Verfahren zur Herstellung neuer Meth-ylöstrene
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Methylöstrene der Formel I
EMI1.1
worin R, eine forcie, veresterte odier verätherte Hydroxylgruppe und R2 ein Wasserstoffatom oder einen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Rest mit 1-7 KoSenstoSatomen oder R, und R2 zusammen eine Oxogruppe darstellen.
Erne veresterte HyFoxylgruppe tbedeutet insbeson- dere den Säurerest einer aliphatischen, alicyclischen, araliphatischen oder aromatischen Carbonsäure mit höchstens 20 Kohlenstoffatomen, z. B. den der Ameisen-, Methylkohlen-, Essig-, Trifluroessig-, Trimethylessig-, Propion-, Capron-, Dekan-, Undecylen-, Hexahydrobenzoe-, Cyclopentylpropion-, Phenylpropion-, Benzoe- oder Furancarbonsäure.
Eine verätherte Hydroxylgruppe ist insbesandr die Tetrahyd'ropyranyloxygruppe, einle niedere α-Alkoxy-alkoxy-, a-Alkoxy-cycloalkoxy-, α-alkenyloxy-, α-Cycloalkenyloxy- oder a-Hydroxy-oder α-alkanoyloxy-ss-halogenalkoxygruppe, z. B. veine
2-Äthoxy-propoxy-(2)-, 2-Methoxy-butoxy-(2)-, Methoxy-methoxy-, α-Methoxy-äthoxy-, α-Methoxy-cyclopentoxy-, α-Äthoxy-cyclohexyloxy-,
Buten-(2)-yloxy-(2)-, α-Cyclopentenyloxy-, α-Hydroxy-ss-trichloräthoxy- oder α-Acetoxy-ss-trichloräthoxy gruppe.
Als gesättigte oder ungestättigte aliphatische Reste mit 1-7 Kohlenstoffatomen kommen z. B. Alkyl-, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylreste, Alkenyl-, wie Vinyl-, Allyl- oder Methallylreste, oder Alkinyl-, wie Äthinyl- oder Propinylreste, in Frage oder die entsprechenden halogenierten Reste, wie z. B. die Trifluor methya'h';cuy1'gruppe.
Die neuen Methylbstrene besitzen wertvoffe pharma- kologische Eigenscha±ten. So zeigen sie am Versuchstier einen besonders hohen Anabol-Androgen-Quotienten und sind damit den entsprechenden 3-Oxoverbindungen deutlich überlegen. Bei Verbindungen, welche in 17α- SteXung einen Alkinylrest aufweisen, wilrd eine hohe gestagene und antigonadbtrope Wirkung festgestel, lt. Sie können daher pharmakologisch am Versuchstier sowie als HeilmitteS, gegebenenfalGs auch in der Veterinärmedi zi, n, z. B. als Anabolika bzw. Gestagene, Verwendung finden.
Auch sind sie als Zwischenprodukte für die Herstellung von Heilmitteln geeignet.
Besonders wertvol sind solche Verbindungen der Formel I, in denen R1 eine freie oder veresterte Hydro- tylgruppe und R2 ein Wasserstoffatom oder veine Methyl @der Äthylgruppe darstellen.
Die neuen Verbindungen werden hergestellt, indem nan in VerbirKdungen der Formel II
EMI1.2
worin Rt undl R2 die oben genanate Bedieutung haben und R3 eine durch Reduktion eliminierbare ein- oder zweiwertige Gruppe, wie eine Thioketaigruppe oder eïne a-oder ss-st ndige, freie, veresterte oder verätherte Hydroxy-oder Mercaptogruppe darstellt, den Rest R3 durch Reduktion eliminiert und, wenn erwiinscht, gegebenenfalls erhaltene 17a-unsubstituierte 17-Hydroxyverbindungen zu 17-Oxoverbindung oxydiert und/oder erhaltene 17ss-Hydroxyverbindungen acyliert.
Eine Thioketalgruppe R3 ist z. B. eine sollche, di'e bei Umsetzung einer Oxogruppe mit einem niedsseren ali- phatischen Mercaptan oder Thioglykol, wie Methyl-, Äthyl- oder Propylmercaptan oder Äthylen-, 1, 2-Propy len-oder 1, 3-Propylendithiol, entsteht. Steht R3 finir ein Wasserstoffatom zusammen mit einer freien, ve, resterten oder verätherten Hydroxy- oder Mercaptogruppe, so seien als Beispiel für veresterte Hydroxy- oder Mer captogruppen solche a-ngefuhrt, die bei Veresterung mit niederen aliphatischen Carbonsäuren, z. B. don ben angeführten, entstehen.
Verätherte Hydroxy- oder Mer captogruppen bedeuten z. B. niedere Alkoxy-, Aralk- oxy-, Alkylmercapto-oder Aralkylmercaptogruppen, wie Methoxy-, At'hoxy-, i-Propoxy-, tert.-Butoxy-, Benzyl- oxy-, Methylmercapto-, Äthylmercapto- oder Benzylmercaptogruppen.
