Procédé de fabrication de carbamates organiques
On a trouvé que les composés carbamates organiques peuvent être utilisés comme calmants et comme sédatifs. Quelques-uns de ces composés se trouvent couramment dans le commerce en vue de leur utilisation à cette fin et d'autres sont soumis actuellement à une expérimentation clinique intense.
I1 est, par conséquent, nécessaire de créer des procédés de fabrication de monocarbamates et de dicarbamates à l'échelle industrielle de façon à pouvoir disposer de ces composés pour le traitement du nombre considérable de malades nécessitant des calmants et des sédatifs.
Le procédé classique de fabrication des carbamates organiques est décrit dans le brevet anglais
No 689705, déposé le 15 septembre 1950, et dans le brevet américain No 2656378, déposé le 4 janvier 1952, dans lesquels le carbonate cyclique dérivé d'un glycol est soumis à l'ammonolyse avec de l'ammoniac ou avec une amine primaire ou secondaire en vue d'obtenir le monocarbamate correspondant à ce carbonate cyclique. Le carbonate acyclique mis en jeu dans cette réaction d'ammonolyse est produit d'une façon classique en condensant le phosgène (chlorure de carbonyle) avec un glycol pour former l'ester correspondant qui présente une structure hétérocyclique (voir le brevet américain No 2656378 mentionné cidessus).
Bien qu'il soit convenable pour la fabrication de quantités de composés organiques pouvant être utilisés au laboratoire à des fins expérimentales, ce procédé ne peut pas être appliqué de façon efficace à la fabrication industrielle de carbamates organiques destinés à un usage thérapeutique répandu.
Par conséquent, l'invention a pour objet un procédé de fabrication de carbamates organiques qui est caractérisé en ce qu'on condense un glycol avec un dérivé chloré, bromé ou fluoré d'un ester alcoylique de l'acide formique, et en ce qu'on fait réagir le composé obtenu avec l'ammoniac, une amine primaire ou secondaire ou une base cyclique azotée renfermant un atome d'hydrogène attaché à l'atome d'azote.
Suivant une forme d'exécution de ce procédé, on peut condenser un glycol de formule
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dans laquelle Rt est un radical aromatique, hétérocyclique ou alicyclique ou un radical aliphatique substitué ou non contenant moins de 11 atomes de carbone, R2 est l'hydrogène, un radical hétérocyclique, aromatique ou alicyclique ou un radical aliphatique substitué ou non contenant moins de 11 atomes de carbone et RS est l'hydrogène ou un radical aliphatique contenant moins de 11 atomes de carbone,.
avec un ester haloformique de formule
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dans laquelle X est le chlore, le brome ou le fluor et Rt est un radical alcoyle contenant moins de 5 atomes de carbone, la condensation produisant le carbonate acyclique correspondant qui est soumis à l'ammonolyse avec un composé hydrosoluble choisi dans le groupe constitué par l'ammoniac et les amines contenant au moins 1 atome d'hydrogène disponible, attaché à l'atome d'azote, pour produire le monocarbamate correspondant. Dans la réaction décrite ci-dessus, le carbonate acyclique intermédiaire à la formule
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dans laquelle les substituants RX à R4 répondent à la définition donnée ci-dessus avec le même nombre d'atomes de carbone.
En outre, les monocarbamates organiques obtenus selon ce procédé présentent la formule
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dans laquelle les substituants R,, R2 et R3 et le nombre d'atomes de carbone de ces substituants sont les mêmes que ci-dessus, W représentant un radical amino- substitué ou non. Les meilleurs résultats sont obtenus lorsque, dans les formules qui précèdent, R1 est un radical aromatique, R2 est l'hydrogène ou un radical aromatique et R5 est l'hydrogène ou un radical alcoyle contenant moins de 6 atomes de carbone.
