Verfahren zur Herstellung von neuen basischen Estern von 2,6-Dialkylbenzoesäuren Es wurde gefunden, dass man zu neuen basischen Estern von 2,6-Dialkylbenzoesäuren der allgemeinen Formel I (siehe Formelblatt), worin R1, R2 und R3 gleiche oder verschiedene niedere Alkylgruppen und n und m 1 oder 2 bedeuten, gelangen kann, indem man ein 2,6-Dialkyl-benzoylhalogenid der allgemei nen Formel II, worin X für Halogen steht und R1 und R., obige Bedeutung haben,
mit einem Amino- alkohol der allgemeinen Formel III, worin R", n und m obige Bedeutung besitzen, oder mit dessen Salz mit HX umsetzt.
Das Verfahren wird beispielsweise so ausgeführt, dass man ein nach allgemein bekannten Methoden hergestelltes Säurehalogenid der Formel 1I, beispiels weise ein Säurechlorid, mit einem halogenwasser- stoffsauren Salz eines Aminoalkohols der Formel 11I, beispielsweise einem Chlorhydrat, auf höhere Tempe ratur, vorzugsweise 100-200 , erhitzt. Dabei wird in spontaner Reaktion Halogenwasserstoff abgespal ten und eine rohe Schmelze des Ester-hydrohalogenids erhalten.
Man kann aber auch nach der allgemein bekannten Reaktion der Umsetzung des Säurehalo genids mit dem freien Aminoalkohol gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Chloro form, Äther, aromat. Kohlenwasserstoffe, verfahren, um zu dem gewünschten Produkt zu gelangen.
Die auf obige Weise dargestellten rohen Hydro- halogenide der 2,6-Dialkylbenzoesäure-alkylamino- ester werden nach bekannten Methoden gereinigt. Durch Umsetzung mit Alkalihydroxyden bzw. -carbo- naten lassen sie sich in die freien Basen überführen.
Die Ester der allgemeinen Formel I besitzen lokalanästhetische Wirkung und werden in: Form ihrer Salze oder in Form ihrer quartären Verbindun gen in der Therapie verwendet. In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden. Die Schmelz punkte sind nicht korrigiert.
<I>Formelblatt</I>
EMI0001.0045
<I>Beispiel 1</I> o,o'-Dimethylbenzoesäure-2-(N-methyl-pyrrolidyl-2')- äthylester Ein Gemisch von 8,85 g o,o'-Dimethylbenzoyl- chlorid (Sdp. 85-87 111 Torr) und 8,47 g 2-(N-Me- thyl-pyrrolidyl 2')-äthanol chlorhydrat werden im Ölbad unter Rühren erhitzt.
Bei einer Innentempera tur von etwa 140 beginnt die stark exotherme Salz- säureabspaltung, und die Reaktionstemperatur steigt auf 170 . Bei gleichbleibender Ölbadtemperatur er hitzt man noch während weiteren 15 Minuten. Das erhaltene hochviskose Produkt wird in die freie Base übergeführt und diese fraktioniert. Der o,o'-Dimethyl- benzoe-(N-methyl-pyrrolidyl-2')-äthylester siedet bei 112010,04 Torr.
Fumarat: 4,4 g der oben erhaltenen Base, 1,96 g Fumarsäure und 5 cm3 abs. Alkohol werden bis zur Lösung der Komponenten erwärmt, mit 50 cm3 Essigester versetzt und kristallisieren gelassen. Das analysenreine Salz schmilzt bei 115-115,5 .
<I>Beispiel 2</I> o,o'-Dimethylbenzoesäure-2-(N-methyl-piperidyl-2')- äthylester-chlorhydrat Ein Gemisch von 8,65 g o,o'-Dimethylbenzoyl- chlorid und 7,16 g 2-(N-Methyl-piperidyl-2')-äthanol- chlorhydrat werden im Ölbad unter Rühren erhitzt. Bei einer Innentemperatur von 130 beginnt eine stürmische HCl-Abspaltung, nach deren Beendigung noch weitere 20 Minuten auf etwa 145 Innentempe ratur erhitzt wird.
