DE1156079B - Process for the preparation of 3-alkyl mercaptophenthiazine derivatives - Google Patents
Process for the preparation of 3-alkyl mercaptophenthiazine derivativesInfo
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Description
Es wurde gefunden, daß man 3-Alkylmercaptophenthiazinderivate der allgemeinen Formel I:It has been found that 3-alkyl mercaptophenthiazine derivatives can be used of the general formula I:
Verfahren zur Herstellung
von S-AlkylmercaptophenthiazinderivatenMethod of manufacture
of S-alkyl mercaptophenthiazine derivatives
CH,CH,
Anmelder:
Sandoz A. G., Basel (Schweiz)Applicant:
Sandoz AG, Basel (Switzerland)
ίο Vertreter: Dr. W. Schalk, Dipl.-Ing. P. Wirth,ίο Representative: Dr. W. Schalk, Dipl.-Ing. P. Wirth,
Dipl.-Ing. G. E. M. DannenbergDipl.-Ing. G. E. M. Dannenberg
und Dr. V. Schmied-Kowarzik, Patentanwälte,and Dr. V. Schmied-Kowarzik, patent attorneys,
Frankfurt/M., Große Eschenheimer Str. 39Frankfurt / M., Große Eschenheimer Str. 39
Beanspruchte Priorität:
Schweiz vom 27. November 1959 (Nr. 81157)Claimed priority:
Switzerland of November 27, 1959 (No. 81157)
worin R1 eine niedere Alkylgruppe und R2 eine Alkylgruppe von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und deren Salze erhält, indem man Phenthiazinderivate der allgemeinen Formel II:where R 1 is a lower alkyl group and R 2 is an alkyl group of 1 to 4 carbon atoms, and the salts thereof are obtained by adding phenthiazine derivatives of the general formula II:
S-R1 SR 1
II Dr. Jany Renz, Dr. Jean-Pierre Bourquin, Basel, II Dr. Jany Renz, Dr. Jean-Pierre Bourquin, Basel,
Dr. Guido Gamboni, Neuallschwil,Dr. Guido Gamboni, Neuallschwil,
und Gustav Schwarb, Basel (Schweiz),and Gustav Schwarb, Basel (Switzerland),
sind als Erfinder genannt wordenhave been named as inventors
worin R1 obige Bedeutung besitzt, mit Verbindungen der allgemeinen Formel III:wherein R 1 has the above meaning with compounds of the general formula III:
Hal—CH,— HHal-CH, -H
IIIIII
worin R2 obige Bedeutung besitzt und Hai ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, in an sich bekannter Weise kondensiert und erhaltene Basen gegebenenfalls durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre Salze überführt.where R 2 has the above meaning and Hal is a chlorine, bromine or iodine atom, condensed in a manner known per se and the bases obtained optionally converted into their salts by reaction with inorganic or organic acids.
Gemäß einer Ausführungsform des Verfahrens wird das Phenthiazinderivat der allgemeinen Formel II in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol, o-Dichlorbenzol oder Nitrobenzol, gelöst und in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels, wie Alkalimetallen oder Hydroxyden, Amiden, Hydriden oder Alkoholaten derselben, z. B. Natriummetall, Natrium- oder Kaliumhydroxyd, Natriumamid, Lithiumhydrid, Natrium-tert-butylat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur umgesetzt. According to one embodiment of the method, the phenthiazine derivative of the general formula II in a suitable organic solvent such as benzene, toluene, xylene, o-dichlorobenzene or nitrobenzene, dissolved and in the presence of an alkaline condensing agent, such as alkali metals or hydroxides, Amides, hydrides or alcoholates thereof, e.g. B. Sodium metal, sodium or potassium hydroxide, Sodium amide, lithium hydride, sodium tert-butoxide, with a compound of the general formula III Reacted at room temperature or at an elevated temperature.
