Verfahren zur Herstellung von Disulfamylanilinen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Disulfamylanilinen der Formel
EMI1.1
worin Rt Halogen, wie Chlor, Brom oder Fluor, ein niedriges Alkylradikal, vorzugsweise mit 1-5 C-Atomen, ein niedriges Alkoxyradikal, ebenfalls vorzugsweise mit 1-5 C-Atomen im Alkylteil des Radikals, oder die Nitro- oder Aminogruppe bedeutet und R2 Wasserstoff oder ein niedriges Alkylradikal ist.
Das erfindungsgemässe Verfahren verläuft nach folgendem Reaktionsschema:
EMI1.2
<tb> <SEP> X <SEP> J <SEP> Na2s2 <SEP> xf <SEP> gNo2 <SEP> No2
<tb> <SEP> Hal <SEP> Na,S2
<tb> <SEP> Hai <SEP> / <SEP> II
<tb> <SEP> S-S <SEP> S-S <SEP> oxyd.
<tb>
<SEP> I
<tb> <SEP> R17{NH2 <SEP> Red. <SEP> X-7\-NO2 <SEP> Amid. <SEP> x-7 <SEP> N <SEP> O2
<tb> <SEP> ·)
<tb> <SEP> SO2NHR2 <SEP> SO2NHR2 <SEP> SO2C1
<tb> <SEP> VI <SEP> V <SEP> III
<tb> <SEP> 1. <SEP> ClSO2H <SEP> | <SEP> 1. <SEP> ClSO3H
<tb> <SEP> 2. <SEP> Amid. <SEP> | <SEP> 2. <SEP> Amid.
<tb>
<SEP> R'- -NH2 <SEP> Red. <SEP> X <SEP> (tNO2
<tb> R2HNSO2-yy7-SO2NH <SEP> R2 <SEP> R2HNSO2XX <SEP> SO2NH <SEP> R2
<tb> <SEP> VII <SEP> IV
<tb>
In diesem Schema bedeutet X ein Halogen, ein niedriges Alkylradikal, ein niedriges Alkoxyradikal oder die Nitrogruppe; Hal stellt ein Halogen, insbesondere Chlor oder Brom, dar; R1 und R2 haben die oben angeführte Bedeutung. Das veränderliche Radikal Hal befindet sich entweder in o- oder p-Stellung zur Nitrogruppe.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren zur Herstellung von Disulfamylanilinen der Formel VII führt man ein Halogennitrobenzol (I) durch Behandeln mit einem Alkalidisulfid in das Di-(Nitrophenyl)-disulfid (II) über. Das Disulfid wird dann mit Chlor zu einem Nitrobenzolsulfonylchlorid (III) oxydiert, welches durch Behandeln mit mindestens zwei Äquivalenten Ammoniak oder eines niedrigen Monoalkylamins in das entsprechende Sulfonamid (V) übergeführt wird.
Das Nitrobenzolsulfonamid wird dann reduziert zur Überführung einer oder, falls X eine Nitrogruppe ist, beider Nitrogruppen in eine Aminogruppe, und die erhaltene Anilin-Verbindung (VI) wird mit mindestens zwei Äquivalenten Chlorsulfonsäure chlorsulfoniert und dann mit mindestens zwei Äquivalenten Ammoniak oder eines niedrigen Monoalkylamins behandelt zur Bildung des gewünschten 2,4-Disulfamyl- anilins (VII).
Das gewünschte Disulfamylanilin (VII) wird aus dem Nitrobenzolsulfonylchlorid (III) anderseits auch so erhalten, dass man das Sulfonylchlorid zunächst in Gegenwart eines Alkalihalogenids mit Chlorsulfonsäure behandelt, worauf man durch Behandeln mit Ammoniak oder einem niedrigen Monoalkylamin das Disulfamylnitrobenzol (IV) gewinnt, aus welchem man durch Reduktion einer oder, falls X eine Nitrogruppe ist, beider Nitrogruppen zu Aminogruppen das Disulfamylanilin (Vil) erhält.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist von besonderem Nutzen, da es die Herstellung von unsymmetrisch substituierten Disulfamylanilinen gestattet, und insbesondere die Herstellung von Disulfamylanilinen, in welchen eine Substitution am Stickstoffatom des Sulfamylradikals in 2-Stellung erfolgt.
Die Durchführung des Verfahrens erfolgt vorzugsweise derart, dass man eine Lösung von Natriumdisulfid herstellt, welche dann mit einer Lösung des Halogennitrobenzols I vermischt wird. Die Reaktionsteilnehmer können in einem wässerigen Medium oder in Alkohol gelöst sein und werden im Verhältnis von zwei Äquivalenten Halogennitrobenzol zu mindestens einem Äquivalent Natriumdisulfid angewendet; gewünschtenfalls kann aber auch mehr Natriumdisulfid verwendet werden. Zur Durchführung dieser Reaktionsstufe ist es zweckmässig, eine der Lösungen, z. B. die Disulfid-Lösung, der andern Lösung tropfweise zuzusetzen, da die Reaktion heftig und exotherm verläuft. Wenn die Zugabe beendet ist, erhitzt man das Gemisch auf etwa 50-100" C, vorzugsweise auf dem Dampfbad, um das Dinitrophenyl-disulfid II zu bil den.
Anstelle von N-S- S., kann auch /S- verwendet werden.
Das Disulfid II wird dann oxydiert, indem man es in einem mit Essigsäure oder konzentrierter Salzsäure oder mit Gemischen von konzentrierter Salzsäure und
Salpetersäure oder Essigsäure angesäuerten Medium unter Erhitzen auf etwa 25-70 C mit Chlor behan delt. Es ist vorteilhaft, das Chlor langsam in das
Reaktionsgemisch einperlen zu lassen, um das ent sprechende Nitrobenzolsulfonylchlorid III zu bilden.
