CH408933A

CH408933A - Verfahren zur Herstellung von Pyrimidin-Derivaten

Info

Publication number: CH408933A
Application number: CH631961A
Authority: CH
Inventors: Wilhelm Jun Dr Kraus
Original assignee: Wilhelm Jun Dr Kraus
Priority date: 1965-05-20
Filing date: 1965-05-20
Publication date: 1966-03-15

Description

Verfahren zur Herstellung von Pyrimidin-Derivaten
Der Zweck des erfindungsgemässen Verfahrens ist die Herstellung von neuen Pyrimidinverbmdungen.

In der Literatur wird das Kondensationsprodukt von Dicy, andilamid mit Acetylaceton beschrieben.

Dabei wird folgendes substituiertes Pyrimidin erhal- ten :
EMI1.1

Es ist bekannt, dass die Cyangruppe in dem eben beschriebenen heterocyclischen Kondensationspro- dukt besonders reaktiv ist. So erhält man z. B. in bekannter Weise aus der Verbindung A und p-Chloranilin in saurem Milieu folgendes substituiertes Pyrimidin :

EMI1.2

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass gegebenenfalls im Benzolring weiter substituierte Aminobenzoesäuren bzw. deren Säureadditionsprodukte oder funktionelle Derivate von solchen Aminobenzoesäuren bzw. deren SÏureadditionsprodukte derart mit Pyrimidinen, Pyrimidonen oder Pyrimidindionen, welche eine-NHCN Gruppe enthalten, umgesetzt werden, da¯ die po- mÏre oder sekundäre Aminogruppe von solchen Aminobenzoesauren bzw. deren Saureadditionspro- dukten oder von funktionellen Derivaten von solchen AminobenzoesÏuren bzw. deren SÏureadditionsprodukten mit der -NHCN-Gruppe der Pyrimidine, Pyrimidone bzw. der Pyrimidindione reagiert.

Man kann das erfindjungsgemässeVeriahren z. B. so durchführen, dass man die Reaktionen in Wasser oder organischen Lösungsmitteln unter Zusatz von Säuren organischer oder anorganischer Natur bei höheren Temperaturen durchführt, man kann die Reaktionen aber auch ohne Anwendung von Lö sungsmitteln durchführen, z. B. im Schmelzfluss bei höheren Temperaturen unter Zusatz von schwer oder nichtflüchtigen Säuren organischer oder anorga- nischer Natur. Die in saurem Milieu erfindungsgemäss erhältlichen Reaktionsprodukte können anschliessend mit säurebindenden Mitteln in ihre freien Basen über- geführt werden.

Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens kann man als substituierte Aminobenzoesäure z. B. das bekannte und wirkungsvolle Tuberkulostati- kum PAS zur Reaktion bringen. Ferner können erfindungsgemäss z. B. folgende Verbindungen als Reaktionspar, tner eingesetzt werden :
Ester der 4-Amino-2-oxy-benzoesäure, z. B. der
Athylester, Isopropylester, sec. Butylester, beta-ChlorÏthylester, beta-N-Piperidino äthylester, beta-DiÏthylaminoÏthylester,
Ester von Aminobenzoesäuren, z. B. die Methyl- oder Athylester von Anthranilsäure, 4-Chloranthranilsäure, 5-ChloranthranilsÏure,
6-Chlor-3-amino-benzoesäure,
6-Nitro-3-amino-benzoesäure, die Ester von p-Aminobenzoesäuren, z.

B. der Athylester, Propylester, Isobutylester,
Diäthylaminoäthylester,
Dimethylaminomethylbutykster, ferner 4-Amino-2-oxy-benzoesäure, o-AminobenzoesÏure oder deren Substitutions produkte, m-Aminobenzoesäure oder deren Substitutions produkte, p-Aminobenzoesäure oder deren Substitutions pr, oduk, te, 5-AminosalicylsÏure oder deren Substitutions produkte, 3-Aminosalicylsäu. re oder deren Substitutions produkte, ferner : AminothiosalicylsÏuren, z. B.

4-AminothiosalicylsÏure oder deren Substitutionsprodukte oder deren funktionelle
Derivate,
EMI2.1

EMI3.1

Die im Beispiel durchgeführte Reaktion der Verbindung PAS mit dem Pyrimidin A d rfte wie folgt verlaufe. n :
EMI3.2

Unter Annahme obiger Struktur wÏre das eben beschriebene Reaktionsprodukt als einN-Pyrimidinyl N'-salicylyl-guanidin-hydirochlorid anzusprechen.

Bedingung für die Durchführbarkeit des erfin dungsgemässen Verfahrens ist natürlich, dass die Reaktionspartner sterisch nicht gehindert sind. Man kann das erfindungsgemässe Verfahren auch unter Anwendung von Druck durchführen. Die erfindungsgemäss erhÏltlichen Reaktionsprodukte k¯nnen nachträ. glich auf chemischem Wege verändert werden.

So kann man z. B. die erhaltenen Reaktionsprodukte mit geeigneten chemischen Methoden in substituiez ; te Harnstoffe überführen, das, heisst die in Durchiührung des erfindungsgemässen Verfahrens erhaltene Grup- pierung
EMI3.3
in die Gruppierung-NH-CO-NH-überführen. Derartige Verbindungen mit der Gruppierung -NH-CO-NHkönnen pharmakologischen, gegebenenfalls aber auch klinischen Versuchs-und Verwendungszwecken zugeführt werden.