Die Reaktion kann auch ohne Lösungsmittel durch Zusammenschmelzen der Reaktionspartner durchgeführt werden, wobei, allerdings unter Herabsetzung der Ausbeute, auch auf die Anwesenheit eines Kondensationsmittels verzichtet werden kann.The reaction can also be carried out without a solvent by melting the reactants together are, although with a reduction in the yield, also due to the presence of a condensing agent can be dispensed with.
Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch mit Wasser ausgeschüttelt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft; die neuen Substanzen können aber auch aus dem Reaktionsgemisch durch verdünnte Mineralsäuren oder organische Säuren extrahiert und aus der wäßrigen Phase durch Versetzen mit Laugen bzw. Ammoniak ausgeschieden werden. Die Basen können abfiltriert werden, wenn sie sich in festem Zustand abscheiden oder, wenn diese ölig ausfallen, in Benzol oder einem anderen mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel aufgenommen und dann vom Lösungsmittel durch Eindampfen wieder befreit werden. Die Basen der allgemeinen Formel I können durch Destillation im Hochvakuum gereinigt und in ein geeignetes Salz mit organischen oder anorganischen Säuren übergeführt werden.After the reaction has ended, the reaction mixture is shaken out with water and the solvent is removed evaporated under reduced pressure; however, the new substances can also be extracted from the reaction mixture extracted by dilute mineral acids or organic acids and extracted from the aqueous Phase can be eliminated by adding alkalis or ammonia. The bases can be filtered off if they are deposited in a solid state or, if they are oily, in benzene or a other water-immiscible solvents and then removed by the solvent Evaporation to be freed again. The bases of the general formula I can be obtained by distillation in Purified under high vacuum and converted into a suitable salt with organic or inorganic acids will.
309 729/299309 729/299
Die basischen Verfahrensprodukte sind bei Zimmertemperatur ölig oder kristallin und bilden mit Säuren bei Zimmertemperatur beständige, kristalline Salze.The basic process products are oily or crystalline at room temperature and form with them Crystalline salts resistant to acids at room temperature.
Sie besitzen therapeutisch verwertbare pharmakodynamische Eigenschaften, z. B. Potenzierung des Effektes von narkotisch, hypnotisch oder analgetisch wirkenden Pharmaka, und eignen sich deshalb zur Narkosevorbereitung. Sie zeichnen sich weiterhin durch ausgesprochen sedative Eigenschaften aus und eignen sich als Neuroplegica und Psychosedativa. Ferner besitzen sie histamin- und adrenalinhemmende Wirkungen. Sie können deshalb bei allergischen Erkrankungen verwendet werden.They have pharmacodynamic properties that can be used therapeutically Properties, e.g. B. Potentiation of the narcotic, hypnotic or analgesic effect active pharmaceuticals, and are therefore suitable for anesthesia preparation. You continue to stand out have pronounced sedative properties and are suitable as neuroplegica and psychosedativa. They also have histamine and adrenaline-inhibiting effects. You can therefore with allergic Diseases are used.
Es ist bereits aus der österreichischen Patentschrift 199 191 bekannt, daß man 3-Alkylmercapto-lO-[N - alkylpiperidyl - (3') - methyl] - phenthiazin - Derivate herstellen kann, indem man ein 3-Alkylmercaptophenthiazin mit einem l-Alkyl-3-halogenmethylpiperidin kondensiert.It is already known from Austrian patent specification 199 191 that 3-alkylmercapto-10- [N - Alkylpiperidyl - (3 ') - methyl] - phenthiazine - derivatives can be prepared by adding a 3-alkylmercaptophenthiazine with a 1-alkyl-3-halomethylpiperidine condensed.