Das 2-Nitrobenzolsulfonylchlorid III wird ami diert, indem man es mit mindestens zwei molaren Äquivalenten Ammoniak oder niedrigem Monoalkyl amin umsetzt. Vorzugsweise wird das Reaktions gemisch im Anfangsstadium etwa 30-60 Minuten lang in einem Eisbad gekühlt und hierauf auf 50 bis 100" C erhitzt zur Bildung des entsprechenden Nitro benzolsulfonamids V. Zur Amidierung kann das
Ammoniak in beliebiger Form angewendet werden, beispielsweise als wässerige oder alkoholische Lösung, in Form von flüssigem Ammoniak oder durch Auf lösen des Sulfonylchlorids III in einem organischen
Lösungsmittel und Einleiten von Ammoniakgas in die
Lösung zur Bildung des Sulfamyl-Derivates V.
Die Reduktion der Nitrogruppe des Nitrobenzol sulfonamids V in die Aminogruppe erfolgt entweder katalytisch unter Verwendung beispielsweise von Pla tin oder von Palladium auf Holzkohle als Katalysator oder auf chemischem Wege, beispielsweise mit Eisen in saurem oder alkalischem Medium, indem man z. B.
Eisenpulver und Salzsäure oder Ferrosulfat und Am moniumhydroxyd verwendet. Die chemische Reduk tion kann auch mit Hilfe von Natriumhydrosulfid und dergleichen durchgeführt werden, wobei man das ge wünschte Sulfamylanilin VI erhält.
Das Sulfamylanilin VI wird durch Umsetzen mit mindestens zwei Äquivalenten Chlorsulfonsäure, vor zugsweise unter Erhitzen auf etwa 50-10013 C, chlor sulfoniert, und das gebildete Sulfonylchlorid wird dann mit Ammoniak oder einem niedrigen Mono alkylamin amidiert, wobei man die gleichen Reagen zien, Anteile und Methoden anwendet, wie sie oben für die Amidierung von Verbindung III zu Verbin dung V beschrieben wurden, um so das Disulfamyl anilin VII zu erhalten.
Das Nitrobenzolsulfonylchlorid III ist anderseits in das Disulfamylanilin VII so übergeführt worden, indem man Verbindung III zunächst mit Chlorsulfon säure in Gegenwart eines Alkalihalogenids chlorsulfo niert und dann durch Amidierung unter Verwendung von Ammoniak oder einem niedrigen Monoalkylamin das Disulfamylnitrobenzol IV bildet, dessen Nitro gruppe oder Gruppen dann zur Aminogruppe redu ziert wird. Die Chlorsulfonierung von Verbindung III kann in Gegenwart beliebiger Alkalihalogenide, wie
Natrium-, Kalium- oder Lithiumchlorid usw., erfol gen. Praktisch wird Natriumchlorid bevorzugt, da es leicht verfügbar und billig ist und die Reaktion in seiner Gegenwart glatt verläuft. Da die Chlorsulfo nierung eine ziemlich heftige Reaktion ist, setzt man vorzugsweise das Nitrobenzolsulfonylchlorid III der
Chlorsulfonsäure portionenweise unter Rühren und Kühlen zu.
Nachdem die Gesamtmenge von Verbindung III zugesetzt ist, gibt man portionenweise das Alkalihalogenid zu, damit sich der Halogenwasserstoff mit mässiger Geschwindigkeit entwickelt. Hierauf erhitzt man das Gemisch auf etwa 100-200 C, vorzugsweise in einem Ölbad. Die Amidierung des so erhaltenen Disulfonylchlorids und die Reduktion der Nitrogruppe von Verbindung IV werden gleich durchgeführt, wie es oben für diese Reaktionen beschrieben wurde, ausser dass man vier Äquivalente des Amidierungsmittels verwendet.
Die erfindungsgemäss hergestellten Disulfamylaniline sind als Pharmazeutika verwendbar auf Grund ihrer diuretischen, natriuretischen und/oder saluretischen Wirkung. Die Disulfamylaniline sind ferner verwendbar als Zwischenprodukte für die Herstellung von sulfamylsubstituierten 1 2,4-Benzothiadiazin- 1,1 - dioxyden, welche ebenfalls diuretische, natriuretische und/oder saluretische Wirkung besitzen. Die Disulfamylaniline wie auch die Benzothiadiazin-1,1- dioxyde wirken sowohl bei oraler Verabreichung in Form von Tabletten oder Kapseln und dergleichen als auch bei Injektion von Lösungen in einem verdünnten alkalischen Medium oder in Polyäthylenglykol.
Auf Grund ihrer pharmakotherapeutischen Eigenschaften sind die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen besonders nützlich für die Behandlung von kongestivem Herzversagen und andern abnormalen Zuständen, welche im Körper einen ödematösen Zustand schaffen oder welche eine Störung in der Elektrolyt-Konzentration des Körpers hervorrufen, wie z. B. denjenigen, bei welchen eine abnormale Natriumretention erfolgt.
