Procédé de préparation d'un complexe à action thérapeutique
On a trouvé que l'héparine a la propriété de se combiner avec le iodure de sodium ou de potassium pour former un complexe soluble dans l'eau, dont les cations et anions sont très fortement liés au polysaccharide. Cette propriété est spécialement typique pour l'héparine; elle peut donc être mise à profit pour préparer des composés réunissant à la fois les propriétés thérapeutiques de l'héparine et les propriétés thérapeutiques desdits iodures inorganiques.
Basée sur la constatation ci-dessus, la présente invention a pour objet un procédé de préparation d'un complexe à action thérapeutique.
Ce procédé est caractérisé en ce que l'on fait réagir de l'héparine avec du iodure de sodium ou de potassium, pour obtenir un complexe formé d'héparine et de iodure de sodium ou de potassium.
I1 est avantageux d'observer, pour le pH du milieu réactionnel, des conditions bien déterminées. En général, mais pas obligatoirement, le pH du milieu réactionnel est à maintenir au-dessus de 4, par exemple au voisinage de la neutralité.
La réaction peut avantageusement être exécutée à une température comprise entre 70 et 1350 C et en particulier aux environs de 1050 C et en autoclave.
En ce qui concerne l'héparine, celle-ci est un mucopolysaccharide dont chaque monomère renferme 7 hydrogènes acides, dont la plupart d'entre eux correspondent à des acides forts. L'héparine étant soluble dans l'eau, elle y est donc fortement dissociée et donne un ion polymère de grande dimension très électronégatif, ce qui confère des propriétés très particulières aux solutions aqueuses de ce polysaccharide.
Par exemple, cette forte électronégativité de l'ion polymère a pour effet de provoquer une très forte attraction électrostatique entre celui-ci et les cations desdits iodures en solution. Il s'établit ainsi dans la solution, de véritables liaisons entre héparine et les cations du sodium et du potassium.
L'héparine tout en étant à l'état dissous, se comporte comme une résine échangeuse de ions, avec les mêmes propriétés à l'égard des ions et des effets catalytiques identiques. De plus, ce polymère, du fait qu'il est soluble dans l'eau, a l'avantage d'être très efficace; il possède des propriétés nouvelles dont certaines présentent un intérêt certain du point de vue thérapeutique.
L'expérience montre que l'anion iodure subit aussi une attraction et qu'il vient en contact de l'hé parine à laquelle il est lié préalablement par l'intermédiaire du cation.
La nature de combinaison chimique des complexes obtenus par le procédé de l'invention, a été mise en évidence par diverses expériences basées sur des phénomènes de dialyse, de précipitation, de viscosité, d'électrophorèse, etc.
La combinaison héparino-iodure, sous la forme d'iodohéparinate de sodium, offre l'avantage très important du point de vue physiopathologique de réunir des propriétés intéressant à la fois les facteurs sanguins et vasculaires des deux grands syndromes justiciables de l'héparinothérapie; la maladie thrombo-embolique et l'athérosclérose.
On sait en effet que la pathogénie de la maladie thrombo-embolique comme celle de lathérosclérose fait intervenir conjointement des facteurs sanguins et des facteurs vasculaires.
Pour les facteurs sanguins, il s'agit essentiellement de l'hypercoagulabilité d'une part (maladie thrombo-embolique) et des perturbations de l'équilibre lipido-protidique d'autre part (athérosclérose).
Quant aux facteurs vasculaires, ce sont des lésions de l'endothélium qui, dans la maladie thrombo embolique, favorisent la formation du caillot par suite de la création d'une zone de dépoli au niveau de laquelle viennent s'agglutiner les plaquettes sanguines. Dans l'athérosclérose, des lésions de l'intima précédent l'infiltration lipidique de la paroi vasculaire.
Or, comme agent thérapeutique, l'héparine n'exerce ses effets que sur les seuls facteurs sanguins de la maladie thrombo-embolique comme de l'athérosclérose, et les iodures sont doués de propriétés trophiques vasculaires spécifiques.