Die verfahrensgemäß erhältlichen Verbindungen sind den aus oben angeführter Patentschrift bekannten Verbindungen jedoch bezüglich der adrenolytischen und narkosepotenzierenden Wirkung überlegen, wie folgende Vergleichsversuche zeigen:The compounds obtainable according to the process are those known from the patent cited above However, compounds are superior in terms of adrenolytic and narcosis-potentiating effects, such as the following comparative tests show:
VergleichsversucheComparative experiments
Die pharmakologische Wirkung der verfahrensgemäß hergestellten SubstanzenThe pharmacological effect of the substances produced according to the method
Narkotikums verabreicht wird (20 mg/kg 5-äthyl-5-cyclopentylthiobarbitursaures Natrium, intravenös).Narcotic is administered (20 mg / kg 5-ethyl-5-cyclopentylthiobarbituric acid Sodium, intravenous).
c) Toxizitätc) toxicity
Es wurde die mittlere letale Dosis DL50 (d. h. diejenige Dosis, bei der 50% der Tiere [Maus] ad exitum kommen) nach intravenöser Verabreichung der Präparate bestimmt.The mean lethal dose DL 50 (ie the dose at which 50% of the animals [mouse] died) was determined after intravenous administration of the preparations.
II. ErgebnisseII. Results
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt. The results are compiled in the following table.
Nr. I: 3-Methylmercapto-10-[N-methyl-pyrrolidyl-(3')-niethyl]-phenthiazin undNo. I: 3-methylmercapto-10- [N-methyl-pyrrolidyl- (3 ') -niethyl] -phenthiazine and
Nr. II: 3-Äthylmercapto-10-[N-methyl-pyrrolidyl-(3')-methyl]-phenthiazin No. II: 3-ethylmercapto-10- [N-methyl-pyrrolidyl- (3 ') -methyl] -phenthiazine
wurde mit den Wirkungen der bekannten Verbindungen has been using the effects of known compounds
Nr. III: 3-Methylmercapto-10-[N-methyl-piperidyl-(3')-methyl]-phenthiazin undNo. III: 3-methylmercapto-10- [N-methyl-piperidyl- (3 ') -methyl] -phenthiazine and
Nr. IV: 3-Äthylmercapto-10-[N-methyl-piperidyl-(3')-methyl]-phenthiazin No. IV: 3-ethylmercapto-10- [N-methyl-piperidyl- (3 ') -methyl] -phenthiazine
verglichen.compared.
I. Methode
a) Adrenolytische WirkungI. method
a) Adrenolytic effect
Untersucht wurde die hemmende Wirkung der Verbindungen auf die durch Adrenalin hervorgerufene Kontraktion der isolierten Samenblase des Meerschweinchens. Die Wirkung wurde in zahlenmäßige Beziehung gebracht zur Wirkung von Dihydroergotamin (DHE), eine Verbindung, deren starke Adrenalinhemmung bekannt ist. Diese wurde als Einheit gewählt.The inhibitory effect of the compounds on that induced by adrenaline was examined Contraction of the isolated seminal vesicle of the guinea pig. The effect was numerical Related to the action of dihydroergotamine (DHE), a compound whose strong adrenaline inhibition is known. This was chosen as a unit.
b) Narkosepotenzierungb) Anesthesia potentiation
Den Versuchstieren (Maus) wurden die zu untersuchenden Substanzen 10 Minuten vor der Verabreichung eines Narkotikums injiziert. Die narkosepotenzierende Wirkung der untersuchten Substanz wird zahlenmäßig durch die effektive Dosis (ED50) in mg/kg, intravenös, ausgedrückt. Diese Dosis ist dadurch definiert, daß sie bei der Hälfte der Versuchstiere «ine Narkose von mindestens 2 Minuten Dauer bewirkt, wenn ihnen eine unterschwellige Dosis eines Aus diesen Daten geht hervor, daß die adrenolytische Wirkung von Substanz (I) etwa 24mal größer als (IV) und etwa 74mal größer als Substanz (III) ist. Substanz (II) wirkt etwa 88mal stärker als (IV) und sogar etwa 269mal stärker adrenolytisch als (III). In bezug auf die narkosepotenzierende Wirkung zeigt sich, daß Substanz (I) 2mal stärker als (III) und 6,3mal stärker als (IV) ist. Substanz (II) wirkt l,5mal stärker als Substanz (III) und 4,7mal stärker narkosepotenzierend als (IV).The test animals (mouse) were injected with the substances to be examined 10 minutes before the administration of an anesthetic. The narcosis-potentiating effect of the tested substance is numerically expressed by the effective dose (ED 50 ) in mg / kg, intravenous. This dose is defined as causing anesthesia of at least 2 minutes in half of the test animals if they were given a subliminal dose of an ) and about 74 times larger than substance (III). Substance (II) is about 88 times more potent than (IV) and even about 269 times more adrenolytic than (III). With regard to the narcosis-potentiating effect, it is found that substance (I) is 2 times stronger than (III) and 6.3 times stronger than (IV). Substance (II) is 1.5 times more potent than substance (III) and 4.7 times more potent than substance (IV).