Beispiele f r Pyrimidine, Pyrimidone und Pyri midindione als Ausgangsprodukte beim erfindungs- gemässen Verfahren sind :
EMI3.4
DRP Nr. 158 591, durch Kondensation von Dicyandiamid mit Malonester erhältlich.
EMI3.5

DRP Nr. 158591, durch Kondensation von Dicyandiamid mit Acetessigester erhÏltlich.
EMI4.1

DRP Nr. 158 591, durch Reaktion von Dicyandiamid mit Cyanessigester erhältlich.
EMI4.2

DRP Nrn. 175 588, 175 589, durch Reaktion von Dicyandiamid mit Malonitril oder dialkylierten Malonitrilen erhÏltlich.

Es sei in diesem engeren Zusammenhang auf die Tatsache hingewiesen, dass ganz bestimmte Reak tionsprodukte von organischen Verbindungen, welche reaktionsfähige NH2-und NH-Gruppen enthalten, mit organischen Verbindungen, unter anderen auch Pyrimidinverbindungen, welche reaktionsfähige Cyangruppen enthalten, in jüngerer Zeit als brauch- bare, wertvolle und potente Heilmittel, zum Beispiel als Malaria-Heilmittel, erkannt wurden.

Es sei ferner auf die Tatsache hingewiesen, dass ganz bestimmte Reaktionsprodukte von organischen Verbindungen, welche reaktionsfähige NH2-und NH-Gruppen ent- halten, mit organischen Verbindungen, welche reak tionsfähige Cyangruppen enthalten, die Fähigkeit besitzen, den Blutzucker-Spiegel von Menschen und Tieren mehr oder weniger stark zu senken.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Pyrimidin- Derivate können pharmakologischen, gegebenenfalls auch klinischen Versuchs-und Verwendungszwecken zugeführt werden.

In dem Beispiel bedeuten die Teile, sofern nichts anderes angegeben ist, Gewichtsteile. Die Ge- wichtsteile verhalten sich zu den Volumteilen wie Gramm zu Kubikcentimeter.

Beispiel
Herstellung des Kondensationsproduktes von Dicyandiamid mit Acetylaceton (Abkürzung KP) :
Man löst I Teil Na-Hydroxyd in 500 Volumteilen Wasser, setzt zu dieser Lösung 50 Teile Di cyandiamid und 82, 5 Teile Acetylaceton zu und erwärmt unter Rückfluss. Man hält die Reaktions- lösung etwa 10 Stunden oder länger unter Rückfluss und dampft die Lösung auf ein kleines Volumen (etwa 80 Volumteile) ein. Das Kondensationspro- dukt fällt beim Erkalten der konzentrierten Lösung als Kristallbrei aus. a) 50 Volumteile Wasser werden mit 5 Volum teilen Salzsäure konz. versetzt.

Anschliessend bringt man in diese salzsaure Lösung 5 Teile KP (Rohpro- dukt) und 5, 2 Teile PAS und erwärmt unter Rückfluss.

Dabei gehen die Reaktionspartner nach kurzer Zeit in Lösung, kurz darauf fällt ein weisser kristalliner Niederschlag aus. Man hält etwa 1 Stunde oder länger unter R okflu¯, 1Ï¯t erkalten und filtriert.

Ausbeute Rohprodukt 2, 1 Teile, sehr schwer l¯slich Alkohol und Eisessig, kristallisiert aus Eisessig.

Smp. Rohprodukt 250-255 C. b) Man bringt das salzsaure Filtrat von a) mit verdünnter Natronlauge auf ein pH von etwa 7-8. Dabei fällt ein weisser Niederschlag aus. Ausbeute Rohprodukt 1, 1 Teile, schlecht löslich Alkohol und Eisessig. Smp. Rohprodukt 11Q-120 C. Es dürfte sich dabei um die freie Base des Reaktions produktes a) handeln.

Claims

'PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Pyrimidin-Deri- vaten, dadurch gekennzeichnet, dass gegebenenfalls im Benzolring weiter substituierte Aminobenzoesäuren bzw. deren Säureadditionsprodukte oder funktionelle Derivate von solchen Aminobenzoe- säuren bzw. deren Säureadditionsprodukte derart mit 'Pyrimidinen, Pyrimidonen oder Pyrimidindionen, welche eine-NHCN-Gruppe enthalten, umgesetzt werden, dass die primäre oder sekundäre Aminogruppe von solchen Aminobenzaesäuren bzw. deren Säureadditionsprodukten oder von funktionellen Derivaten von solchen Aminobenzoesäuren bzw. deren Säureadditionsprodukten mit der-NHCN- Gruppe der Pyrimidine, Pyrimidone bzw.

Pyrimidin- dione reagiert.

UNTERANSPRtJCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in saurem Milieu, z. B. zusammen mit einer Säure anorganischer oder organischer Natur, in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels bei höheren Temperaturen durchgeführt wird.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, da¯ als im Benzolring weitersubsti tuierte Aminobenzoesäuren oder deren funktionelle Derivate Aminosalicylsäuren, z. B. p-Aminosalicyl- säure oder funktionelle Derivate von Aminosalicyl- säuren, z. B. Ester von Aminosalicylsäuren wie Ester von p-Aminosalicylsäure, verwendet werden.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass als funktionelle Derivate von ge gebenenfalls im Benzolring weitersubstituierten Aminobenzoesäuren deren Ester verwendet werden, z. B. solche Ester mit lokalanästhetischer Wirkung.

4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass als funktionelle Derivate von gegebenenfalls im Benzolring weitersubstituierten Aminobenzoesäuren gegebenenfalls am N-Atom der Amidgruppe substituierte Aminobenzoesäureamide verwendet werden, z. B. solclic mit lokalanästhetischer Wirkung.

5. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die er- haltenen Reaktionsprodukte mit säurebindenden Mitteln in ihre freien Basen übergeführt werden.