De plus, dans l'athérosclérose, les iodures possèdent une 'action synergique de celle de l'héparine puisqu'ils sont des activateurs du catabolisme lipidique et surtout de celui du cholestérol.
On voit ainsi que la combinaison héparine-iodure offre par rapport à la seule héparine des avantages thérapeutiques certains, avantages fondés sur des données physiopatologiques et pathogéniques dont l'importance apparaît clairement.
Ces avantages ont été d'ailleurs solidement étayés par les recherches pharmacologiques et l'expérimentation clinique. La combinaison héparine-iodure n'est pas toxique et on a pu vérifier notamment qu'aux doses usuelles, elle ne provoquait aucune réaction fâcheuse. On doit souligner aussi qu'elle n'entraîne aucune modification des propriétés spécifiques des deux constituants. En particulier, l'activité anticoagulante de l'héparine ainsi combinée est intégralement conservée, de même que ses autres propriétés biologiques.
Du point de vue clinique, on a constaté que la combinaison héparine-iodure offre un intérêt certain grâce à ses propriétés trophiques vasculaires spécifiques. Il en résulte que cette combinaison marque une nouvelle étape de l'héparinothérapie et constitue une acquisition de valeur dans le traitement de la maladie thrombo-embolique et de l'athérosclérose.
Pour préparer le produit héparine-iodure on peut apporter à une solution d'héparine des quantités déterminées d'iodure. La réaction peut être accélérée par chauffage à 1000. La réaction doit se faire de préférence en milieu neutre. Le produit obtenu peut être mis en amboules. Il est stable.
On peut aussi distiller dans le vide le mélange réactionnel afin d'éliminer l'eau et obtenir un produit sec. Celui-ci est une poudre légèrement jaunâtre, à l'apparence cristalline; elle est très stable.
Au lieu d'utiliser un iodure, on peut partir de plusieurs composés qui dans les conditions du procédé donnent naissance à un iodure.
Voici des exemples d'exécution du procédé de l'invention:
Exemple 1 :
On dissout 20 mg du sel de sodium de l'héparine dans 100 ml d'eau et on ajuste à 7 le pH de la solution ainsi obtenue par addition de soude caustique. On ajoute au tout 40 ml d'une solution de iodure de sodium ou iodure de potassium renfermant 10 mg de iodure par ml de solution. Le mélange ainsi préparé est porté à 1000 C et maintenu à cette température pendant 1/2 heure. Le liquide résultant peut être utilisé tel quel.
Exemple 2:
On prépare le même mélange aqueux qu'à l'exemple 1, renfermant le sel de sodium de l'héparine et de l'iodure de sodium.
On évapore ce mélange sous vide (par exemple dans un évaporateur Graig) jusqu'à siccité. On obtient une substance d'apparence cristalline. Pour son utilisation, par exemple en injection, on la met en solution aqueuse.
Exemple 3:
On mélange 20 parties en poids de iodure de sodium cristallisé et 100 parties en poids d'héparine à l'état solide. On dissout ce mélange dans de l'eau on chauffe la solution obtenue à 1000 C et on maintient cette température pendant 1/2 heure. Le liquide résultant peut être utilisé tel quel.
Exemple 4:
On dissout 100 mg du sel de sodium de l'héparine dans 6 ml d'eau distillée. On ajoute à la solution obtenue 4 mi d'une solution aqueuse renfelrmant 20 mg de iodure de sodium, puis on chauffe à 1000 C pendant 2 heures. On obtient une solution d'héparine-iodure de sodium.
Exemple 5:
On dissout 200mg du sel de sodium de l'héparine dans 20 ml d'eau distillée et on ajoute à la solution obtenue 80 mg d'iodure de sodium (NaI). On évapore le tout sous vide par chauffage entre 30 et 400 C. On obtient un résidu jaune blanc. On traite ce résidu au soxhlet avec de l'alcool bouillant pendant 3 1/2 heures, pour en extraire l'iodure de sodium non combiné.