Obwohl sich die Toxizitätswerte nicht wesentlich voneinander unterscheiden, sind die Verfahrensprodukte dem Vergleichspräparat (IV) eindeutig überlegen.
Die pharmakologische Analyse des Wirkungsspektrums der Verfahrensprodukte hat gezeigt, daß
ihre therapeutisch erwünschten Wirkungen in Größenordnungen liegen, die für die Verfahrensprodukte
einen therapeutischen Index errechnen lassen, der dem der Vergleichssubstanz eindeutig überlegen ist, d. L,
zur Erzielung der gleichen therapeutischen Wirkung ist von den Verfahrensprodukten ein kleinerer Bruchteil
der toxischen Dosis notwendig als bei der Vergleichssubstanz (IV).
Daraus folgt, daß die beiden Verfahrensprodukte (I) und (II), die in 10-Stellung durch den N-Methylpyrrolidyl-(3)-methyl-Rest
substituiert sind, den beiden Vergleichspräparaten (III) und (IV), die den N-Methylpiperidyl-(3)-methyl-Rest
in Stellung 10 besitzen, in bezug auf ihre pharmakologische Wirkung überlegen sind.Although the toxicity values do not differ significantly from one another, the process products are clearly superior to the comparator preparation (IV). The pharmacological analysis of the spectrum of activity of the process products has shown that their therapeutically desired effects are in the order of magnitude that allows a therapeutic index to be calculated for the process products which is clearly superior to that of the reference substance, i.e. L, to achieve the same therapeutic effect, a smaller fraction of the toxic dose of the process products is necessary than for the reference substance (IV).
It follows that the two process products (I) and (II), which are substituted in the 10-position by the N-methylpyrrolidyl- (3) -methyl radical, the two comparative products (III) and (IV), which have the N -Methylpiperidyl- (3) -methyl radical in position 10 have, are superior in terms of their pharmacological effect.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, sind die Schmelzpunkte korrigiert.In the examples below, which illustrate how the process is carried out, are the melting points corrected.
3-Methylmercapto-10- [N-methyl-pyrrolidyl-(2')-methyl]-phenthiazin 3-methylmercapto-10- [N-methyl-pyrrolidyl- (2 ') -methyl] -phenthiazine
22,05 g 3-Methylmercaptophenthiazin, 4,2 g feinpulverisiertes Natriumamid und 100 ecm absolutes Xylol werden unter Rühren während 3 Stunden unter Rückfluß bei einer Badtemperatur von 18O0C zum Sieden erhitzt. Ohne das Erhitzen zu unterbrechen,22.05 g of 3-Methylmercaptophenthiazin, 4.2 g finely powdered sodium amide and 100 cc of absolute xylene are heated under stirring for 3 hours at reflux at a bath temperature of 18O 0 C to boiling. Without interrupting the heating
5 65 6
läßt man innerhalb von lx/2 Stunde eine Lösung von Beispiel 3a solution from Example 3 is left within 1 x / 2 hours
12,0 g l-Methyl-2-chlormethylpyriOlidin (Kp.13 50 bis , s., , . 1Γ1 rxT „, , ... , ,„,,12.0 g of l-methyl-2-chloromethylpyriOlidine ( b.p. 13 50 bis, s . ,,. 1Γ1 rxT ",, ...,," ,,
510C) in 15,6 ecm absolutem Xylol zutropfen. Nach 3-Athylmercapto-10-[N-methyl-pyrrohdyl-(2 )-Is added dropwise 51 0 C) in 15.6 cc of absolute xylene. According to 3-Ath y lmercapto-10- [N-meth y l-pyrrohd y l- (2) -