Die Eliminierung der oben genannten schwefelhalti- gen Gruppen kan, n vorteil'haft entweder mit Nickelkatalysatoren, wie Raney-Nickel, in einem organisc'hen Lö- sungsmittel, z. B. einem alkohol oder Äther, wie Metha nol, Athanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, GlykoDdimethyl- äther oder einem Polyglykoläther, oder mit einem Alkali- oder Erdalkalimetall, wie Lithium, Natrum, Kalium oder Calcium, in flüssigem Ammoniak und/oder einem niederaliphatischen Amin, wie Diäthylamin oder Äthyl lendiamin, gegebenenfalIs in Gegenwart der l ! etztgenann- ten Ather, erfolgen. Eine freie,
veresterte oder verätherte allylische Hydroxylgruppe in 3-Stellung kann z. B. hydrogenolytisch, beispielsweise durch milde Einwirkung von komplexen Leichtmetallhydriden, wie Lithiumalumi niumhydrid oder von katalytisch erregtem Wasserstoff, eliminiert werden. Als Katalysatoren eignen sich hierfür insbesondere PaBadiumkatalysatoren, wie Palladium auf Calcium-oder Strontiuscarbonat.
Werden nach der Eliminierung des Substituenten R3 17a-unsubstituierte 17ss-Hydroxyverbindungen erhalten, so können diese mit einem Oxydationsmittel, z. B. einer Verbindung des sechswertigen Chóms, wie Chromtrioxyd, zu 17-Oxoverbindungen oxydiert werd'en.
Eine in den Verfahrensprodukten gegebenenfalls vorhandene freie 17ss-Hydroxygruppe kann nach bekal3nten Methoden verestert werden, z. B. durch Umlsetzung mit reaktionsfähigen funktionellen Derivaten der eingangs genannten Säuren, insbesondere deren Anhydriden oder Hal'ogeniden.
Ein Ausgangsstoff kann auch unter den Reaktions- bedingungen gebildet werden.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindmgen der Formel II können z. B. aus dbn entsprechenden 7-unsubstituierten #4,6-3-Oxo-östradienen hergestellt werden. Durch Behandlung mit Methylmagnesitumjodid in Gegenwart von Kupfer-I-chlorid oder Kupfer-II-acetat und anschliessende Hydrolyse erhält man z14-3-Oxo-7a- methyl-östrene. Diese können entweder mit den oben genannten Mercaptanen oder Thioglykolen in die Thioketale oder durci Reduktion, beispielsweise mit Lithium- aluminiumhydrid, in die entsprechenden 3-Hydroxyverbindungen übergeführt werden.
Letztere l'assen sich nach bekannten Methoden verestern, veräthern oder über 3-Sulfonsäureester in 3-Mercaptoverbindungen umwandeln.
Die neuen Östrene der Formel I können als Heil minitel, z. B. in Form phannazeutischer Prdparate, Ver- wendu, ng finden, welche sie in Mischung mit einem für die enterale odser parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganlischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung dessoZben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wic, z. B.
Wasser, Gelatine, Laktose, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Propylenglykol, Polyalkylenglykole, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragées, Kapseln oder in fitüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. S'ie konnen auch andere therapeu tisch weirtvore Substanzen entthalten.
Die pharmazeuti- schen Präparate werden nach üblichen Methoden ge wonnen.
Die neuen Verbind'ungen können auch in der Tier medizinj z. B. in einer der oben genanuten Formen oder in Form von Futtermittelh oder von Zusatzmitteln für Tierfutter, verwendet werden. Dabei werden z. B. die üblichen Streck- und Verdünnungsmittel bzw. Futter mittel angewendet.
Die Temperatunren sind i, n den nachfolgenden Beispielen in Cel'siusgraden angogeben.
Beispiel 1
In 300 ml flüssiges Ammoniak wird bei - 40 unter Rühren eine Lösung von 10 g #4-3,3-Äthylendithio-7α- methyl-17ss-acetoxy-östren in absolutem Tetrahydrofuran eingetropft. Anschliessend erfolgt protionenweise die Zugabe von 7 g Natrum. Die blaue Lösullg wird während 15 Minuten gerührt, worauf man den tuber- schuss an Natrium durdh Alkohol zerstört und d'as Ammoniak bei Raumtemperatur zum grössten Teil abdampft.
Der Riiekstand wird mit einem Äther-Methylenchlorid-(5 : 1)-Gemisch versetzt, worauf man nachein- ander mit Wasser, verdünecter Sallzsäure, 2n Natronlauge und Wasser wäscht. Der Rückstand der getrockneten und im Wasserstrahlvakuum unter Zusatz von BenzoI eingedampften organischen Lösungen wird durch Chromatographie an 250 g Aluminiumoxyd (Aktivität II) chromatographiert, wobei man das d4-7a-Meth. yl-17ss- hydroxy-östren ethält. Es schmilzt nach Umlosen aus Äther-Pentan bei 132,5-133 , [αD25 = + 450,5 (c = 1,01).