Beispiel 1
5-Chlor-2,4-disulfamylanilin
Stufe A
Zu einer Lösung von 360 g (1,5 Mol) kristallinem Natriumsulfid in 1500 cm3 900/obigem Äthanol gibt man 48 g (1,5 Mol) feingemahlenen Schwefel und erhitzt das Gemisch auf dem Dampfbad, bis sich der Schwefel auflöst. Die so erhaltene Natriumdisulfid Lösung wird dann tropfweise innert 2 Stunden einer Lösung von 384 g (2,0 Mol) 2,5-Dichlornitrobenzol in 650 cm3 950/obigem Äthanol zugesetzt. Das Gemisch wird dann 3 Stunden lang auf dem Dampfbad erhitzt, worauf man in einem Eisbad kühlt, den kri stallinen Niederschlag abnutscht, in ein 1-Liter Becherglas überführt und zur Entfernung von Natriumchlorid mit 500 cm3 Wasser kräftig verrührt.
Der Niederschlag, welcher sich bildet, wird abfiltriert, mit 100 cm3 Alkohol gewaschen und bei 55o C getrocknet, wobei man Di-(4-Chlor-2-nitrophenyl)-di sulfid erhält.
Stufe B
In ein Gemisch aus 245 g (0,65 Mol) des so erhaltenen Di-(4-Chlor-2-nitrophenyl)-disulfids, 1 Liter konzentrierter Salzsäure und 200 cm3 konzentrierter
Salpetersäure leitet man mit einer Geschwindigkeit von zwei Blasen/Sekunde einen Chlorstrom ein. Die Temperatur wird durch intermittierendes Erwärmen auf dem Dampfbad während etwa 2 Stunden bei 700 C gehalten. Man trennt das 5-Chlornitrobenzol2-sulfonylchlorid von der überstehenden Flüssigkeit durch Dekantieren, wäscht zweimal mit je 300 cm3 warmem Wasser und lässt festwerden, worauf man das Produkt abfiltriert. Man gibt das so erhaltene 5-Chlor nitrobenzol-2- sulfonylchlorid portionenweise zu 500 cm3 280/obigem Ammoniumhydroxyd und kühlt 30 Minuten lang in einem Eisbad.
Hierauf erhitzt man das Gemisch 2 Stunden lang auf dem Dampfbad, kühlt und filtriert das Produkt ab. Durch Umkristallisieren aus wässerigem Alkohol erhält man 5-Chlor-2-sulfamylnitrobenzol.
Stufe C
Eine Suspension von 28,4 g (0,12 Mol) des so erhaltenen 5-Chlor-2-sulfamylnitrobenzols in einem Gemisch von 50 cm3 Methanol und 95 cm3 Wasser, welches 4 g Cuprichlorid enthält, wird auf dem Dampfbad auf 700 C erhitzt. Innert 31/2 Stunden macht man 6 Zugaben von je 5 g Eisenpulver, gefolgt von 20 cm3 konzentrierter Salzsäure. Die Temperatur wird zwischen 70 und 80 C gehalten. Nach der letzten Zugabe von Eisenpulver und konzentrierter Salzsäure erhitzt man das Gemisch 2 Stunden lang auf 80-85 C, kühlt dann auf Zimmertemperatur und abfiltriert. Das Filtrat wird in einem Eisbad gekühlt und mit wässerigem Natriumhydroxyd neutralisiert, wobei man 5-Chlor-2-sulfamylanilin erhält.
Stufe D
Eine Lösung von 25 g 5-Chlor-2-sulfamylanilin in 50 cm3 Chlorsulfonsäure wird auf dem Dampfbad 2 Stunden lang erhitzt, dann gekühlt und auf Eis gegossen. Der gebildete Feststoff wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und portionenweise zu 150 cm3 konzentriertem Ammoniumhydroxyd gegeben. Man erhitzt dann das Gemisch eine Stunde lang auf dem Dampfbad, kühlt, sammelt den gebildeten Niederschlag auf dem Filter und kristallisiert aus wässerigem Äthanol um, wobei man 5-Chlor-2,4-disulfamylanilin in Form von farblosen Nadeln mit dem Schmelzpunkt 251-252 C erhält.
Beispiel 2
5 -Chlor-2,4-disulfamylanilin
Indem man das in Beispiel 1, Stufe A, verwendete 2, 5-Dichlornitrobenzol durch eine äquimolare Menge 3,4-Dichlornitrobenzol ersetzt und im übrigen gleich vorgeht, wie es in Beispiel 1, Stufen A-D, beschrieben wird, erhält man 5-Chlor-2,4-disulfamylanilin in Form von farblosen Nadeln mit dem Schmelzpunkt 251-252 C.
Beispiel 3 5-Äthoxy-2,4-disulfamylanilin
Stufe A
Indem man das in Beispiel 1, Stufe A, verwen dete 2,4-Dichlornitrobenzol durch eine äquimolare Menge 2-Chlor-5-äthoxynitrobenzol ersetzt und im übrigen gleich vorgeht, wie es in Beispiel 1, Stufen A und B, beschrieben ist, erhält man 5-Athoxy-2- sulfamylnitrobenzol.
Stufe B
Man erhitzt eine Suspension von 0,1 Mol des so erhaltenen 5-Äthoxy-2-sulfamylnitrobenzols in einem Gemisch von 50 cm3 10 0/obigem Natriumhydroxyd und 250 cm3 10 0/obigem Ammoniumhydroxyd auf dem Dampfbad, bis die Sulfamylverbindung verschwindet. Zu dieser Lösung gibt man eine Lösung von 180 g Ferrosulfat in 600 cm3 Wasser, erhitzt das Reaktionsgemisch während weiteren 2 Stunden auf dem Dampfbad und filtriert. Das Filtrat wird mit Salzsäure angesäuert, wobei 5-l.thoxy-2-sulfamy1- anilin ausfällt.