weiteren 3 Stunden Erhitzen wird das Reaktions- methyl]-phenthiazmThe reaction methyl] -phenthiazm is heated for a further 3 hours
gemisch abgekühlt und nach Zugabe von 4,5 g Am- 5 30,3 g 3-Äthylmercaptophenthiazin, 5,46 g feinmoniumchlorid 3mal mit je 50 ecm Wasser aus- pulverisiertes Natriumamid und 135 ecm absolutes geschüttelt. Man extrahiert die Xylollösung mit Xylol werden unter Rühren während 3 Stunden unter 290 ecm 15%iger wäßriger Weinsäure, wäscht den Rückfluß bei einer Badtemperatur von 180°C zum Weinsäureextrakt mit 120 ecm Benzol und macht ihn Sieden erhitzt. Ohne das Erhitzen zu unterbrechen, mit 90 ecm konzentrierter Natronlauge phenolphtha- io läßt man innerhalb von IV2 Stunden eine Lösung von lein-alkalisch. Die ausgeschiedene ölige Base wird in 15,6g l-Methyl-2-chlormethyl-pyrrolidin (Kp.13 50 bis insgesamt 255 ecm Benzol aufgenommen, der Benzol- 510Q in 20,4 ecm absolutem Xylol zutropfen. Nach auszug mit 140 ecm Wasser ausgewaschen, über Pott- weiteren 3 Stunden Erhitzen wird das Reaktionsasche getrocknet, filtriert und unter vermindertem gemisch abgekühlt und nach Zugabe von 5,8 g Am-Druck eingedampft. Der Rückstand wird im Hoch- 15 moniumchlorid 3mal mit je 70 ecm Wasser ausvakuum destilliert, wobei die unter einem Druck von geschüttelt. Man extrahiert die Xylollösung mit 0,06 mm Quecksilbersäule bei 208 bis 2100C über- 372 ecm 15°/oiger wässeriger Weinsäure, wäscht den gehende Hauptfraktion aufgefangen wird. Das ana- Weinsäureextrakt mit 140 ecm Benzol und macht ihn lysenreine S-Methylmercapto-lO-tN-methyl-pyrrolidyl- mit 117 ecm konzentrierter Natronlauge phenol-(2')-methyl]-phenthiazin siedet unter einem Druck von 20 phthalein-alkalisch. Die ausgeschiedene ölige Base 0,06 mm Quecksilbersäule bei 208 bis 210° C. wird in insgesamt 360 ecm Benzol aufgenommen, derThe mixture is cooled and, after adding 4.5 g of am- 5, 30.3 g of 3-ethyl mercaptophenthiazine, 5.46 g of fine monium chloride, sodium amide pulverized 3 times with 50 ecm of water each time, and 135 ecm of absolute shaken. The xylene solution is extracted with xylene while stirring for 3 hours under 290 ecm of 15% aqueous tartaric acid, the reflux is washed at a bath temperature of 180 ° C. to give the tartaric acid extract with 120 ecm of benzene and heated to the boil. Without interrupting the heating, with 90 ecm of concentrated sodium hydroxide solution phenolphthaio one leaves a solution of lineal alkaline within IV 2 hours. The precipitated oily base is taken up in 15.6 g of 1-methyl-2-chloromethylpyrrolidine ( boiling point 13 50 to a total of 255 ecm benzene, the benzene 51 0 Q in 20.4 ecm absolute xylene is added dropwise. After extraction with 140 ecm Washed out water, the reaction ash is dried by heating for a further 3 hours, filtered and cooled under a reduced mixture and, after addition of 5.8 g of am pressure, evaporated wherein the shaken under a pressure of. extract the xylene solution with 0.06 mm of mercury at 208-210 0 C exceeds 372 cc of 15 ° / o acid aqueous tartaric acid, washing the continuous main fraction is collected. the ana- tartaric acid extract with 140 ecm benzene and makes it lysically pure S-methylmercapto-10-tN-methyl-pyrrolidyl with 117 ecm concentrated sodium hydroxide solution phenol (2 ') - methyl] -phenthiazine boils under a pressure of 20 phthalein-alkaline. 06 mm Mercury at 208 to 210 ° C. is absorbed in a total of 360 ecm of benzene, the