In analoger Weise kann das #4-7α,17α-dimethyl- 17ss-hydroxy-östren, F. = 122-122, 5 (aus wässrigem Methanol), [αD25 = + 18,2 (c = 0, 961) erhalten werden, wie auch das #4-7α-Methyl-17α-allyl-17ss-hydroxy-östren, das nach zweimaDigem Umlösen aus Methanol bei 50-53 schmilzt ; das #4-7α-Methyl-17α-äthinyl-17ss-hydroxy-östren vom F. = 87 bis 88 , [α D25 = - 14,3 (aus wässrigem Methanol) ;
das #4-7α-methyl-17α-äthyl-17ss-hydroxy-östren, das unscharf zwischen etwa 50-62 schmilzt, [α]D20 = + 16 (c= 1, 068) (aus Metfhanol) und das #4-7α-Methyl-17α-äthinyl-17ss-acetoxy-östren, welches ein farbloses Öl darstellt. Adsorptionsbanden bei 3, 02, 5, 74 und 8, 12 (in Methylenchlorid), [α]D20 --17 (c = 0, 633).
Beispiel 2
3, 2 g #4-7α-Methyl-17ss-hydroxy-östren werden in 120 ml Aceton gelöst und bei 0 unter Rühren mit 4 m1 einer 8n Chrom-(VI)-oxydlösung in verdünnter Schwe felsaure versetzt. Nach 15minutigem Rühren bei gleicher Temperatur giesst man das Reaktionsgemisch in 400 ml Eiswasser, extrahiert mit Äther und wäscht die äthe rischen Lösungen nacheinaunder mit Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser.
Der Riiek- stand der getrockneten und unter Zugabe von Benzol im Wasserstrahlvakuum eingedampften ätherischen Lysunggen wird durch chromatographie an 100 g Aluminium- oxyd (Aktivität II) gereinigt. Dabei wird das J4-7a- Methyls17-oxo-östren erhalten. Es sch, milzt bei 153, 5 bis 155,5 nach Umlösen aus Äther-Pentan, [α]D25 = + 127 (c = 0,962).
Beispiel 3
Man l'ässt 500 mg des #4-7α-Methyl-17ss-hydroxy- östrens in 3 ml Pyridin und 2 ml Propionsäureanhydrid über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Dann dampft man im Wasserstrahlvakuum ein, nimmt in Benzol auf und wäscht mit verdünnter Salzsäure, verdünnter Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser und dampft anschliessend die getrocknete Benzollösung ein. Man erhälit 520 mg rohes #4-7α-Methyl-17ss-propionyloxy-östren.
In analoger Weise erhält man durch Veresterung mit Decanoylchlorid in Pyridin das #4-7α-Methyl-17ss-deca- noyloxy-östren.
Beispiel 4
Das als Ausgangsmaterial in Beispiel 1 verwendete #4-3,3-Äthylendithio-7α-methyl-17ss-acetoxy-östren kann wie falgt hergestdllt werden :
Eine Mischtung von 30 g 3-Oxo-7α-methyl-17ss- acetoxy-#4-östren und 900 rnq absolutem Ather wird unter RiMTen mit 100 ml Äthylendithioglykol und 100 ml BortrieLuoridätherat versetzt. Nach 20 Stunden giesst man unter Rühren und Kühlung in 2, 5 11 eiskalte 2n Natron- lauge unter Nachspülen mit Ather.
Die wdbrige Phase wird erneut mit Äther extrahiert, und die organischen Phasen sc'hüttelt man darau± mit eiskalter 2n Natron- lavage und Wasser anus. Der Rückstand der getrockneten und unter Zusatz von Benzol im WasserstraSvakuum eingedampften ätherischen Lösungen besteht aus dem rohen #4-3,3-Äthylendithio-7α-methyl-17ss-acetoxy- östren, das durch Chromatographie an Aluminiumoxyd gereinigt wird, F. = 177-178 , [α]D20 = + 83,5 .
Beispiel 5
12 g 34-3-Oxo-7a-methyl-17ss-hydlroxy-östren werden unter Rühren mit 360 ml Äther, 40 ml Dithioäthy lenglyko, l unld 40 ml Bortrifluoridätherat vermischt und 31/2 Stunden bei Zimmertemperatur stehengethassen. Die abgeküh, lte Lösung wird mit 600 ml eiskaltem Methyl lenchlorid-Sither (1 : 2) aui 1 1 eiskalte 2n Natronlauge gespült, worauf man gut durchschüttelt und ungelyste Flocken durch Filtration entfernt. Die wässrige Phase wird noch zweimal mit je 11 eiskaltem Methylenchlorid Sither (1 : 4) extrahiert.
Nach zweimaligem Waschen der organschen Lösuingen mit je 500 m3 eiskalter 2n Na troilauge und mit Wasser werden diese getrocknet und' im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Man erhält nach Um) lbsen des Rückstandzes aus MetlhylencKorid-Äther
13, 03 g #4-3,3-Äthylendithio-7α-methyl-17ss-hydroxy- östren vom . 212-213 , [a] D25 = + 91,3 (c = 0, 977).
Durch Chromatographie der Mutterlauge an 60 g Alu- miniumoxyd (Aktivität II) werden weitere 530 mg Dithioketal gewonnen. Durch Acetylierung mit Pyridin Acetanhydrid erhält man das in Beispiel 4 beschriebene #4'3,3-Äthylendithio-7α-methyl-17ss-acetoxy-östren.