Stufe C
Indem man das in Stufe D von Beispiel 1 verwendete 5-Chlor-2-sulfamylanilin durch eine äquimolare Menge des so erhaltenen 5-Äthoxy-2-sulfamyl- anilins ersetzt und im übrigen gleich vorgeht, wie in Stufe D von Beispiel 1 beschrieben, erhält man 5-Äthoxy-2,4-disulfamylanilin.
Beispiel 4
5-Propyl-2-N-propylsulfamyl-4-sulfamylanilin
Man gibt 35,4 g p-n-Propylacetanilid portionenweise innert 15 Minuten zu einem Gemisch aus 35 cm3 konzentrierter Salpetersäure und 35 cm3 Eisessig, welches in einem Eisbad gekühlt wird. Nach: dem man 1 Stunde lang bei 0-10"C belassen hat, giesst man das Gemisch auf Eis. Den Feststoff, welcher sich bildet, sammelt man auf einem Filter und erhitzt ihn dann auf dem Dampfbad 2 Stunden lang mit 100 cm3 500/zeiger Schwefelsäure, worauf man kühlt und auf Eis giesst. Durch Kristallisieren des so gebildeten Feststoffs aus wässerigem Alkohol erhält man 2-Nitro-4-n-propylanilin.
Man gibt 24,4 g des so erhaltenen 2-Nitro-4-npropylanilins zu einer Lösung aus 30 cm3 konzentrierter Schwefelsäure und 100 cm3 Wasser und kühlt das erhaltene Gemisch auf 0-5" C. Bei dieser Temperatur setzt man langsam eine Lösung von 7 g Natriumnitrit in 20 cm3 Wasser zu und lässt das Gemisch 2 Stunden lang bei 0-5 C stehen, worauf man filtriert. Das Filtrat wird tropfweise zu einem siedenden Gemisch aus 100 cm3 Wasser, 6,4 g Kupfersulfat,
15,6 g Natriumbromid und 2 g Kupferpulver gegeben.
Das Erhitzen wird weitere 30 Minuten lang fortgesetzt, worauf das Gemisch gekühlt und mit Äther extrahiert wird. Der ätherische Auszug wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei man 2-Nitro-4-propylbrombenzol erhält.
Stufe A
Zu einer Lösung von Natriumdisulfid in 1500 cm3 90 3/obigem Äthanol, welche wie in Beispiel 1, Stufe A, beschrieben hergestellt wurde, gibt man innert 2 Stunden tropfweise eine Lösung von 2 Mol des wie oben beschrieben hergestellten 2-Nitro-4-propylbrombenzols in 95 O/oligem Methanol. Man erhitzt das Gemisch 6 Stunden lang auf 70" C, kühlt dann in einem Eisbad, nutscht den Niederschlag ab, gibt ihn in ein
1-Liter-Becherglas und verrührt ihn kräftig mit 500 cm3 Wasser zur Entfernung des Natriumchlorids.
Der gebildete Niederschlag wird auf dem Filter gesammelt, mit 100 cm3 Alkohol gewaschen und bei 55o C getrocknet, wobei man Di-(4-Propyl-2-nitrophenyl)-disulfid erhält.
Stufe B
In ein Gemisch des so erhaltenen Di-(4-Propyl2-nitrophenyl)-disulfids in Essigsäure leitet man einen Chlorstrom mit einer Geschwindigkeit von etwa 2 Blasen/Sekunde ein. Durch intermittierendes Erhitzen auf dem Dampfbad wird die Temperatur etwa 2 Stunden lang auf 500 C gehalten. Das dabei gebildete 5-Propyl-nitrobenzol-2-sulfonylchlorid wird durch Dekantieren von der überstehenden Flüssigkeit getrennt, zweimal mit je 300 cm3 warmem Wasser gewaschen und festwerden gelassen, worauf man das Produkt auf dem Filter sammelt. Das so erhaltene 5-Propylbenzol-2-sulfonylchlorid wird in einem Eisbad gekühlt und tropfweise zu einer wässerigen Lösung von Propylamin gegeben, welche ebenfalls in einem Eisbad gekühlt ist.
Nachdem die Gesamtmenge des Sulfonylchlorids zugesetzt ist, erhitzt man das Gemisch 1 Stunde lang auf 75" C, kühlt und sammelt das Produkt auf dem Filter. Durch Umkristallisieren aus wässerigem Alkohol erhält man 5-Propyl-2-Npropylsulfamylnitrobenzol.
Stufe C
Man schüttelt eine Suspension von 5 g des so erhaltenen 5-Propyl-2-N-propylsulfamylnitrobenzols und 500 mg eines Katalysators aus 50/0 Palladium auf Holzkohle in 100 cm3 500/oigem wässerigem Äthanol in einer Wasserstoffatmosphäre, bis drei molare Äquivalente Wasserstoff absorbiert sind. Man erhitzt das Reaktionsgemisch dann zum Siedepunkt, filtriert die heisse Lösung und konzentriert, bis 5-Propyl-2-N-propylsulfamylanilin kristallisiert.
Stufe D
Das so erhaltene 5-Propyl-2-N-propylsulfamylanilin wird dann in gleicher Weise chlorsulfoniert und amidiert, wie es in Stufe D von Beispiel 1 beschrieben wurde, wobei man 5-Propyl-2-N-propylsulfamyl-4-sulfamylanilin erhält.
Beispiel 5
5-Nitro-2,4-disulfamylanilin
Stufe A
Indem man das in Beispiel 1, Stufe A, verwendete 2,5-Dichlornitrobenzol durch eine äquimolare Menge 2,4-Dinitrobrombenzol ersetzt und im übrigen gleich vorgeht, wie in den Stufen A und B von Beispiel 1 beschrieben, erhält man 2,4-Dinitrobenzolsulfonamid.