Zur Herstellung des Fumarates versetzt man die Benzolauszug mit 180 ecm Wasser ausgeschüttelt, warme Lösung von 19,8 g der freien Base in 106 ecm über Pottasche getrocknet, filtriert und unter vermin-Isopropanol mit der warmen Lösung von 6,72 g dertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird im Fumarsäure in 159 ecm Isopropanol. Nach dem Ab- 25 Hochvakuum destilliert, wobei die unter einem Druck kühlen kristallisiert das Fumarat aus, welches 2mal von 0,02 mm Quecksilbersäule bei 188 bis 191°C überaus Isopropanol umkristallisiert wird. Das analysen- gehende Hauptfraktion aufgefangen wird. Das anareine Fumarat des 3-Methylmercapto-10-[N-methyl- lysenreine 3-Äthylmercapto-10-[N-methyl-pyrrolpyrrolidyl-(2')-methyl]-phenthiazins schmilzt bei 154 idyl-(2')-methyl]-phenthiazin hat einen Siedepunkt bis 155°C. 30 188 bis 191°C bei einem Druck von 0,02mm Queck-To produce the fumarate, the benzene extract is mixed with 180 ecm of water and shaken out. warm solution of 19.8 g of the free base in 106 ecm dried over potash, filtered and under vermin-isopropanol evaporated with the warm solution of 6.72 g of reduced pressure. The residue is in Fumaric acid in 159 ecm isopropanol. After the high vacuum, the distilled under a pressure cool, the fumarate crystallizes out, which is 2 times from 0.02 mm of mercury at 188 to 191 ° C extremely Isopropanol is recrystallized. The main fraction going to be analyzed is collected. The pure Fumarate of 3-methylmercapto-10- [N-methyl-lysically pure 3-ethylmercapto-10- [N-methyl-pyrrolpyrrolidyl- (2 ') -methyl] -phenthiazine melts at 154 idyl- (2 ') - methyl] -phenthiazine has a boiling point of up to 155 ° C. 30 188 to 191 ° C at a pressure of 0.02 mm Mercury
Beispiel 2 silbersäule.Example 2 silver column.
,., , , Zur Herstellung des Fumarates werden 16,0 g freie,.,,, 16.0 g of free
3-Methylmereapto.lO-[N-methyl-pyrrolidyl-(3> Base und 5j22g Fumarsäure in 40 ecm absolutem3-Methylmereapto.10- [N-methyl-pyrrolidyl- (3> base and 5j22 g of fumaric acid in 40 ecm absolute
methyl]-phenthiazin Äthanol warm gelöst. Nach dem Abkühlen kristalli-methyl] -phenthiazine ethanol dissolved warm. After cooling, crystalline
22,05 g 3-Methylmercaptophenthiazin, 4,2 g fein- 35 siert das Fumarat aus, welches 4mal aus absolutem pulverisiertes Natriumamid und 100 ecm absolutes Äthanol umkristallisiert wird. Das analysenreine Xylol werden unter Rühren während 3 Stunden unter Fumarat des S-Äthylmercapto-lO^N-methyl-pyrrolidyl-Rückfluß bei einer Badtemperatur von 180°C zum (2')-methyl]-phenthiazins schmilzt bei 192 bis 194°C. Sieden erhitzt. Ohne das Erhitzen zu unterbrechen,22.05 g of 3-methyl mercaptophenthiazine, 4.2 g finely siert the fumarate, which 4 times from absolute powdered sodium amide and 100 ecm absolute ethanol is recrystallized. The analytically pure Xylene is refluxed with stirring for 3 hours under fumarate of S-ethyl mercapto-10 ^ N-methyl-pyrrolidyl At a bath temperature of 180 ° C, the (2 ') -methyl] -phenthiazine melts at 192 to 194 ° C. Boiling heated. Without interrupting the heating