Des résultats encore meilleurs sont obtenus lorsque, également dans les formules ci-dessus, le radical amino- dérive d'un composé hydrosoluble choisi dans le groupe constitué par les amines hétérocycliques présentant au moins un hydrogène actif et les composés de formule générale NH (R2, dans laquelle
R5 est l'hydrogène et un radical alcoyle contenant moins de 4 atomes de carbone ou des radicaux alcoyles, ou des mélanges de ces composés.
Suivant une autre forme d'exécution du procédé selon l'invention, un monocarbamate dérivé d'un 1-2glycol peut être formé par condensation du chloroformiate d'éthyle et d'un 1-2-glycol de formule
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dans laquelle Rt est un radical aromatique et R2 est l'hydrogène, un radical aromatique ou alicyclique ou un radical alcoyle substitué ou non contenant moins de 11 atomes de carbone, afin d'obtenir le carbonate acyclique correspondant présentant la formule
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dans laquelle les substituants Rl et R2 sont comme défini ci-dessus et R4 est un radical alcoyle contentant moins de 5 atomes de carbone, puis on soumet ce carbonate acyclique à l'ammonolyse en milieu aqueux avec de l'ammoniac ou une amine primaire ou secondaire hydrosoluble, de formule NH (R5)
2 dans laquelle R5 est l'hydrogène ou un radical alcoyle contenant moins de 4 atomes de carbone ou avec un mélange de ces composés, pour obtenir le monocarbamate correspondant présentant la formule
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dans laquelle les substituants R1, R2 et R5 répondent à la définition donnée ci-dessus. Les meilleurs résultats sont obtenus lorsque, dans les formules qui précèdent, R2 est l'hydrogène ou le radical phényle et des résultats particulièrement avantageux sont obtenus lorsque, dans ces mêmes formules, Ri est le radical phényle et R2 est l'hydrogène.
Aux fins de l'invention, le mot glycol désigne un dialcool de la série aliphatique, dont les deux radicaux hydroxyles sont fixés à des atomes de carbone voisins et le terme 1-2-glycol désigne un glycol dans lequel l'un des deux radicaux hydroxyles est primaire, c'està-dire un radical - CH2OH et l'autre radical hydroxyle est secondaire, c'est-à-dire un radical = CHOH.
Comme indiqué ci-avant, la réaction d'ammonolyse peut être conduite en utilisant l'ammoniac, une amine primaire ou secondaire ou une base cyclique azotée renfermant un atome d'hydrogène attaché à l'atome d'azote. Quelques-uns des composés qui peuvent être employés dans la réaction d'ammonolyse sont les monoamines primaires, telles que la méthylamine, l'éthylamine et la propylamine, et, parmi les diamines primaires, on peut citer, à titre d'exemples, la méthylène-diamine, l'éthylène-diamine et la propylène-diamine.
On peut citer également, à titre d'exemples d'amines secondaires, les monoamines secondaires, telles que la diméthylamine, la diéthylamme, la dipropylamine, la méthyléthylamine, la méthylpropylamine, et les diamines secondaires, telles que le N-méthyl,N'-méthyl-diami- nométhane, le N-méthyl,N'-éthyl-diaminométhane, le N-méthyl,N'-propyl-diaminométhane, le N-méthyl,
N'-méthyl-1-2-diaminométhane, le N - méthyl,N'- éthyl-1-2-diaminoéthane, le N-méthyl,N'propyl-l-2- diaminométhane, le N-méthyl,N'-méthyl- 1 -2-diamino- propane, le N-méthyl,N'-éthyl-l -2-diaminopropane, le N-méthyl,N'-éthyl-l-3-diaminopropane, le N-éthyl,
N'-éthyl- 1-3 -diaminométhane et le N-propyl,N'-pro- pyl-1-3-diaminométhane. En outre, ce réactif peut être un composé aminé hétérocyclique, tel que la pipérazine, la morpholine, l'imidazole, l'indole, les purines, les pyrimidines, la pipéridine, la pipécoline et la phtalimidine.
