Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Säuren Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Lysergsäuren und Dihydrolyserg- säuren oder ihren isomeren Formen der Formel
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morin R, Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl oder Alkenyl und
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die Gruppierung
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bedeuten, welches dadurch gekennzeichnet ist,
dass man ein Hydrazid der Formel
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mit einem Diketon der Formel R2 CO-CH#-CO-R. III worin R2 und R3 je ein niederes Alkyl bedeuten, in einem Lösungsmittel und in Gegenwart von min destens 2 Äquivalenten einer anorganischen Säure umsetzt.
Die Reaktion erfolgt schon glatt bei Raumtempe ratur. Das f-Diketon wird vorzugsweise in einer Menge von 1-2 Mol verwendet; ein grösserer Über schuss bildet keinen Vorteil. Als Lösungsmittel eignen sich vor allem mit Wasser mischbare Äther, wie bei spielsweise Dimethoxyäthan, Tetrahydrofuran, Di- oxan. Auch niedere aliphatische Alkohole können verwendet werden. Als anorganische Säure wird z. B.
eine Mineralsäure, die mit dem Ausgangsprodukt ein im verwendeten Lösungsmittel lösliches Salz bildet, vorzugsweise Salzsäure, und zwar in einer Menge von mindestens 2, vorzugsweise etwa 5 Äqui valenten pro Mol des Hydrazid-Derivates der Formel 1I, verwendet. Bei Verwendung von weniger als 2 Äquivalenten Säure nimmt die Reaktion überwiegend einen andern Verlauf. Die Reaktion ist unter den angegebenen Bedingungen nach 1-3 Stunden been det.
Die Aufarbeitung erfolgt z. B. in der Weise, dass man das Reaktionsgemisch mit einer der verwen deten Säuremenge genau entsprechenden Laugen menge neutralisiert, wobei sich das gewünschte Endprodukt kristallin abscheidet. Gewünschtenfalls kann die erhaltene Verbindung durch Kristallisa tion oder Umfällen weiter gereinigt werden.
Das Verfahren wird beispielsweise wie folgt aus geführt: Man versetzt die Lösung eines Hydrazids der Formel 1t, z. B. D-Isolysergsäure-hydrazid, in 2 Aquivalenten n Salzäure und Äthanol mit 2 Mol Acetylaceton, lässt 2i/2 Stunden bei Raumtemperatur stehen und neutralisiert hierauf mit der berechneten Menge einer Alkalihydroxydlösung, wobei das End produkt sich kristallin abscheidet,
das nach Trock nen mit Chloroform gewaschen wird.
Es ist anzunehmen, dass die erfindungsgemässe Herstellung von Säuren der Formel I aus den Hy- drazid-Derivaten der Formel 11 über ein intermediär gebildetes Pyrazol-Derivat der Formel
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erfolgt, das jedoch durch die Gegenwart von anor ganischem Säureüberschuss gespalten wird.
Die Verbindungen der Lysergsäure-Reihe der Formel I, insbesondere die Lysergsäure selbst, sind äusserst wertvolle, aber technisch sehr schwer zu gängliche Ausgangsmaterialien für die Synthese von Verbindungen, die wegen ihrer pharmakodynami- schen Eigenschaften als Medikamente in der Thera pie Verwendung finden. Da bis jetzt ein technisch gangbarer Weg für die Totalsynthese fehlte, war man. auf die natürlichen Mutterkomalkaloide als Aus gangsmaterial für ihre Herstellung angewiesen.
In dessen liefert die hydrolytische Spaltung dieser Na turprodukte die Lysergsäure nur in sehr schlechter Ausbeute und zudem teilweise in umgelagerter Form. Bekanntlich erschwerte dies die Konstitutionsaufklä rung der Mutterkornalkaloide erheblich. Als schliess lich durch Behandlung der natürlichen Mutterkorn alkaloide mit Hydrazin der Lysergsäureanteil in Form des Hydrazids in guter Ausbeute zugänglich gemacht werden konnte, stand wenigstens ein Derivat der gesuchten Säure zur Weiterverarbeitung zur Ver fügung.
Allerdings musste die Partialsynthese von therapeutisch wertvollen Lysergsäure-Derivaten, ins besondere von Derivaten des Lysergsäureamids, aus dem Hydrazid auf dem komplizierten Umweg über das Azid durchgeführt werden, da die Gewinnung von Lysergsäure in reinem Zustand ohne Isomeri- sierung und in guter Ausbeute auch durch Spaltung des Hydrazids nicht möglich war.
Das vorliegende Verfahren ist deshalb in hohem Masse für die technische Herstellung der Verfahrens produkte geeignet und gestattet, grosse Mengen dieser Verbindungen aus den leicht zugänglichen Hydrazi- den der Formel II auf die schonendste Weise rationell herzustellen. Besonders hervorzuheben ist die Tat sache, dass in der Lysergsäure-Reihe praktisch keine lsomerisierung stattfindet. Die bisher in völlig reiner Form nur schwer erhältliche Isolysergsäure kann nach dem beanspruchten Verfahren leicht dargestellt werden.