läßt man innerhalb von I1I2 Stunden eine Lösung von 4° Beispiel 4a solution of 4 ° Example 4 is left within I 1 I 2 hours
12 Og l-Methyl-3-chlormethyl-pyrroUdin (Kp.35 75 bis 3-Äthylmercapto-10-[N-methyl-pyrrolidyl-(3')-12 Og l-methyl-3-chloromethyl-pyrrolidine (bp 35 75 to 3-ethylmercapto-10- [N-methyl-pyrrolidyl- (3 ') -
76°C) m 15,6 ecm absolutem Xylol zutropfen. Nach methyll-phenthiazin ^ 76 ° C) m 15.6 ecm of absolute xylene is added dropwise. After methyll-phenthiazin ^
weiterem 3stündigem Erhitzen wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und nach Zugabe von 4,5 g Am- 22,05 g 3-Äthylmercaptophenthiazin, 3,98 g feinmoniumchlorid 3mal mit je 50 ecm Wasser aus- 45 pulverisiertes Natriumamid und 100 ecm absolutes geschüttelt. Man extrahiert die Xylollösung mit Xylol werden unter Rühren während 3 Stunden unter 294 ecm 15%iger wässeriger Weinsäure, wäscht den Rückfluß bei einer Badtemperatur von 1800C zum Weinsäureextrakt mit 120 ecm Benzol und macht ihn Sieden erhitzt. Ohne das Erhitzen zu unterbrechen, mit 90 ecm konzentrierter Natronlauge phenolphtha- läßt man innerhalb von IV2 Stunden eine Lösung von lein-alkalisch. Die ausgeschiedene ölige Base wird in 50 12,0 g l-Methyl-3-chlormethyl-pyrrolidin (Kp. 35 75 bis Insgesamt 255 ecm Benzol aufgenommen, der Benzol- 76° C) in 15,6 ecm absolutem Xylol zutropfen. Nach auszug mit 140 ecm Wasser ausgewaschen, über Pott- weiteren 3 Stunden Erhitzen wird das Reaktionsasche getrocknet, filtriert und unter vermindertem gemisch abgekühlt und nach Zugabe von 4,20 g Am-Druck eingedampft. Der Rückstand wird im Hoch- moniumchlorid 3mal mit je 50 ecm Wasser ausvakuum destilliert, wobei die unter einem Druck von 55 geschüttelt. Man extrahiert die Xylollösung mit 290 ecm 0,07 mm Quecksilbersäule bei 199 bis 2030C über- 15%iger wässeriger Weinsäure, wäscht den Weinsäuregehende Hauptfraktion aufgefangen wird. Das ana- extrakt mit 120 ecm Benzol und macht ihn mit 90 ecm lysenreine 3 - Methylmercapto -10 [N - methyl - pyrrol- konzentrierter Natronlauge phenolphthalein-alkalisch. idyl-(3')-methyl]-phenthiazin hat einen Siedepunkt Die ausgeschiedene ölige Base wird in insgesamt von 199 bis 2030C bei einem Druck von 0,07 mm 60 255 ecm Benzol aufgenommen, der Benzolauszug mit Quecksilbersäule. Zur Herstellung des Fumarates 140 ecm Wasser ausgewaschen, über Pottasche gewerden 14,5 g freie Base und 4,92 g Fumarsäure in trocknet, filtriert und unter vermindertem Druck ein-40 ecm absolutem Äthanol warm gelöst. Nach dem gedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum Abkühlen kristallisiert das Fumarat aus, welches destilliert, wobei die unter einem Druck von 0,07 mm 2mal aus Isopropanol umkristallisiert wird. Das 65 Quecksilbersäule bei 199 bis 201° C übergehende analysenreine Fumarat des 3-Methylmercapto-10-[N- Hauptfraktion aufgefangen wird. Das analysenreine methyl - pyrrolidyl - (3') - methyl] - phenthiazins schmilzt 3 - Äthylmercapto -10 - [N - methyl - pyrrolidyl - (3') - mebei 171 bis 172°C. thyl]-phenthiazin hat einen Siedepunkt von 199 bisAfter a further 3 hours of heating, the reaction mixture is cooled and, after adding 4.5 g of am- 22.05 g of 3-ethyl mercaptophenthiazine, 3.98 g of fine monium