L'alcool employé dans la réaction de condensation du procédé de l'invention peut être, par exemple, le 2-phényléthanol, le 2,2-diphényl-éthanol, le 3-phénylpropanol, le 4-phényl-3-butanol, le 8-phényl7-octanol, le propanol, l'heptanol, le décanol, le 3nonanol, le 7-pentadécanol, le 9-phényl-8-heptadécanol, le 2-phényl-2-pipérazinoéthanol, le 7-pipéridyl-6-duodécanol, le 3 -phényl-3 -cyclopentanyl-2-pro- panol, le 2-benzol, le 2-octyléthanol, le 7-benzol et le 7-morpholino-6-heptanol.
Quelques-uns des glycols particuliers pouvant être employés dans ce procédé sont le styrène-glycol, le 2-phényl-1-2-éthanediol, le 2,2-diphényl-1,2-éthanediol, le 3-phényl-1,3- propanediol, le 3,3-diphényl-1,3-propanediol, le 4 phényl-3 ,4-butanediol, le 4,4-diphényl-3 ,4-butanediol, le 8-phényl-7,8-octanediol, le 8,8-diphényl-7,8- octanediol, le 1 2-propanediol, le 1 2-heptanediol, le 1,2-décanediol et le 2-phényl-2-morpholino- 1,2éthanediol.
Le procédé peut être exécuté en dissolvant le glycol, par exemple le styrène-glycol, dans un solvant approprié, par exemple le benzène, en combinant ensuite avec la solution obtenue un ester haloaliphatique, par exemple le chloroformiate d'éthyle, puis en chauffant le mélange ainsi obtenu à la température de condensation des réactifs, par exemple à environ 460 C, pour former le carbonate acyclique correspondant, par exemple, le 2-phényl-2-hydroxyéthyl-éthylcarbonate. La température de la réaction peut varier suivant les réactifs, mais on peut utiliser en général des températures comprises dans la gamme de 70 C à 93,30 C.
Le mélange soumis à la réaction de condensation peut contenir, en outre, une base organique, par exemple la pyridine, qui sert à neutraliser l'acide halogéné, par exemple l'acide chlorhydrique, qui se forme au cours de la réaction de condensation.
Après la fin de cette réaction, la base organique peut être séparée du mélange réactionnel par acidification à un pH d'environ 2,0 par exemple avec de l'acide sulfurique, et on peut séparer ensuite de la phase aqueuse du mélange de dissolution la phase solvant organique qui en résulte. La phase solvant organique séparée peut être soumise à l'ammonolyse en milieu aqueux, avec une amine hydrosoluble, par exemple l'ammoniaque. Après le chauffage du mélange réactionnel à une température conduisant à la réaction d'ammonolyse, par exemple environ 29, 50 C à 32,20 C, pendant une durée suffisante pour que la réaction soit complète, la phase aqueuse de ce mélange réactionnel peut être séparée de la phase solvant organique du mélange.
La phase convenablement séparée peut ensuite être concentrée en vue d'obtenir une suspension du monocarbamate correspondant et il se forme au repos des cristaux du monocarbamate, par exemple le 2-hydroxy-2-phénylcarbamate.
Exemple I
Le 2-hydroxy-2-phényléthyl-carbamate fut préparé de la façon suivante:
4,5 kg de styrène-glycol (1-phényl-1, 2-éthane- diol) furent dissous dans un mélange de 5,3 litres de pyridine et 33 litres de benzène. On ajouta lentement à la solution résultante contenue dans un récipient de réaction garni de verre et maintenue à une température de 240 C 3,7 litres de chloroformiate d'éthyle tout en agitant et en assurant un refroidissement externe. Après que l'addition fut terminée, le mélange réactionnel fut chauffé à 46,10 C et maintenu à cette température pendant une heure. Le mélange réactionnel fut ensuite laissé au repos pendant une nuit à la température ambiante.
Le mélange réactionnel fut ensuite refroidi à une température de 4,4o C et acidifié à un pH égal à environ 2 avec environ 550 ml d'acide sulfurique concentré dans 16,5 litres d'eau distillée froide, tout en agitant le mélange. La phase aqueuse du mélange réactionnel obtenu fut séparée de la phase de benzène et la solution de benzène séparée fut lavée avec 4 litres d'eau froide contenant 50 ml d'acide sulfurique. Ensuite, la solution de benzène fut lavée de nouveau avec 4 litres d'eau froide.
