Procédé de préparation d'un complexe à action thérapeutique
On a trouvé que l'héparine a la propriété de se combiner avec le iodure de sodium ou de potassium pour former un complexe soluble dans l'eau, dont les cations et anions sont très fortement liés au polysaccharide. Cette propriété est spécialement typique pour l'héparine; elle peut donc être mise à profit pour préparer des composés réunissant à la fois les propriétés thérapeutiques de l'héparine et les propriétés thérapeutiques desdits iodures inorganiques.
Basée sur la constatation ci-dessus, la présente invention a pour objet un procédé de préparation d'un complexe à action thérapeutique.
Ce procédé est caractérisé en ce que l'on fait réagir de l'héparine avec du iodure de sodium ou de potassium, pour obtenir un complexe formé d'héparine et de iodure de sodium ou de potassium.
I1 est avantageux d'observer, pour le pH du milieu réactionnel, des conditions bien déterminées. En général, mais pas obligatoirement, le pH du milieu réactionnel est à maintenir au-dessus de 4, par exemple au voisinage de la neutralité.
La réaction peut avantageusement être exécutée à une température comprise entre 70 et 1350 C et en particulier aux environs de 1050 C et en autoclave.
En ce qui concerne l'héparine, celle-ci est un mucopolysaccharide dont chaque monomère renferme 7 hydrogènes acides, dont la plupart d'entre eux correspondent à des acides forts. L'héparine étant soluble dans l'eau, elle y est donc fortement dissociée et donne un ion polymère de grande dimension très électronégatif, ce qui confère des propriétés très particulières aux solutions aqueuses de ce polysaccharide.
Par exemple, cette forte électronégativité de l'ion polymère a pour effet de provoquer une très forte attraction électrostatique entre celui-ci et les cations desdits iodures en solution. Il s'établit ainsi dans la solution, de véritables liaisons entre héparine et les cations du sodium et du potassium.
L'héparine tout en étant à l'état dissous, se comporte comme une résine échangeuse de ions, avec les mêmes propriétés à l'égard des ions et des effets catalytiques identiques. De plus, ce polymère, du fait qu'il est soluble dans l'eau, a l'avantage d'être très efficace; il possède des propriétés nouvelles dont certaines présentent un intérêt certain du point de vue thérapeutique.
L'expérience montre que l'anion iodure subit aussi une attraction et qu'il vient en contact de l'hé parine à laquelle il est lié préalablement par l'intermédiaire du cation.
La nature de combinaison chimique des complexes obtenus par le procédé de l'invention, a été mise en évidence par diverses expériences basées sur des phénomènes de dialyse, de précipitation, de viscosité, d'électrophorèse, etc.
La combinaison héparino-iodure, sous la forme d'iodohéparinate de sodium, offre l'avantage très important du point de vue physiopathologique de réunir des propriétés intéressant à la fois les facteurs sanguins et vasculaires des deux grands syndromes justiciables de l'héparinothérapie; la maladie thrombo-embolique et l'athérosclérose.
On sait en effet que la pathogénie de la maladie thrombo-embolique comme celle de lathérosclérose fait intervenir conjointement des facteurs sanguins et des facteurs vasculaires.
Pour les facteurs sanguins, il s'agit essentiellement de l'hypercoagulabilité d'une part (maladie thrombo-embolique) et des perturbations de l'équilibre lipido-protidique d'autre part (athérosclérose).
Quant aux facteurs vasculaires, ce sont des lésions de l'endothélium qui, dans la maladie thrombo embolique, favorisent la formation du caillot par suite de la création d'une zone de dépoli au niveau de laquelle viennent s'agglutiner les plaquettes sanguines. Dans l'athérosclérose, des lésions de l'intima précédent l'infiltration lipidique de la paroi vasculaire.
Or, comme agent thérapeutique, l'héparine n'exerce ses effets que sur les seuls facteurs sanguins de la maladie thrombo-embolique comme de l'athérosclérose, et les iodures sont doués de propriétés trophiques vasculaires spécifiques.
De plus, dans l'athérosclérose, les iodures possèdent une 'action synergique de celle de l'héparine puisqu'ils sont des activateurs du catabolisme lipidique et surtout de celui du cholestérol.
On voit ainsi que la combinaison héparine-iodure offre par rapport à la seule héparine des avantages thérapeutiques certains, avantages fondés sur des données physiopatologiques et pathogéniques dont l'importance apparaît clairement.