Stufe B
Das in der oben beschriebenen Weise erhaltene 2,4-Dinitrobenzolsulfonamid wird in einer Menge von 24,7 g (0,1 Mol) in 500 cm3 Methanol von 60-75 C gelöst, indem man 80 cm3 100/oiges wässeriges Natriumhydroxyd zusetzt. Dazu gibt man innert 10-15 Minuten eine Lösung von Natriumhydrosulfid, welche durch Auflösen von 55,2 g Natriumsulfid und 19,3 g Natriumbicarbonat in 100 cm3 Wasser von 50 C hergestellt wurde. Das Gemisch wird 2 Stunden lang auf 70" C erhitzt und dann im Vakuum konzentriert, bis 300 cm3 Alkohol entfernt sind.
Man kühlt den Rückstand in einem Eisbad, sammelt den Festkörper auf dem Filter, führt ihn in ein Becherglas über und behandelt ihn darin mit einem Überschuss von Salzsäure zur Bildung von Nitrosulfamylanilin. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus verdünntem Alkohol umkristallisiert.
Stufe C
0,5 Mol des so erhaltenen Nitrosulfamylanilins oder eines Gemisches seiner Isomeren werden portionenweise unter Rühren zu 200 cm3 Chlorsulfonsäure gegeben, welche in einem Eisbad gekühlt wird.
Innert 1-2 Stunden gibt man portionenweise 175 g Natriumchlorid zu und erhitzt dann das Gemisch in einem Ölbad allmählich auf 150"C. Nachdem man 3 Stunden lang bei 150-16 () C gehalten hat, kühlt man den Kolben in einem Eisbad und behandelt den Inhalt mit 1 Liter kaltem Wasser. Man extrahiert das Produkt mit Äther, wäscht den Auszug mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Nach Entfernung des Athers auf dem Dampfbad gibt man den Rückstand portionenweise zu 100 cm3 280/nigem Natriumhydroxyd, das in einem Eisbad gekühlt wird. Man erhitzt das Gemisch 1 Stunde lang auf dem Dampfbad, kühlt und sammelt das Produkt auf dem Filter, wäscht mit Wasser und trocknet.
Durch Kristallisieren aus wässerigem Athanol erhält man 5-Nitro-2,4-di- sulfamylanilin, Schmelzpunkt 260-2629 C.
Beispiel 6 5-Amino-2,4-disulfamylanilin
Indem man das in Stufe E von Beispiel 4 verwendete 5 -Propyl-2-N-propylsuIfamylnitrobenzol durch eine äquimolare Menge Nitrosulfamylanilin ersetzt, welche gemäss Beispiel 5, Stufe B, erhalten wurde, und im übrigen gleich vorgeht wie in den Stufen E und F von Beispiel 4 beschrieben, erhält man 5-Amino-2,4-disulfamylanilin mit dem Schmelzpunkt 245-2460 C (Zersetzung).
Beispiel 7 5-Chlor-2,4-disulfamylanilin
Stufe A
Indem man das in Stufe C von Beispiel 5 verwendete Nitrosulfamylanilin durch eine äquimolare Menge 5-Chlor-nitrobenzol-2-sulfonylchlorid, welches wie in Stufe B von Beispiel 1 beschrieben erhalten wurde, ersetzt und im übrigen gleich vorgeht, wie in Stufe C von Beispiel 5 beschrieben, erhält man 5-Chlor-2,4-disulfamylnitrobenzol.
Stufe B
Indem man das in Stufe C von Beispiel 1 verwendete 5-Chlor-2-sulfamylnitrobenzol durch eine äquimolare Menge des so erhaltenen 5-Chlor-2,4-disulfamylnitrobenzols ersetzt und im übrigen gleich vorgeht wie in Stufe C von Beispiel 1 beschrieben, erhält man 5-Chlor-2,4-disulfamylanilin in Form von farblosen Nadeln mit dem Schmelzpunkt 251-252 C.
Process for the preparation of disulfamylanilines The invention relates to a process for the preparation of disulfamylanilines of the formula
EMI1.1
wherein Rt is halogen, such as chlorine, bromine or fluorine, a lower alkyl radical, preferably with 1-5 C atoms, a lower alkoxy radical, also preferably with 1-5 C atoms in the alkyl part of the radical, or the nitro or amino group and R2 is hydrogen or a lower alkyl radical.
The process according to the invention proceeds according to the following reaction scheme:
EMI1.2
<tb> <SEP> X <SEP> J <SEP> Na2s2 <SEP> xf <SEP> gNo2 <SEP> No2
<tb> <SEP> Hal <SEP> Na, S2
<tb> <SEP> Shark <SEP> / <SEP> II
<tb> <SEP> S-S <SEP> S-S <SEP> oxyd.
<tb>
<SEP> I
<tb> <SEP> R17 {NH2 <SEP> Red. <SEP> X-7 \ -NO2 <SEP> amide. <SEP> x-7 <SEP> N <SEP> O2
<tb> <SEP> ·)
<tb> <SEP> SO2NHR2 <SEP> SO2NHR2 <SEP> SO2C1
<tb> <SEP> VI <SEP> V <SEP> III
<tb> <SEP> 1. <SEP> ClSO2H <SEP> | <SEP> 1. <SEP> ClSO3H
<tb> <SEP> 2. <SEP> amide. <SEP> | <SEP> 2. <SEP> amide.