La réaction d'ammonolyse fut effectuée en combinant avec la solution de benzène venant de l'opération précédente 30 litres d'une solution aqueuse ammoniacale à 28 o/o et on agita ensuite le mélange obtenu à une température de 29, 50 C à 32, 20 C pendant une heure. Après cette opération, la phase aqueuse ammoniacale du mélange fut séparée de la phase de benzène et la solution de benzène séparée fut extraite de nouveau avec 10 litres d'ammoniaque à une température allant de 29,5 à 32,20 C pendant 15 minutes. Les solutions aqueuses ammoniacales séparées furent rassemblées et distillées sous une pression réduite jusqu'à ce que le récipient atteigne une température de 46, 10 C sous un vide de 68,58 cm. A ce moment, le volume de la solution aqueuse fut réduit à environ 22 à 27 litres.
Cette solution concentrée fut refroidie à 1,60 C par repos à une température de 0o C pendant une nuit et on obtint des cristaux du monocarbamate correspondant.
La suspension aqueuse épaisse fut ensuite filtrée et les cristaux furent lavés avec de l'eau distillée glacée jusqu'à ce qu'ils ne contiennent plus d'ammoniaque. La liqueur-mère fut concentrée à 20 litres depuis un volume d'environ 33 litres par distillation et une seconde récolte de cristaux fut alors obtenue.
La première récolte de cristaux avait une masse de 3,29 kg et les cristaux présentaient un point de fusion de 43,90 C à 45,30 C, tandis que les cristaux de la seconde récolte avaient une masse de 0,36 kg et présentaient un point de fusion de 42, 80 C à 44,40 C. Ainsi, le rendement total en cristaux de 2hydroxy-2-phényléthyl-carbamate est de 3,65 kg, soit environ 61,8 o/o par rapport à la quantité de styrèneglycol utilisée dans la réaction.
Au cours d'une phase de recristallisation, les 3,65 kg de cristaux furent dissous dans environ 18 litres d'eau à 850 C et cette solution fut traitée avec 60 g de charbon de bois dit Norite A et 60 g de matière dite Supercel (terre de diatomées) pour favoriser le filtrage, puis elle fut filtrée et refroidie à une température de 150 C. Après le refroidisse ment, les cristaux formés furent filtrés et lavés, puis séchés sous vide à une température de 43,30 C. Le rendement en produit sec fut de 3,27 kg, c'est-à-dire un rendement de 55,5 o/o par rapport à la quantité de styrène-glycol utilisée dans la réaction, et le produit avait un point de fusion de 44,20 C à 45,30 C.
Exemple II
Le 2, 2-diphényl-2-hydroxyéthyl-N-diméthyl-car- bamate fut préparé de la façon suivante:
1,7 kg de 1,1-diphényl-glycol fut dissous dans 10 litres de benzène et 1,25 litre de pyridine. A une température de 23,90 C, 0,89 litre de chloroformiate d'éthyle fut ajouté, en agitant, à une vitesse telle que la température ne dépasse pas 350 C. Après l'addition, la réaction fut maintenue à une température de 43,30 C à 46,10 C pendant une heure. Après la période de chauffage, le mélange réactionnel fut refroidi à 4,40 C et 8,0 litres d'eau à 4, 4O C furent alors ajoutés. La solution fut mélangée, on la fit décanter et les phases se séparèrent.
La phase organique fut alors extraite avec 8 litres d'eau contenant 240ml d'acide sulfurique concentré à une température de 4,40 C et, après agitation, le mélange fut laissé décanter et se sépara en phases. On effectua un lavage avec 4,0 litres d'eau froide et la phase aqueuse fut séparée comme ci-dessus.
