a non-hydroxylic solvent, e.g. B. benzene or ether, dissolved and the solution slowly poured into a cyanide halide solution, conveniently with the same solvent, the resulting alkyl halide escaping with stirring. After the reaction has ended, the basic component is removed by washing with dilute acid and the cyanamide is isolated by evaporating the solvent. This is followed by hydrolysis in an acidic or alkaline medium to form the secondary amine.
The production of the starting material is described in Swiss Patent No. 464 893.
Example 5- (3 -Methylaminopropylidene) -5 H -dibenzo- (a, d) -cycloheptene
A. A solution of 23.06 g (0.0834 mol) 5- (3 dimethylaminopropylidene) -5 H-dibenzo- (a, d) -cycloheptene in 61 ml benzene is added to a stirred solution of 9.80 g (0, 0917 mol) cyanogen bromide in 38 ml of benzene was added dropwise. The mixture is stirred for a further 3 hours at room temperature and filtered. The filtrate, together with the benzene wash of the precipitate, is evaporated to dryness on a steam bath under reduced pressure, so that the solvent and excess cyanogen bromide are separated off. The residue of crude cyanamide is then dissolved in benzene, and the solution is washed with dilute hydrochloric acid and then with water to remove residues of unchanged amine.
The benzene solution is then evaporated off under reduced pressure, and 19.6 g of a yellow oil are obtained as a residue.
B. The oily cyanamide obtained is refluxed with 500 ml of glacial acetic acid, 330 ml of water and 50 ml of concentrated hydrochloric acid for 16 hours, with hydrolysis and decarboxylation taking place. It is concentrated to a small volume by evaporation under reduced pressure, the residue is dissolved in 250 ml of water containing 1 ml of concentrated hydrochloric acid, the aqueous solution is washed with benzene and made alkaline by adding an excess of potassium carbonate. The base released in this way is taken up in ether and the ether solution is carbonated over anhydrous potassium! dried. After evaporation of the ether on a steam bath under reduced pressure, the corresponding cycloheptene is obtained as a residue in the form of an oil.
The free base can be converted into the oxalate by dissolving it in warm absolute ethanol, adding an equimolar amount of oxalic acid dissolved in ethanol and causing the oxalate to precipitate by adding ether. The oxalate acid salt is recrystallized from a mixture of methanol and ethyl acetate.
The hydrolysis can also be carried out under alkaline conditions as follows:
2.0 g (0.007 mol) of the cyanamide obtained according to A are poured into a hot solution of 25 g of potassium hydroxide in 38 ml of abs. Given methanol.
The mixture is heated to reflux temperature for 45 hours with stirring, then diluted with water and what separates out is taken off. yellow oil in blenzene. The benzene solution is then washed with water and, after drying with sodium sulfate, evaporated until a yellow oily residue (1.75 g) remains. The base obtained is then taken up in n hydrochloric acid and the neutral substance is extracted with ether. After renewed treatment with alkali, the base obtained is again taken up in ether.
After evaporation of the ether, 1.46 g of the base 5- (3-methylanainopropylidene) -5H-dibenzo- (a, d) -cycloheptene are obtained, which, as stated above, is converted into the oxalate.
The hydrochloric acid salt can be obtained directly from the crude free base or from the oxalate as follows: An aqueous solution of the oxalate with lithium hydroxide is added and the base formed is taken up in benzene. After the benzene has evaporated, the base remains in practically pure form. The base is now treated with ethanolic hydrochloric acid and the hydrochloric acid salt formed is precipitated by adding ether. After recrystallization from an ethanol-ether mixture, the product melts at 215.7-216.70 C.