Ces avantages ont été d'ailleurs solidement étayés par les recherches pharmacologiques et l'expérimentation clinique. La combinaison héparine-iodure n'est pas toxique et on a pu vérifier notamment qu'aux doses usuelles, elle ne provoquait aucune réaction fâcheuse. On doit souligner aussi qu'elle n'entraîne aucune modification des propriétés spécifiques des deux constituants. En particulier, l'activité anticoagulante de l'héparine ainsi combinée est intégralement conservée, de même que ses autres propriétés biologiques.
Du point de vue clinique, on a constaté que la combinaison héparine-iodure offre un intérêt certain grâce à ses propriétés trophiques vasculaires spécifiques. Il en résulte que cette combinaison marque une nouvelle étape de l'héparinothérapie et constitue une acquisition de valeur dans le traitement de la maladie thrombo-embolique et de l'athérosclérose.
Pour préparer le produit héparine-iodure on peut apporter à une solution d'héparine des quantités déterminées d'iodure. La réaction peut être accélérée par chauffage à 1000. La réaction doit se faire de préférence en milieu neutre. Le produit obtenu peut être mis en amboules. Il est stable.
On peut aussi distiller dans le vide le mélange réactionnel afin d'éliminer l'eau et obtenir un produit sec. Celui-ci est une poudre légèrement jaunâtre, à l'apparence cristalline; elle est très stable.
Au lieu d'utiliser un iodure, on peut partir de plusieurs composés qui dans les conditions du procédé donnent naissance à un iodure.
Voici des exemples d'exécution du procédé de l'invention:
Exemple 1 :
On dissout 20 mg du sel de sodium de l'héparine dans 100 ml d'eau et on ajuste à 7 le pH de la solution ainsi obtenue par addition de soude caustique. On ajoute au tout 40 ml d'une solution de iodure de sodium ou iodure de potassium renfermant 10 mg de iodure par ml de solution. Le mélange ainsi préparé est porté à 1000 C et maintenu à cette température pendant 1/2 heure. Le liquide résultant peut être utilisé tel quel.
Exemple 2:
On prépare le même mélange aqueux qu'à l'exemple 1, renfermant le sel de sodium de l'héparine et de l'iodure de sodium.
On évapore ce mélange sous vide (par exemple dans un évaporateur Graig) jusqu'à siccité. On obtient une substance d'apparence cristalline. Pour son utilisation, par exemple en injection, on la met en solution aqueuse.
Exemple 3:
On mélange 20 parties en poids de iodure de sodium cristallisé et 100 parties en poids d'héparine à l'état solide. On dissout ce mélange dans de l'eau on chauffe la solution obtenue à 1000 C et on maintient cette température pendant 1/2 heure. Le liquide résultant peut être utilisé tel quel.
Exemple 4:
On dissout 100 mg du sel de sodium de l'héparine dans 6 ml d'eau distillée. On ajoute à la solution obtenue 4 mi d'une solution aqueuse renfelrmant 20 mg de iodure de sodium, puis on chauffe à 1000 C pendant 2 heures. On obtient une solution d'héparine-iodure de sodium.
Exemple 5:
On dissout 200mg du sel de sodium de l'héparine dans 20 ml d'eau distillée et on ajoute à la solution obtenue 80 mg d'iodure de sodium (NaI). On évapore le tout sous vide par chauffage entre 30 et 400 C. On obtient un résidu jaune blanc. On traite ce résidu au soxhlet avec de l'alcool bouillant pendant 3 1/2 heures, pour en extraire l'iodure de sodium non combiné.
Process for preparing a complex with therapeutic action
It has been found that heparin has the property of combining with sodium or potassium iodide to form a water-soluble complex, the cations and anions of which are very strongly bound to the polysaccharide. This property is especially typical for heparin; it can therefore be used to prepare compounds combining both the therapeutic properties of heparin and the therapeutic properties of said inorganic iodides.
Based on the above finding, the present invention relates to a process for preparing a complex with therapeutic action.
This process is characterized in that heparin is reacted with sodium or potassium iodide, to obtain a complex formed of heparin and sodium or potassium iodide.
It is advantageous to observe, for the pH of the reaction medium, well-defined conditions. In general, but not necessarily, the pH of the reaction medium is to be maintained above 4, for example in the vicinity of neutrality.
The reaction can advantageously be carried out at a temperature of between 70 and 1350 C and in particular around 1050 C and in an autoclave.
As far as heparin is concerned, this is a mucopolysaccharide in which each monomer contains 7 acid hydrogens, most of them correspond to strong acids. Heparin being soluble in water, it is therefore strongly dissociated there and gives a very electronegative large-dimension polymer ion, which confers very particular properties on aqueous solutions of this polysaccharide.
For example, this strong electronegativity of the polymer ion has the effect of causing a very strong electrostatic attraction between the latter and the cations of said iodides in solution. It is thus established in the solution, real bonds between heparin and the cations of sodium and potassium.