<tb>
<SEP> R'- -NH2 <SEP> Red. <SEP> X <SEP> (tNO2
<tb> R2HNSO2-yy7-SO2NH <SEP> R2 <SEP> R2HNSO2XX <SEP> SO2NH <SEP> R2
<tb> <SEP> VII <SEP> IV
<tb>
In this scheme, X represents a halogen, a lower alkyl radical, a lower alkoxy radical or the nitro group; Hal represents a halogen, in particular chlorine or bromine; R1 and R2 have the meaning given above. The variable radical Hal is either in the o- or p-position to the nitro group.
According to the process according to the invention for the preparation of disulfamylanilines of the formula VII, a halonitrobenzene (I) is converted into the di (nitrophenyl) disulfide (II) by treatment with an alkali metal disulfide. The disulfide is then oxidized with chlorine to form a nitrobenzenesulfonyl chloride (III), which is converted into the corresponding sulfonamide (V) by treatment with at least two equivalents of ammonia or a lower monoalkylamine.
The nitrobenzenesulfonamide is then reduced to convert one or, if X is a nitro group, both nitro groups into an amino group, and the aniline compound (VI) obtained is chlorosulfonated with at least two equivalents of chlorosulfonic acid and then treated with at least two equivalents of ammonia or a lower monoalkylamine to form the desired 2,4-disulfamylaniline (VII).
The desired disulfamylaniline (VII) is obtained from the nitrobenzenesulfonyl chloride (III), on the other hand, that the sulfonyl chloride is first treated in the presence of an alkali halide with chlorosulfonic acid, after which the disulfamylnitrobenzene (IV) is obtained by treating with ammonia or a lower monoalkylamine, from which the disulfamylaniline (Vil) is obtained by reducing one or, if X is a nitro group, both nitro groups to amino groups.
The process according to the invention is particularly useful since it allows the production of asymmetrically substituted disulfamylanilines, and in particular the production of disulfamylanilines in which there is a substitution on the nitrogen atom of the sulfamyl radical in the 2-position.
The process is preferably carried out in such a way that a solution of sodium disulfide is prepared, which is then mixed with a solution of the halonitrobenzene I. The reactants can be dissolved in an aqueous medium or in alcohol and are used in a ratio of two equivalents of halonitrobenzene to at least one equivalent of sodium disulfide; if desired, however, more sodium disulfide can also be used. To carry out this reaction stage, it is appropriate to use one of the solutions, e.g. B. the disulfide solution to add the other solution dropwise, since the reaction is violent and exothermic. When the addition is complete, the mixture is heated to about 50-100 ° C., preferably on the steam bath, in order to form the dinitrophenyl disulfide II.
Instead of N-S- S., / S- can also be used.
The disulfide II is then oxidized by treating it in a with acetic acid or concentrated hydrochloric acid or with mixtures of concentrated hydrochloric acid and
Nitric acid or acetic acid acidified medium treated with chlorine while heating to about 25-70 C. It is beneficial to slowly add the chlorine to the
Let the reaction mixture bubble in to form the corresponding nitrobenzenesulfonyl chloride III.
The 2-nitrobenzenesulfonyl chloride III is ami dated by reacting it with at least two molar equivalents of ammonia or lower monoalkyl amine. In the initial stage, the reaction mixture is preferably cooled in an ice bath for about 30-60 minutes and then heated to 50 to 100.degree. C. to form the corresponding nitrobenzenesulfonamide V. For amidation, this can
Ammonia can be used in any form, for example as an aqueous or alcoholic solution, in the form of liquid ammonia or by dissolving the sulfonyl chloride III in an organic one
Solvent and introduction of ammonia gas into the
Solution for the formation of the sulfamyl derivative V.
The reduction of the nitro group of the nitrobenzene sulfonamide V into the amino group is carried out either catalytically using, for example, platinum or palladium on charcoal as a catalyst, or by chemical means, for example with iron in an acidic or alkaline medium by z. B.
Iron powder and hydrochloric acid or ferrous sulfate and ammonium hydroxide are used. The chemical reduction can also be carried out using sodium hydrosulfide and the like to obtain the desired sulfamylaniline VI.
The sulfamylaniline VI is chlorine sulfonated by reacting with at least two equivalents of chlorosulfonic acid, preferably with heating to about 50-10013 C, and the sulfonyl chloride formed is then amidated with ammonia or a lower monoalkylamine, using the same reagents, proportions and Uses methods as described above for the amidation of compound III to compound V, so as to obtain the disulfamyl aniline VII.
The nitrobenzenesulfonyl chloride III, on the other hand, has been converted into the disulfamylaniline VII by first chlorosulfonating compound III with chlorosulfonic acid in the presence of an alkali halide and then forming the disulfamylnitrobenzene IV by amidation using ammonia or a lower monoalkylamine, the nitro group or groups of which are then formed is reduced to the amino group. The chlorosulfonation of compound III can in the presence of any alkali halides, such as
Sodium, potassium or lithium chloride, etc., are carried out. Practically, sodium chloride is preferred because it is readily available, inexpensive and the reaction proceeds smoothly in its presence. Since the chlorosulfonation is a rather violent reaction, preference is given to using the nitrobenzenesulfonyl chloride III
Chlorosulfonic acid is added in portions with stirring and cooling.
After the total amount of compound III has been added, the alkali metal halide is added in portions so that the hydrogen halide is evolved at a moderate rate. The mixture is then heated to about 100-200 ° C., preferably in an oil bath. The amidation of the disulfonyl chloride thus obtained and the reduction of the nitro group of compound IV are carried out in the same way as described above for these reactions, except that four equivalents of the amidating agent are used.
The disulfamylanilines prepared according to the invention can be used as pharmaceuticals because of their diuretic, natriuretic and / or saluretic effect. The disulfamylanilines can also be used as intermediates for the production of sulfamyl-substituted 1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyden, which also have diuretic, natriuretic and / or saluretic effects. The disulfamylanilines as well as the benzothiadiazine-1,1-dioxides act both when administered orally in the form of tablets or capsules and the like and when solutions are injected in a dilute alkaline medium or in polyethylene glycol.