In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind un- korrigiert.
<I>Beispiel 1</I> D-Isolysergsäure Man lässt eine Lösung von 1,41 g D-Isolyserg- säure-hydrazid in 10 cm3 n Salzsäure und 5 cm3 Äthanol mit 1 g Acetylaceton l1/2' Stunden bei Raumtemperatur stehen, neutralisiert das Reaktions gemisch anschliessend mit 10 cm3 n Natronlauge, filtriert und wäscht den Niederschlag mit Wasser, worauf er nach Trocknen im Vakuum bei 60 in 10 cm3 Chloroform suspendiert wird,
wobei die reine D-Isolysergsäure praktisch ungelöst bleibt.
Smp. 213-218'.
[a] p = +<B>2710</B> (c - 0,5 in Pyridin). <I>Beispiel 2</I> 9,10-Dihydro-D-lysergsäure Man lässt eine Lösung von 1,42 g 9,10-Dihydro- D-lysergsäure-hydrazid in 20 cm3 n Salzsäure und 10 cm3 Äthanol mit 1 g Acetylaceton 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen, neutralisiert das Reaktions gemisch anschliessend genau durch Zusatz von 20 CM 3 n Natronlauge, filtriert und wäscht den Niederschlag mit Wasser, worauf er in 10 cm?, n Natronlauge suspendiert wird.
Man filtriert von Ungelöstem ab und fällt die reine 9,10-Dihydro-D-lysergsäure durch Eintropfen von 10 cm3 n Salzsäure aus.
Smp. 315 .
[a] D = -121 (c - 0,5 in Pyridin). <I>Beispiel 3</I> 1-Äthyl-9,10-dihydro-D-lysergsäure Man lässt eine Lösung von 312 mg 1-Äthyl-9,10- dihydro-D-lysergsäure-hydrazid in 5 cm3 n Salzsäure und 2 cm3 Dimethoxyäthan mit 160 mg Acetyl- aceton 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen, worauf spontane Kristallisation des Hydrochlorids der 1-Äthyl-9,10,-dihydro-D-lysergsäure in farblosen Prismen einsetzt.
Zur Vervollständigung der Kristal lisation lässt man noch 1 Stunde bei 0 stehen, fil triert und wäscht mit wenig kaltem Wasser nach. Smp. 318-319'.
[a]10 = -68 (c = 0,5 in Pyridin). Kellersche Farbreaktion: blau. <I>Beispiel 4</I> 1-Allyl-9,10-dihydro-D-lysergsäure Man lässt 380 mg 1-Allyl-dihydro-D-lysergsäure- hydrazid in 6 cm3 n Salzsäure und 3 cm3 Dimethoxy- äthan mit 1,9g Acetylaceton 2 Stunden bei Raum temperatur stehen, worauf spontane Kristallisation des Hydrochlorids der 1-Allyl-9,
10-dihydro-D-lyserg- säure in farblosen Prismen einsetzt. Zur Vervollstän- digung der Kristallisation lässt man noch kurze Zeit bei 0 stehen, filtriert und wäscht mit wenig kaltem Wasser nach. Smp. 280-285 .
[a]D = -62 (c = 0,3 in Wasser). Kellersche Farbreaktion: blau.
Process for the preparation of heterocyclic acids The present invention relates to a process for the preparation of lysergic acids and dihydrolysergic acids or their isomeric forms of the formula
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morin R, hydrogen, alkyl, aralkyl or alkenyl and
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the grouping
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mean, which is characterized by
that you can get a hydrazide of the formula
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with a diketone of the formula R2 CO-CH # -CO-R. III where R2 and R3 each represent a lower alkyl, in a solvent and in the presence of at least 2 equivalents of an inorganic acid.
The reaction takes place smoothly at room temperature. The f-diketone is preferably used in an amount of 1-2 moles; a larger excess does not constitute an advantage. Particularly suitable solvents are ethers which are miscible with water, such as, for example, dimethoxyethane, tetrahydrofuran, and dioxane. Lower aliphatic alcohols can also be used. As the inorganic acid, for. B.
a mineral acid which with the starting product forms a salt soluble in the solvent used, preferably hydrochloric acid, in an amount of at least 2, preferably about 5 equivalents per mole of the hydrazide derivative of the formula 1I. If less than 2 equivalents of acid are used, the reaction predominantly takes a different course. The reaction is over after 1-3 hours under the specified conditions.
The work-up takes place z. B. in such a way that the reaction mixture is neutralized with one of the used amount of acid exactly corresponding amount of alkalis, the desired end product separating out in crystalline form. If desired, the compound obtained can be purified further by crystallization or reprecipitation.