Zu 400 ml flüssigem Ammoniak gibt man unter Rühren bei -50 13,02 g #4-3,3-Äthylendithio-7α- methyl-17ss-hydroxy-östren in 180 ml absolutem Tetra hydrofuran unter Nachspulen mit 20 ml Tetrakydro- furan. Dabei fällt das dithioketal in feinkristalliner Form aws. Nun gibt man insert 10 minute bei viner Temperatur von etwa -45 4, 7 g Natrium in kleinen Stücken zu, wobei das Dithioketal wieder in Lysung geht lad sic di, e Reaktionslösung zum Schluss tiefblau färbt. Drei Minuten später versetzt man diese mit 20 ml Alkohol, und nach Entfärbung lösst man das Ammoniak abdamp- fen.
Der Rückstand wird mit 500 ml Wasser versetzt und das Gemisch geinmall mit 11 Methylenchlorid-Äther (1 : 5) und zweimal mt 500 ml Äther extrahiert, Die organischen Lösungen wäscht man mit 500 ml 2n Natronlauge und dann mit Wasser, trocknet sie und dampft sie im Wasserstrahlvakuum ein. Durch Umlysen aus Äther-Pentan erhält man 9, 76 g #4-7α-Methyl-17ss- hydroxy-östren, das mit dem in Beispiel 1 beschriebenen Produkt identisch ist.
Beispiel 6
5 g #4-7α-methyl-17ss-hydroxy-östren werden in einer Stickstoffatmosphäre mit 10 ml Pyridin und 10 ml Acetanhydrid über Nacht bei Zïmmertemperatur steihen- gelassen. Nach Eindampfen des Reaktionsgemisches im Hochvakuum und Versetzen des Rückstandes mit 5 ml Pentan erfolgt in der Kälte Kristallisation. Der Mutterlaugenrückstand wird aus Ather-Methanol um-gelbst, wobei man ibsgesamt 4, 8 g d4-7a-Methylu17ss-acetoxy- östren vom F. 69, 5-70, 5 erhält, [a] D20 = + 35 (c = 1, 056).
Beispiel 7
Eine Mischung von 6 g #4-3-Oxo-7α,17α-dimethyl- 17ss-hydroxy-östren, 180 ml Äther, 20 ml Dithioäthyl lenglykol und 20 ml Bortrifluoridätherat wird während 50 Minuten bei Zimmertemperatur stehengeZassen. Dar- auf giesst man sie unter Rühren und Ku'hden a 500 ml eiskalte 2n Natronlauge und spült mit einem eiskalten Gemisch von 220 ml Ather und 100 ml Methylenchloorid nach. Die organische Phase wird zweimal m* 250 ml ei ; skalter 2n Natronlauge und mit Wasser gewaschen, worauf man die wässrigen Lysungen noch zweimal mit je 500 ml eiskaltem Methylenchlorid-Äther (1 : 4) nachextrahiert.
Der Rückstand der getrockneten und im Vakuum eingedampften organischen Lösungen liefert nach Umlösen aus Methylenchlorid-Äther 6, 4 g d4-3, 3-At'hy- lendithio-7α,17α-dimethyl-17ss-hydroxy-östren vom F.
155-157 , [α]D25 = + 61 (c = 0,399). Aus der Mutter- lauge können weitere 350 mg derselben Verbindung gewonnen werden.
Zu 200 ml flüssigem Ammoniak gibt man eine Lö- sung von 6, 54 g #4-3,3-Äthylendithio-7α17α-dimethyl- 17ss-hydroxy-ystren in 90 mI absolutem Tetrahydrofuran unter Nachspülen mit 10 ml Tetrahydrofuran. Bei-50 bis - 45 wird das Gemisch unter Rühren innert 12 Minuten mit 2,4 g Natrium und 5 Minuten später mit 10 ml Alkohel versetzt. Nach dem Abdampfen des Ammoniaks un Zugabe von 250 ml Wasser zum Rückstand wird dreimal mit 500 ml Ather extraqliert Die ätheri- schen Lösungen werden mit 250 ml 1n Natronlauge und mit Wasser gewaschen, getroclçnet und im Vakuum eingedampft.
Durch zweimaliges Umlysen des RückstÅandes aus wässrigem Methanol erhält man 3, 1 g A4-7a, 17a-Di- methyl-17ss-hydroxy-östren, F. = 122-122,5 , [α]D25 = + 18,2 (c = 0,961).
Beispiel 8
3 g 214-3-Oxo-7a-methyl-17ss-acetoxy-östren werden in 150 ml Methanol gelöst, die Lösung mit 800 mg Natriumborhydrid versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf neutralisiert man das Reaktionsgemisch mit essigsäure und dampft es nach Zugabe von wenig Wasser im Wasserstrahlvakuum ein. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen, die Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das so erhaltene rohe #4-3-Hydroxy -7α-methyl-17ss-acetoxy- östren (2, 9 g, IR-Absorptionsbanden bei 2, 78, 5, 77, 8, 10 und 9, 74 ) wird anschliessend in 50 ml Pyridin gelöst, die Lösung bei 0 mit 2 g Tosylchlorid versetzt und während 18 Stunden bei 5-10 stehengelassen.