Nach dem Erkalten des Reak tionsgemisches erstarrt es zu einer glasig-spröden Masse, die in 180 cm3 Aceton gelöst und mit etwas Norit behandelt wird. Aus der Lösung erhält man das kristalline Chlorhydrat des o,o'-Dimethylbenzoe- säure - 2 - (N-methyl-piperidyl-2')-äthylesters. Noch mals aus Aceton kristallisiert, schmilzt die Verbin dung bei l37-138 .
Process for the preparation of new basic esters of 2,6-dialkylbenzoic acids It has been found that new basic esters of 2,6-dialkylbenzoic acids of the general formula I (see formula sheet), in which R1, R2 and R3 are identical or different lower alkyl groups and n and m are 1 or 2, can be achieved by adding a 2,6-dialkylbenzoyl halide of the general formula II, in which X is halogen and R1 and R. are as defined above,
with an amino alcohol of the general formula III, in which R ″, n and m have the above meanings, or with its salt reacts with HX.
The process is carried out, for example, that an acid halide of the formula 1I prepared by generally known methods, for example an acid chloride, with a hydrohalic acid salt of an amino alcohol of the formula 11I, for example a chlorohydrate, to a higher temperature, preferably 100-200 , heated. In this case, hydrogen halide is split off in a spontaneous reaction and a crude melt of the ester hydrohalide is obtained.
But you can also genids after the well-known reaction of the reaction of the acid halide with the free amino alcohol, optionally in an inert solvent, such as. B. chloro form, ether, aromat. Hydrocarbons, processes to arrive at the desired product.
The crude hydrohalides of the 2,6-dialkylbenzoic acid alkylamino esters shown in the above manner are purified by known methods. They can be converted into the free bases by reaction with alkali hydroxides or carbonates.
The esters of general formula I have a local anesthetic effect and are used in therapy in the form of their salts or in the form of their quaternary compounds. In the following examples, all temperatures are given in degrees Celsius. The melting points are not corrected.
<I> Formula sheet </I>
EMI0001.0045
<I> Example 1 </I> o, o'-Dimethylbenzoic acid 2- (N-methyl-pyrrolidyl-2 ') - ethyl ester A mixture of 8.85 g, o'-dimethylbenzoyl chloride (bp. 85-87 111 Torr) and 8.47 g of 2- (N-methyl-pyrrolidyl 2 ') -ethanol chlorohydrate are heated in an oil bath while stirring.
The strongly exothermic elimination of hydrochloric acid begins at an internal temperature of around 140 and the reaction temperature rises to 170. With the oil bath temperature constant, it is heated for another 15 minutes. The highly viscous product obtained is converted into the free base and this is fractionated. The o, o'-dimethylbenzo (N-methyl-pyrrolidyl-2 ') - ethyl ester boils at 112010.04 Torr.
Fumarate: 4.4 g of the base obtained above, 1.96 g of fumaric acid and 5 cm3 of abs. Alcohol is heated until the components dissolve, mixed with 50 cm3 of ethyl acetate and allowed to crystallize. The analytically pure salt melts at 115-115.5.
<I> Example 2 </I> o, o'-Dimethylbenzoic acid-2- (N-methyl-piperidyl-2 ') -ethyl ester chlorohydrate A mixture of 8.65 go, o'-dimethylbenzoyl chloride and 7.16 g 2- (N-methyl-piperidyl-2 ') - ethanol chlorohydrate are heated in an oil bath while stirring. At an internal temperature of 130 a stormy elimination of HCl begins, after which it is heated to around 145 internal temperature for a further 20 minutes.
After the reaction mixture has cooled down, it solidifies into a glassy, brittle mass that is dissolved in 180 cm3 of acetone and treated with a little Norit. The crystalline hydrochloride of o, o'-dimethylbenzoic acid 2 - (N-methyl-piperidyl-2 ') ethyl ester is obtained from the solution. Crystallized again from acetone, the compound melts at 137-138.