chloride 3 times with 50 ecm of water each time, powdered sodium amide is shaken out and 100 ecm absolute. Extract the xylene solution with xylene under stirring for 3 hours with 294 cc of 15% aqueous tartaric acid, washing the reflux at a bath temperature of 180 0 C to the tartaric acid extract with 120 cc of benzene and makes it heated at the boil. Without interrupting the heating, 90 ecm of concentrated sodium hydroxide solution phenolphtha- is allowed to form a solution of lineal alkaline within IV 2 hours. The precipitated oily base is added dropwise to 50 12.0 g of 1-methyl-3-chloromethylpyrrolidine ( boiling point 35 75 to a total of 255 ecm of benzene, the benzene-76 ° C.) in 15.6 ecm of absolute xylene. After extracting it, it is washed out with 140 ecm of water, heated over a pot for a further 3 hours, the reaction ash is dried, filtered and cooled under a reduced mixture and, after the addition of 4.20 g of am pressure, evaporated. The residue is vacuum distilled in high monium chloride 3 times with 50 ecm of water each time, the shaking under a pressure of 55. Extract the xylene solution with 290 cc of 0.07 mm Hg at 199-203 0 C exceeds 15% aqueous tartaric acid, tartaric acid washes the Continuous main fraction is collected. The ana extract with 120 ecm benzene and 90 ecm lysis-pure 3 - methyl mercapto -10 [N - methyl - pyrrole concentrated sodium hydroxide solution makes it phenolphthalein-alkaline. idyl- (3 ') - methyl] -phenthiazin has a boiling point The precipitated oily base is used in a total of 199-203 0 C at a pressure of 0.07 mm 60 255 cc of benzene was added to the benzene extract with mercury. To produce the fumarate, 140 ecm of water was washed out, 14.5 g of free base and 4.92 g of fumaric acid were dried over potash, filtered and dissolved in 40 ecm of absolute ethanol under reduced pressure. After that vaped. The residue is cooled in a high vacuum and the fumarate crystallizes out, which distills, which is recrystallized twice from isopropanol under a pressure of 0.07 mm. The analytically pure fumarate of the 3-methylmercapto-10- [N main fraction which passes over at 199 to 201 ° C. is collected. The analytically pure methyl - pyrrolidyl - (3 ') - methyl] - phenthiazine melts 3 - ethyl mercapto -10 - [N - methyl - pyrrolidyl - (3') - me at 171 to 172 ° C. thyl] -phenthiazine has a boiling point of 199 to
2010C bei einem Druck von 0,07 mm Quecksilbersäule. 201 0 C at a pressure of 0.07 mm of mercury.
Zur Herstellung des Fumarates werden 11,12 g freie Base und 3,63 g Fumarsäure in 60 ecm absolutem Äthanol warm gelöst. Nach dem Abkühlen kristallisiert das Fumarat aus, welches 2mal aus absolutem Äthanol umkristallisiert wird. Das analysenreine Fumarat des 3-Äthyhnercapto-10-[N-methyl-pyrrolidyl-(3')-methyl]-phenthiazins schmilzt bei 139 bis 1410C.To produce the fumarate, 11.12 g of free base and 3.63 g of fumaric acid are dissolved warm in 60 ecm of absolute ethanol. After cooling, the fumarate crystallizes out, which is recrystallized twice from absolute ethanol. The analytically pure fumarate of 3-Äthyhnercapto-10- [N-methyl-pyrrolidyl (3 ') - methyl] -phenthiazins melts at 139 to 141 0 C.
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