Das Reaktionsgemisch verdünnt man hierauf mit Äther, versetzt es unter Eiskühlung mit verdünnter Salzsäure, wäscht es nacheinander mit Natriumbicarbonatqösung und Wasser, trocknet die organische Phase und dampft sie ein. Man erhält so 3,1 g #4-3-Tosyloxy-7α-methyl- 17ss-acetoxy-östren.
1 g des erhaltenen Tosylats wird in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst, die Lösung unter Rühren zu semer Susgension ; von 500 mg Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml Tetrahydrofuran getrop. Nach 30 Mitnuten Erwärmen auf 60 versetzt man die wieder abgekülte Lösung nacheinander vorsichtig mit einer Mischung von 1 ml Essigester und 10 ml Tetrahydrofuran, 1 ml Wasser in 10 ml Tetrahydrofuran und sodann mit 10 g wasserfreiem Natriumsuffat und filtriert sie. Das Filtrat wird im Wasserstrahlvakuum eingedampft und der Rock- stand an Aluminiumoxyd (Aktivität II) chromatogra phïert.
Man eiält 350 mg #4-7α-Methyl-17ss-hydroxy- östren, welches mit dem nach den Beispielen 1 und 5 erhaltenen Produkt ideatisch ist.
Zum I7-Acetat dieser Verbindung gelangt man auch durch Hydtierung des anaiog hergestellten 3, 17ss-Diacet oxy-7α-methyl-östrens in Essigesterlösung in Anwesen- heit von 10%igem Palladium-Calciumcarbonat-Kataly sitar.
Red-uziert man ansteffe von A4-3-Oxo-7a-methyl- 17ss-acetoxy-östren das #4-3-Oxo-7α17α-diemthyl-17ss- hydroxy-östren, so erhält man das #4-3,17ss-dihydroxy- 7a, 17adimethyl-östren. Dieses wird mit Acetanhydrid in Pyridin in das entsprechende 3-Acetat übergeführt und mit überschüssigem Natrium in Ammoniak umgesetzt. Nach der wie in Beispiel 7 angegebenen Aufarbei- tung erhält man das #4-7α17α-Dimethyl-17ss-hydroxy- östren, d'as mit der in Beispiel 7 beschriebenen Verb'in- dung identïsch ist.
Process for the production of new Methylöstrene
The present invention relates to a process for the preparation of new methyloestrenes of the formula I.
EMI1.1
where R is a forcie, esterified or etherified hydroxyl group and R2 is a hydrogen atom or a saturated or unsaturated aliphatic radical with 1-7 carbon atoms or R, and R2 together represent an oxo group.
An esterified HyFoxyl group means in particular the acid residue of an aliphatic, alicyclic, araliphatic or aromatic carboxylic acid with a maximum of 20 carbon atoms, e.g. B. the form of the form, methyl carbon, acetic, trifluoroacetic, trimethyl acetic, propionic, caproic, decanoic, undecylene, hexahydrobenzoic, cyclopentylpropionic, phenylpropionic, benzoic or furancarboxylic acid.
An etherified hydroxyl group is in particular the tetrahydropyranyloxy group, a lower α-alkoxy-alkoxy, α-alkoxy-cycloalkoxy, α-alkenyloxy, α-cycloalkenyloxy or α-hydroxy or α-alkanoyloxy-ss haloalkoxy group, e.g. B. veine
2-ethoxy-propoxy- (2) -, 2-methoxy-butoxy- (2) -, methoxy-methoxy-, α-methoxy-ethoxy-, α-methoxy-cyclopentoxy-, α-ethoxy-cyclohexyloxy- ,
Butene- (2) -yloxy- (2) -, α-cyclopentenyloxy, α-hydroxy-ss-trichloroethoxy or α-acetoxy-ss-trichloroethoxy group.
As saturated or unsaturated aliphatic radicals with 1-7 carbon atoms, for. B. alkyl, such as methyl, ethyl, propyl or isopropyl, alkenyl, such as vinyl, allyl or methallyl, or alkynyl, such as ethynyl or propynyl, or the corresponding halogenated radicals, such as. B. the trifluoro methya'h '; cuy1' group.
The new Methylbstrene have valuable pharmacological properties. They show a particularly high anabolic-androgen quotient in the test animal and are thus clearly superior to the corresponding 3-oxo compounds. In the case of compounds which have an alkynyl radical in the 17α position, a high gestagenic and antigonadotropic effect is found, according to. They can therefore be used pharmacologically on test animals and as medicinal agents, if necessary also in veterinary medicine, e.g. B. as anabolic steroids or gestagens, use.
They are also suitable as intermediate products for the manufacture of medicinal products.
Those compounds of the formula I in which R1 is a free or esterified hydro- tyl group and R2 is a hydrogen atom or a methyl or ethyl group are particularly valuable.
The new compounds are produced by using compounds of the formula II
EMI1.2
where Rt and R2 have the meaning given above and R3 is a monovalent or divalent group which can be eliminated by reduction, such as a thioketai group or an a- or ss-position, free, esterified or etherified hydroxy or mercapto group, the remainder R3 by reduction eliminated and, if desired, any 17α-unsubstituted 17-hydroxy compounds obtained oxidized to 17-oxo compound and / or obtained 17ss-hydroxy compounds acylated.