Heparin, while in the dissolved state, behaves like an ion exchange resin, with the same properties with regard to ions and identical catalytic effects. In addition, this polymer, because it is soluble in water, has the advantage of being very effective; it has new properties, some of which are of definite interest from a therapeutic point of view.
Experience shows that the iodide anion also undergoes an attraction and that it comes into contact with the heparin to which it is previously linked through the cation.
The nature of the chemical combination of the complexes obtained by the process of the invention has been demonstrated by various experiments based on phenomena of dialysis, precipitation, viscosity, electrophoresis, etc.
The heparino-iodide combination, in the form of sodium iodoheparinate, offers the very important advantage from the physiopathological point of view of bringing together properties which are of interest to both the blood and vascular factors of the two major syndromes justiciable to heparin therapy; thromboembolic disease and atherosclerosis.
It is in fact known that the pathogenesis of thromboembolic disease such as that of atherosclerosis jointly involves blood factors and vascular factors.
For blood factors, it is essentially hypercoagulability on the one hand (thromboembolic disease) and disturbances in the lipido-protein balance on the other hand (atherosclerosis).
As for vascular factors, these are lesions of the endothelium which, in thromboembolic disease, promote the formation of the clot following the creation of a zone of frost where the blood platelets come to agglutinate. In atherosclerosis, lesions of the intima precede lipid infiltration of the vascular wall.
However, as a therapeutic agent, heparin only exerts its effects on the blood factors of thromboembolic disease such as atherosclerosis, and iodides are endowed with specific vascular trophic properties.
In addition, in atherosclerosis, iodides have a synergistic action with that of heparin since they are activators of lipid catabolism and especially that of cholesterol.
It can thus be seen that the heparin-iodide combination offers certain therapeutic advantages over heparin alone, advantages based on physiopatological and pathogenic data, the importance of which is clearly apparent.
These advantages have been strongly supported by pharmacological research and clinical experimentation. The heparin-iodide combination is not toxic and it has been possible to verify in particular that at the usual doses, it does not cause any adverse reaction. It should also be emphasized that it does not entail any modification of the specific properties of the two constituents. In particular, the anticoagulant activity of the heparin thus combined is fully preserved, as are its other biological properties.
From the clinical point of view, it has been observed that the heparin-iodide combination offers a certain interest thanks to its specific vascular trophic properties. As a result, this combination marks a new stage in heparin therapy and constitutes a valuable acquisition in the treatment of thromboembolic disease and atherosclerosis.
To prepare the heparin-iodide product, specific amounts of iodide can be added to a heparin solution. The reaction can be accelerated by heating to 1000. The reaction should preferably be carried out in a neutral medium. The product obtained can be placed in amboules. He's stable.
The reaction mixture can also be vacuum distilled in order to remove water and obtain a dry product. This is a slightly yellowish powder, crystalline in appearance; it is very stable.
Instead of using an iodide, it is possible to start from several compounds which, under the conditions of the process, give rise to an iodide.
Here are examples of execution of the method of the invention:
Example 1:
20 mg of the sodium salt of heparin are dissolved in 100 ml of water and the pH of the solution thus obtained is adjusted to 7 by adding caustic soda. 40 ml of a solution of sodium iodide or potassium iodide containing 10 mg of iodide per ml of solution are added to the whole. The mixture thus prepared is brought to 1000 ° C. and maintained at this temperature for 1/2 hour. The resulting liquid can be used as is.
Example 2:
The same aqueous mixture is prepared as in Example 1, containing the sodium salt of heparin and sodium iodide.
This mixture is evaporated under vacuum (for example in a Graig evaporator) to dryness. A substance of crystalline appearance is obtained. For its use, for example by injection, it is placed in aqueous solution.
Example 3:
20 parts by weight of crystallized sodium iodide and 100 parts by weight of heparin in the solid state are mixed. This mixture is dissolved in water, the solution obtained is heated to 1000 ° C. and this temperature is maintained for 1/2 hour. The resulting liquid can be used as is.
Example 4:
100 mg of the sodium salt of heparin are dissolved in 6 ml of distilled water. 4 ml of an aqueous solution containing 20 mg of sodium iodide are added to the solution obtained, then the mixture is heated at 1000 ° C. for 2 hours. A solution of heparin-sodium iodide is obtained.
Example 5:
200 mg of the sodium salt of heparin are dissolved in 20 ml of distilled water and 80 mg of sodium iodide (NaI) are added to the solution obtained. The whole is evaporated off under vacuum by heating between 30 and 400 ° C. A white yellow residue is obtained. This residue is treated on a soxhlet with boiling alcohol for 3 1/2 hours, to extract the uncombined sodium iodide.