Because of their pharmacotherapeutic properties, the compounds prepared according to the invention are particularly useful for the treatment of congestive heart failure and other abnormal conditions which create an edematous condition in the body or which cause a disturbance in the electrolyte concentration of the body, e.g. B. those who experience abnormal sodium retention.
example 1
5-chloro-2,4-disulfamylaniline
Level a
48 g (1.5 mol) of finely ground sulfur are added to a solution of 360 g (1.5 mol) of crystalline sodium sulfide in 1500 cm3 of 900 / above ethanol and the mixture is heated on the steam bath until the sulfur dissolves. The sodium disulfide solution thus obtained is then added dropwise within 2 hours to a solution of 384 g (2.0 mol) of 2,5-dichloronitrobenzene in 650 cm3 of 950 / above ethanol. The mixture is then heated on the steam bath for 3 hours, after which it is cooled in an ice bath, the crystalline precipitate is suction filtered, transferred to a 1 liter beaker and vigorously stirred with 500 cm3 of water to remove sodium chloride.
The precipitate that forms is filtered off, washed with 100 cm3 of alcohol and dried at 55 ° C., di- (4-chloro-2-nitrophenyl) disulfide being obtained.
Level B.
In a mixture of 245 g (0.65 mol) of the di- (4-chloro-2-nitrophenyl) disulfide thus obtained, 1 liter of concentrated hydrochloric acid and 200 cm3 of concentrated
A stream of chlorine is introduced into nitric acid at a rate of two bubbles / second. The temperature is maintained at 700 ° C. by intermittent heating on the steam bath for about 2 hours. The 5-chloronitrobenzene-sulfonyl chloride is separated from the supernatant liquid by decanting, washed twice with 300 cm3 of warm water each time and allowed to solidify, whereupon the product is filtered off. The 5-chloro-nitrobenzene-2-sulfonyl chloride thus obtained is added in portions to 500 cm3 of 280 / above ammonium hydroxide and the mixture is cooled in an ice bath for 30 minutes.
The mixture is then heated on the steam bath for 2 hours, cooled and the product filtered off. Recrystallization from aqueous alcohol gives 5-chloro-2-sulfamylnitrobenzene.
Level C
A suspension of 28.4 g (0.12 mol) of the 5-chloro-2-sulfamylnitrobenzene thus obtained in a mixture of 50 cm3 of methanol and 95 cm3 of water, which contains 4 g of cupric chloride, is heated to 700 ° C. on a steam bath. Six additions of 5 g of iron powder each are made within 31/2 hours, followed by 20 cm3 of concentrated hydrochloric acid. The temperature is kept between 70 and 80 C. After the final addition of iron powder and concentrated hydrochloric acid, the mixture is heated to 80-85 ° C. for 2 hours, then cooled to room temperature and filtered off. The filtrate is cooled in an ice bath and neutralized with aqueous sodium hydroxide to give 5-chloro-2-sulfamylaniline.
Level D
A solution of 25 g of 5-chloro-2-sulfamylaniline in 50 cm3 of chlorosulfonic acid is heated on the steam bath for 2 hours, then cooled and poured onto ice. The solid formed is collected, washed with water and added in portions to 150 cm3 of concentrated ammonium hydroxide. The mixture is then heated for one hour on the steam bath, cooled, the precipitate formed is collected on the filter and recrystallized from aqueous ethanol, giving 5-chloro-2,4-disulfamylaniline in the form of colorless needles with a melting point of 251-252 C receives.
Example 2
5-chloro-2,4-disulfamylaniline
By replacing the 2,5-dichloronitrobenzene used in Example 1, stage A with an equimolar amount of 3,4-dichloronitrobenzene and otherwise proceeding in the same way as described in Example 1, stages AD, 5-chloro 2,4-disulfamylaniline in the form of colorless needles with a melting point of 251-252 C.
Example 3 5-Ethoxy-2,4-disulfamylaniline
Level a
By replacing the 2,4-dichloronitrobenzene used in Example 1, stage A, with an equimolar amount of 2-chloro-5-ethoxynitrobenzene and otherwise proceeding in the same way as described in Example 1, stages A and B, is obtained one 5-ethoxy-2-sulfamylnitrobenzene.
Level B.
A suspension of 0.1 mol of the 5-ethoxy-2-sulfamylnitrobenzene thus obtained in a mixture of 50 cm3 10 0 / above sodium hydroxide and 250 cm3 10 0 / above ammonium hydroxide is heated on a steam bath until the sulfamyl compound disappears. A solution of 180 g of ferrous sulfate in 600 cm3 of water is added to this solution, the reaction mixture is heated for a further 2 hours on the steam bath and filtered. The filtrate is acidified with hydrochloric acid, 5-l-thoxy-2-sulfamy1-aniline precipitating out.
Level C
By replacing the 5-chloro-2-sulfamylaniline used in Step D of Example 1 with an equimolar amount of the 5-ethoxy-2-sulfamylaniline thus obtained and otherwise proceeding in the same way as described in Step D of Example 1, is obtained one 5-ethoxy-2,4-disulfamylaniline.
Example 4
5-propyl-2-N-propylsulfamyl-4-sulfamylaniline
35.4 g of p-n-propylacetanilide are added in portions within 15 minutes to a mixture of 35 cm3 of concentrated nitric acid and 35 cm3 of glacial acetic acid, which is cooled in an ice bath. After: after leaving it for 1 hour at 0-10 "C, the mixture is poured onto ice. The solid that forms is collected on a filter and then heated on the steam bath for 2 hours at 100 cm3 500 / 2-nitro-4-n-propylaniline is obtained by crystallizing the solid thus formed from aqueous alcohol.