A thioketal group R3 is e.g. B. a Sollche, di'e when reacting an oxo group with a lower aliphatic mercaptan or thioglycol, such as methyl, ethyl or propyl mercaptan or ethylene, 1,2-propylene or 1,3-propylenedithiol, arises. If R3 represents a hydrogen atom together with a free, ve, esterified or etherified hydroxyl or mercapto group, examples of esterified hydroxyl or mercapto groups are those which, upon esterification with lower aliphatic carboxylic acids, e.g. B. don ben mentioned arise.
Etherified hydroxy or mer capto groups mean z. B. lower alkoxy, aralkoxy, alkyl mercapto or aralkyl mercapto groups, such as methoxy, ethoxy, i-propoxy, tert-butoxy, benzyl oxy, methyl mercapto, ethyl mercapto or benzyl mercapto groups.
The elimination of the abovementioned sulfur-containing groups can advantageously be carried out either with nickel catalysts, such as Raney nickel, in an organic solvent, e.g. B. an alcohol or ether, such as methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxane, GlykoDdimethyl- ether or a polyglycol ether, or with an alkali or alkaline earth metal, such as lithium, sodium, potassium or calcium, in liquid ammonia and / or a lower aliphatic amine such as diethylamine or ethyl lenediamine, if necessary in the presence of the oil! the last-mentioned ether. A free one
esterified or etherified allylic hydroxyl group in the 3-position can, for. B. hydrogenolytically, for example by mild action of complex light metal hydrides, such as lithium aluminum hydride or catalytically excited hydrogen, are eliminated. Suitable catalysts for this purpose are, in particular, palladium catalysts, such as palladium on calcium or strontium carbonate.
If 17a-unsubstituted 17ss-hydroxy compounds are obtained after the elimination of the substituent R3, these can be treated with an oxidizing agent, e.g. B. a compound of hexavalent chromium, such as chromium trioxide, oxidized to 17-oxo compounds.
Any free 17ss-hydroxyl group which may be present in the process products can be esterified by known methods, e.g. B. by reaction with reactive functional derivatives of the acids mentioned above, in particular their anhydrides or halides.
A starting material can also be formed under the reaction conditions.
The compounds of the formula II used as starting materials can, for. B. from dbn corresponding 7-unsubstituted # 4,6-3-oxo-estradienes. Treatment with methyl magnesite iodide in the presence of copper (I) chloride or copper (II) acetate and subsequent hydrolysis gives z14-3-oxo-7a-methyl-oestrenes. These can either be converted into thioketals with the abovementioned mercaptans or thioglycols or converted into the corresponding 3-hydroxy compounds by reduction, for example with lithium aluminum hydride.
The latter can be esterified, etherified or converted into 3-mercapto compounds via 3-sulfonic acid esters by known methods.
The new estrenes of formula I can be minitel as medicinal, z. B. in the form of phannazeutischer Prdparate, Ver wendu, ng, which they contain mixed with a pharmaceutical, organic or inorganic, solid or liquid carrier material suitable for enteral or parenteral administration. Substances that do not react with the new compounds come into question for the formation of the same, such as e.g. B.
Water, gelatin, lactose, starch, stearyl alcohol, magnesium stearate, talc, vegetable oils, benzyl alcohols, gum, propylene glycol, polyalkylene glycols, cholesterol or other known excipients. The pharmaceutical preparations can e.g. B. as tablets, dragees, capsules or in liquid form as solutions, suspensions or emulsions. If necessary, they are sterilized and / or contain auxiliaries such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, solubilizers or salts for changing the osmotic pressure or buffers. They can also contain other therapeutically useful substances.
The pharmaceutical preparations are obtained using customary methods.
The new connections can also be used in animal medicine z. B. in one of the above mentioned forms or in the form of feed or additives for animal feed. Here z. B. the usual extenders and thinners or feed used.
The temperatures are given in degrees Celsius in the following examples.
example 1
A solution of 10 g of # 4-3,3-ethylenedithio-7α-methyl-17ss-acetoxy-oestrene in absolute tetrahydrofuran is added dropwise to 300 ml of liquid ammonia at -40 with stirring. Then 7 g of sodium are added in portions. The blue solution is stirred for 15 minutes, after which the excess sodium is destroyed with alcohol and the majority of the ammonia is evaporated at room temperature.
A mixture of ether and methylene chloride (5: 1) is added to the residue, after which it is washed successively with water, dilute hydrochloric acid, 2N sodium hydroxide solution and water. The residue of the dried and evaporated organic solutions in a water jet vacuum with the addition of BenzoI is chromatographed on 250 g of aluminum oxide (activity II), the d4-7a-Meth. yl-17ss-hydroxy-estrogen. It melts at 132.5-133 after circulation from ether-pentane, [αD25 = + 450.5 (c = 1.01).