7,9 litres de diméthylamine à 40 o/o furent ajoutés à la phase organique et, après une agitation pendant une heure à 23,90 C, le mélange fut laissé déposer, puis séparé. La phase aqueuse fut lavée trois fois avec 1 litre de benzène. Les solutions de benzène rassemblées furent lavées avec 2 litres d'eau et l'eau de lavage fut rejetée. La phase organique séparée fut distillée sous vide pour éliminer les traces d'eau, par distillation, de 3,785 litres de benzène, elle fut refroidie à 4,4o C sous agitation pendant une nuit, puis filtrée et lavée avec du benzène froid.
Le filtrat fut séché sous vide à 51 ,7o C et concentré à environ un tiers de son volume, pour extraire une autre récolte; une troisième récolte fut obtenue comme ci-dessus.
Ire récolte 1465 g PF* 128-1290 C
2me récolte 250g PF 105-1100C
3me récolte 140g PF 105-110 C
* Point de fusion.
La seconde et la troisième récolte furent recristallisées dans l'isopropanol pour donner 225 g de cristaux fondant à 134-135 C.
La première récolte et la seconde et la troisième récolte purifiées furent recristallisées dans 8 litres d'acétone bouillante, filtrées, puis précipitées en ajoutant lentement 8 litres d'eau à la solution chaude qui fut finalement refroidie à 1SOC. Les cristaux furent filtrés, puis lavés avec une solution aqueuse d'acétone à 60 /o, séchés à l'air, puis sous vide. Le rendement en produit sec fut de 1570 g, ce qui correspond à un rendement de 66,4 o/o par rapport à la quantité de glycol utilisée dans la réaction. Le produit sec avait un point de fusion de 134 à 1350 C.
Exemple III
Le 2-phényl-2-hydroxybutyl-carbamate fut préparé de la façon suivante:
49, 81 g de 2-phényl-1,2-butanediol et 25, 01 g de pyridine furent dissous dans 500 ml de benzène, la solution étant refroidie à 50 C. 34,01 g de chloroformiate d'éthyle furent ajoutés pendant 45 minutes à 4-80 C. Le mélange réactionnel fut réchauffé à la température ambiante et agité pendant deux heures, puis extrait avec 100ml de chacun des réactifs suivants: eau, acide chlorhydrique à 15 /o, bicarbonate de sodium à 10 O/o et finalement eau. Le solvant fut éliminé par entraînement. L'huile résiduelle fut mélangée avec 300 mi d'une solution aqueuse d'ammoniaque à 28 o/o pendant une heure.
L'ammoniaque et l'eau furent distillées sous vide à une température égale ou inférieure à 400 C. 300 ml de tétrachlorure de carbone furent ajoutés ensuite et la solution fut séchée avec du sulfate de sodium. La solution fut refroidie à 00 C, puis filtrée. Les cristaux furent lavés avec du tétrachlorure de carbone froid et séchés sous vide. Le rendement fut de 57 g de produit sec ayant un point de fusion de 55 à 56,50 C.
Exemple IV
Le 9-9-hydroxy-fluoryl-méthyl-carbamate fut préparé de la façon suivante:
21, 3 g de 9-hydroxy,9-hydroxyméthyl-fluorène furent dissous dans 500 ml de benzène avec 12 g de pyridine. On ajouta au mélange réactionnel 12,0 g de chloroformiate d'éthyle pendant 30 minutes à 100 C tout en agitant. La température fut portée à 300 C pendant deux heures après l'addition. Le mélange fut refroidi à 50 C et agité avec 200 ml d'eau contenant de l'acide sulfurique en quantité suffisante pour amener à 2 le pH de la phase aqueuse, puis il fut lavé avec 10 ml d'eau. La solution de benzène fut mélangée avec 200ml d'ammoniaque à 28 o/o pendant une heure à 280 C.
La solution de benzène fut séparée et lavée avec 50 ml d'eau. 25 ml de benzène furent séparés par distillation et la solution fut refroidie à 50 C. 15 g de cristaux furent obtenus après filtration et lavage avec du benzène froid.