The process is carried out, for example, as follows: The solution of a hydrazide of the formula 1t, e.g. B. D-isolysergic acid hydrazide, in 2 equivalents of hydrochloric acid and ethanol with 2 moles of acetylacetone, leaves to stand for 2½ hours at room temperature and then neutralizes with the calculated amount of an alkali hydroxide solution, the end product separating out in crystalline form,
which is washed after drying with chloroform.
It can be assumed that the preparation according to the invention of acids of the formula I from the hydrazide derivatives of the formula II via an intermediately formed pyrazole derivative of the formula
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takes place, but this is cleaved by the presence of excess inorganic acid.
The compounds of the lysergic acid series of the formula I, in particular the lysergic acid itself, are extremely valuable, but technically very difficult to obtain starting materials for the synthesis of compounds which, because of their pharmacodynamic properties, are used as drugs in therapy. Since until now a technically feasible way for the total synthesis was missing, one was. relies on the natural parent alkaloids as the starting material for their production.
In this case, the hydrolytic cleavage of these natural products provides the lysergic acid only in a very poor yield and also partly in rearranged form. As is well known, this made the constitution of the ergot alkaloids much more difficult. When the natural ergot alkaloids were finally treated with hydrazine to make the lysergic acid component available in good yield in the form of the hydrazide, at least one derivative of the acid sought was available for further processing.
However, the partial synthesis of therapeutically valuable lysergic acid derivatives, in particular derivatives of the lysergic acid amide, from the hydrazide had to be carried out by the complicated detour via the azide, since lysergic acid can be obtained in a pure state without isomerization and also in good yield by cleavage of the hydrazide was not possible.
The present process is therefore highly suitable for the industrial production of the process products and allows large amounts of these compounds to be produced economically in the gentlest way possible from the easily accessible hydrazides of the formula II. Particularly noteworthy is the fact that practically no isomerization takes place in the lysergic acid series. Isolysergic acid, which was previously difficult to obtain in completely pure form, can easily be prepared using the claimed method.
In the following examples, all temperatures are given in degrees Celsius and are uncorrected.
<I> Example 1 </I> D-isolysergic acid A solution of 1.41 g D-isolysergic acid hydrazide in 10 cm3 N hydrochloric acid and 5 cm3 ethanol with 1 g acetylacetone is left to stand for 1/2 'hours at room temperature, then neutralize the reaction mixture with 10 cm3 N sodium hydroxide solution, filter and wash the precipitate with water, whereupon it is suspended in 10 cm3 chloroform after drying in vacuo at 60,
the pure D-isolysergic acid remains practically undissolved.
M.p. 213-218 '.
[a] p = + 2710 (c-0.5 in pyridine). <I> Example 2 </I> 9,10-Dihydro-D-lysergic acid A solution of 1.42 g of 9,10-dihydro-D-lysergic acid hydrazide in 20 cm3 of N hydrochloric acid and 10 cm3 of ethanol is left with 1 g Acetylacetone stand for 2 hours at room temperature, then neutralize the reaction mixture precisely by adding 20 cm 3N sodium hydroxide solution, filter and wash the precipitate with water, whereupon it is suspended in 10 cm ?, n sodium hydroxide solution.
Undissolved material is filtered off and the pure 9,10-dihydro-D-lysergic acid is precipitated by dropping 10 cm 3 of N hydrochloric acid.
M.p. 315.
[a] D = -121 (c-0.5 in pyridine). <I> Example 3 </I> 1-Ethyl-9,10-dihydro-D-lysergic acid A solution of 312 mg 1-ethyl-9,10-dihydro-D-lysergic acid hydrazide in 5 cm3 N hydrochloric acid and Stand 2 cm3 dimethoxyethane with 160 mg acetyl acetone for 2 hours at room temperature, whereupon spontaneous crystallization of the hydrochloride of 1-ethyl-9,10, -dihydro-D-lysergic acid begins in colorless prisms.
To complete the crystallization, the mixture is left to stand at 0 for a further hour, filtered and washed with a little cold water. M.p. 318-319 '.
[a] 10 = -68 (c = 0.5 in pyridine). Keller's color reaction: blue. <I> Example 4 </I> 1-Allyl-9,10-dihydro-D-lysergic acid. 380 mg of 1-allyl-dihydro-D-lysergic acid hydrazide are left in 6 cm3 N hydrochloric acid and 3 cm3 dimethoxyethane with 1 , 9g acetylacetone stand for 2 hours at room temperature, whereupon spontaneous crystallization of the hydrochloride of 1-allyl-9,
10-dihydro-D-lysergic acid is used in colorless prisms. To complete the crystallization, the mixture is left to stand for a short time at 0, filtered and washed with a little cold water. M.p. 280-285.
[a] D = -62 (c = 0.3 in water). Keller's color reaction: blue.