In an analogous manner, the # 4-7α, 17α-dimethyl-17ss-hydroxy-oestrene, F. = 122-122.5 (from aqueous methanol), [αD25 = + 18.2 (c = 0, 961), as well as the # 4-7? -Methyl-17? -Allyl-17ss-hydroxy-oestrene, which melts at 50-53 after redissolving twice from methanol; the # 4-7? -methyl-17? -ethinyl-17ss-hydroxy-oestrene of F. = 87 to 88, [? D25 = - 14.3 (from aqueous methanol);
the # 4-7? -methyl-17? -ethyl-17ss-hydroxy-oestrene, which melts fuzzy between about 50-62, [?] D20 = + 16 (c = 1,068) (from methanol) and the # 4-7? -Methyl-17? -Ethinyl-17ss-acetoxy-oestrene, which is a colorless oil. Adsorption bands at 3, 02, 5, 74 and 8, 12 (in methylene chloride), [α] D20-17 (c = 0.633).
Example 2
3.2 g of # 4-7? -Methyl-17ss-hydroxy-esters are dissolved in 120 ml of acetone and 4 ml of an 8N chromium (VI) oxide solution in dilute sulfuric acid are added at 0 while stirring. After stirring for 15 minutes at the same temperature, the reaction mixture is poured into 400 ml of ice water, extracted with ether and the ethereal solutions are washed one after the other with water, saturated sodium hydrogen carbonate solution and water.
The residue of the ethereal lysunggen, which has been dried and evaporated in a water jet vacuum with the addition of benzene, is purified by chromatography on 100 g of aluminum oxide (activity II). The J4-7a-methyls17-oxo-oestrene is obtained. It melts at 153.5 to 155.5 after redissolution from ether-pentane, [α] D25 = + 127 (c = 0.962).
Example 3
500 mg of the # 4-7α-methyl-17ss-hydroxy-oestrene are allowed to stand in 3 ml of pyridine and 2 ml of propionic anhydride at room temperature overnight. Then it is evaporated in a water jet vacuum, taken up in benzene and washed with dilute hydrochloric acid, dilute sodium bicarbonate solution and with water and then the dried benzene solution is evaporated. 520 mg of crude # 4-7? -Methyl-17ss-propionyloxy-oestrene are obtained.
In an analogous manner, esterification with decanoyl chloride in pyridine gives the # 4-7 α-methyl-17ss-decanoyloxy-oestrene.
Example 4
The # 4-3,3-ethylenedithio-7α-methyl-17ss-acetoxy-oestrene used as starting material in Example 1 can be prepared as follows:
A mixture of 30 g of 3-oxo-7α-methyl-17ss-acetoxy- # 4-oestrene and 900 ml of absolute ether is mixed with 100 ml of ethylene dithioglycol and 100 ml of boron fluoride etherate under RiMTen. After 20 hours, while stirring and cooling, it is poured into 2.511 of ice-cold 2N sodium hydroxide solution while rinsing with ether.
The remaining phase is extracted again with ether, and the organic phases are then shaken with ice-cold 2N sodium lavage and water anus. The residue of the dried and, with the addition of benzene, evaporated ethereal solutions in a water jet vacuum consists of the crude # 4-3,3-ethylenedithio-7α-methyl-17ss-acetoxy-oestrene, which is purified by chromatography on aluminum oxide, F. = 177 -178, [α] D20 = + 83.5.
Example 5
12 g of 34-3-oxo-7a-methyl-17ss-hydroxy-esters are mixed with 360 ml of ether, 40 ml of dithioethylene glycol, 1 and 40 ml of boron trifluoride etherate, while stirring, and stand for 31/2 hours at room temperature. The cooled, lte solution is rinsed with 600 ml of ice-cold methylene chloride sither (1: 2) out of 1 liter of ice-cold 2N sodium hydroxide solution, whereupon it is shaken well and ungelystated flakes are removed by filtration. The aqueous phase is extracted twice more with 11 l of ice-cold methylene chloride Sither (1: 4) each time.
After washing the organic solutions twice with 500 m3 each of ice-cold 2N sodium hydroxide solution and with water, these are dried and evaporated in a water-jet vacuum. After dissolving the residue from methylene chloride-ether, it is obtained
13.03 g of # 4-3,3-ethylenedithio-7α-methyl-17ss-hydroxy-oestrene vom. 212-213, [a] 25 D = + 91.3 (c = 0.977).
A further 530 mg of dithioketal are obtained by chromatography of the mother liquor on 60 g of aluminum oxide (activity II). Acetylation with pyridine acetic anhydride gives the # 4'3,3-ethylenedithio-7α-methyl-17ss-acetoxy-oestrene described in Example 4.
13.02 g of # 4-3,3-ethylenedithio-7α-methyl-17ss-hydroxy-oestrene in 180 ml of absolute tetrahydrofuran are added to 400 ml of liquid ammonia with stirring at -50 while rinsing with 20 ml of tetrakydrofuran. The dithioketal falls in fine crystalline form aws. Now, insert 10 minutes at a temperature of about -45, 4.7 g of sodium are added in small pieces, the dithioketal being dissolved again and the reaction solution finally turning a deep blue color. Three minutes later, 20 ml of alcohol are added to this, and after the color has been decolorized, the ammonia is evaporated off.
500 ml of water are added to the residue and the mixture is extracted geinmall with 11 methylene chloride ether (1: 5) and twice with 500 ml ether. The organic solutions are washed with 500 ml of 2N sodium hydroxide solution and then with water, dried and evaporated in a water jet vacuum. Lysing from ether-pentane gives 9.66 g of # 4-7? -Methyl-17ss-hydroxy-oestrene, which is identical to the product described in Example 1.
Example 6
5 g of # 4-7? -Methyl-17ss-hydroxy-esters are left to stand overnight at room temperature in a nitrogen atmosphere with 10 ml of pyridine and 10 ml of acetic anhydride. After evaporating the reaction mixture in a high vacuum and adding 5 ml of pentane to the residue, crystallization takes place in the cold. The mother liquor residue turns yellow from ether-methanol, giving a total of 4.8 g of d4-7a-methylu17ss-acetoxy-oestrene with a melting point of 69.5-70.5, [a] D20 = + 35 (c = 1 , 056).
Example 7
A mixture of 6 g of # 4-3-oxo-7α, 17α-dimethyl-17ss-hydroxy-oestrene, 180 ml of ether, 20 ml of dithioethylene glycol and 20 ml of boron trifluoride etherate is allowed to stand for 50 minutes at room temperature. 500 ml of ice-cold 2N sodium hydroxide solution are then poured onto it, while stirring, and rinsed with an ice-cold mixture of 220 ml of ether and 100 ml of methylene chloride. The organic phase is twice m * 250 ml egg; Skalter 2N sodium hydroxide solution and washed with water, whereupon the aqueous lyses are extracted twice more with 500 ml of ice-cold methylene chloride-ether (1: 4) each time.
The residue of the dried and evaporated organic solutions, after redissolving from methylene chloride-ether, yields 6.4 g of d4-3, 3-at'hylenedithio-7α, 17α-dimethyl-17ss-hydroxy-oestrene from F.
155-157, [α] D25 = + 61 (c = 0.399). Another 350 mg of the same compound can be obtained from the mother liquor.
A solution of 6.54 g of # 4-3,3-ethylenedithio-7α17α-dimethyl-17ss-hydroxy-ystrene in 90 ml of absolute tetrahydrofuran is added to 200 ml of liquid ammonia while rinsing with 10 ml of tetrahydrofuran. At -50 to -45, 2.4 g of sodium are added to the mixture within 12 minutes while stirring and 10 ml of alcohol 5 minutes later. After the ammonia has evaporated and 250 ml of water have been added to the residue, the mixture is extracted three times with 500 ml of ether. The ethereal solutions are washed with 250 ml of 1N sodium hydroxide solution and with water, dried and evaporated in vacuo.
By lysing the residue twice from aqueous methanol, 3.1 g of A4-7a, 17a-dimethyl-17ss-hydroxy-oestrene, m.p. = 122-122.5, [α] D25 = + 18.2 ( c = 0.961).
Example 8
3 g of 214-3-oxo-7a-methyl-17ss-acetoxy-oestrene are dissolved in 150 ml of methanol, 800 mg of sodium borohydride are added to the solution and the mixture is stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture is then neutralized with acetic acid and, after adding a little water, evaporated in a water-jet vacuum. The residue is taken up in ether, the solution is washed with water, dried and evaporated. The crude # 4-3-hydroxy-7α-methyl-17ss-acetoxy-oestrene obtained in this way (2.9 g, IR absorption bands at 2, 78, 5, 77, 8, 10 and 9, 74) is then used in Dissolved 50 ml of pyridine, added 2 g of tosyl chloride to the solution at 0 and left to stand at 5-10 for 18 hours.
The reaction mixture is then diluted with ether, mixed with dilute hydrochloric acid while cooling with ice, washed successively with sodium bicarbonate solution and water, the organic phase is dried and evaporated. 3.1 g of # 4-3-tosyloxy-7α-methyl-17ss-acetoxy-oestrene are thus obtained.
1 g of the tosylate obtained is dissolved in 50 ml of tetrahydrofuran, and the solution, with stirring, becomes a suspension; of 500 mg of lithium aluminum hydride in 100 ml of tetrahydrofuran dropped. After 30 minutes of heating to 60 minutes, the cooled solution is carefully mixed in succession with a mixture of 1 ml of ethyl acetate and 10 ml of tetrahydrofuran, 1 ml of water in 10 ml of tetrahydrofuran and then with 10 g of anhydrous sodium sulfate, and it is filtered. The filtrate is evaporated in a water jet vacuum and the rock level of aluminum oxide (activity II) is chromatographed.
350 mg of # 4-7? -Methyl-17ss-hydroxy-oestrene, which is identical to the product obtained according to Examples 1 and 5, are obtained.
The 17-acetate of this compound is also obtained by hydrogenation of the analogously prepared 3,17ss-diacet oxy-7α-methyl-oestrene in ethyl acetate solution in the presence of 10% palladium-calcium carbonate catalyst.
Reducing the # 4-3-oxo-7α17α-di-methyl-17ss-hydroxy-estrogen severely of A4-3-oxo-7a-methyl-17ss-acetoxy-oestrene yields # 4-3 , 17ss-dihydroxy-7a, 17adimethyl-oestrene. This is converted into the corresponding 3-acetate with acetic anhydride in pyridine and reacted with excess sodium in ammonia. After the work-up as given in Example 7, # 4-7α17α-dimethyl-17ss-hydroxy-oestrene, which is identical to the compound described in Example 7, is obtained.