24.4 g of the 2-nitro-4-npropylaniline thus obtained are added to a solution of 30 cm3 of concentrated sulfuric acid and 100 cm3 of water and the resulting mixture is cooled to 0-5 "C. At this temperature, a solution of 7 g of sodium nitrite in 20 cm3 of water are added and the mixture is left to stand for 2 hours at 0-5 ° C., after which it is filtered. The filtrate is added dropwise to a boiling mixture of 100 cm3 of water, 6.4 g of copper sulfate,
15.6 g sodium bromide and 2 g copper powder are added.
Heating is continued for an additional 30 minutes after which the mixture is cooled and extracted with ether. The ethereal extract is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness to give 2-nitro-4-propylbromobenzene.
Level a
A solution of 2 moles of the 2-nitro-4-propylbromobenzene prepared as described above is added dropwise within 2 hours to a solution of sodium disulfide in 1500 cm3 of 90 3 / abovementioned ethanol, which was prepared as described in Example 1, stage A in 95% oily methanol. The mixture is heated to 70 ° C. for 6 hours, then cooled in an ice bath, the precipitate is filtered off with suction and poured into
1 liter beaker and stir it vigorously with 500 cm3 of water to remove the sodium chloride.
The precipitate formed is collected on the filter, washed with 100 cm 3 of alcohol and dried at 55 ° C., di- (4-propyl-2-nitrophenyl) disulfide being obtained.
Level B.
A stream of chlorine is passed into a mixture of the di- (4-propyl2-nitrophenyl) disulfide in acetic acid thus obtained at a rate of about 2 bubbles / second. The temperature is kept at 500 ° C for about 2 hours by intermittent heating on the steam bath. The 5-propyl-nitrobenzene-2-sulfonyl chloride formed is separated from the supernatant liquid by decanting, washed twice with 300 cm3 of warm water each time and allowed to solidify, whereupon the product is collected on the filter. The 5-propylbenzene-2-sulfonyl chloride thus obtained is cooled in an ice bath and added dropwise to an aqueous solution of propylamine, which is also cooled in an ice bath.
After all of the sulfonyl chloride has been added, the mixture is heated to 75 ° C. for 1 hour, cooled and the product is collected on the filter. Recrystallization from aqueous alcohol gives 5-propyl-2-n-propylsulfamylnitrobenzene.
Level C
A suspension of 5 g of the 5-propyl-2-N-propylsulfamylnitrobenzene obtained in this way and 500 mg of a catalyst composed of 50/0 palladium on charcoal in 100 cm3 of 500% aqueous ethanol is shaken in a hydrogen atmosphere until three molar equivalents of hydrogen are absorbed . The reaction mixture is then heated to the boiling point, the hot solution is filtered and concentrated until 5-propyl-2-N-propylsulfamylaniline crystallizes.
Level D
The 5-propyl-2-N-propylsulfamylaniline thus obtained is then chlorosulfonated and amidated in the same manner as described in step D of Example 1, 5-propyl-2-N-propylsulfamyl-4-sulfamylaniline being obtained.
Example 5
5-nitro-2,4-disulfamylaniline
Level a
By replacing the 2,5-dichloronitrobenzene used in example 1, stage A with an equimolar amount of 2,4-dinitrobromobenzene and otherwise proceeding in the same way as described in stages A and B of example 1, 2,4- Dinitrobenzenesulfonamide.
Level B.
The 2,4-dinitrobenzenesulfonamide obtained in the manner described above is dissolved in an amount of 24.7 g (0.1 mol) in 500 cm3 of methanol at 60-75 ° C. by adding 80 cm3 of 100% aqueous sodium hydroxide. A solution of sodium hydrosulfide, which was prepared by dissolving 55.2 g of sodium sulfide and 19.3 g of sodium bicarbonate in 100 cm3 of water at 50 ° C., is added within 10-15 minutes. The mixture is heated to 70 "C for 2 hours and then concentrated in vacuo until 300 cc of alcohol are removed.
The residue is cooled in an ice bath, the solid is collected on the filter, transferred to a beaker and treated therein with an excess of hydrochloric acid to form nitrosulfamylaniline. The precipitate is filtered off, washed with water and recrystallized from dilute alcohol.
Level C
0.5 mol of the nitrosulfamylaniline thus obtained or a mixture of its isomers are added in portions with stirring to 200 cm 3 of chlorosulfonic acid, which is cooled in an ice bath.
175 g of sodium chloride are added in portions over 1-2 hours and the mixture is then gradually heated to 150 ° C. in an oil bath. After keeping it at 150-16 ° C. for 3 hours, the flask is cooled in an ice bath and treated the contents with 1 liter of cold water. The product is extracted with ether, the extract is washed with water and dried over sodium sulfate. After the ether has been removed on the steam bath, the residue is added in portions to 100 cm3 of 280% sodium hydroxide, which is cooled in an ice bath Heat the mixture on the steam bath for 1 hour, cool and collect the product on the filter, wash with water and dry.
Crystallization from aqueous ethanol gives 5-nitro-2,4-disulfamylaniline, melting point 260-2629 C.
Example 6 5-Amino-2,4-disulfamylaniline
By replacing the 5-propyl-2-N-propylsulfamylnitrobenzene used in step E of Example 4 with an equimolar amount of nitrosulfamylaniline, which was obtained according to Example 5, step B, and otherwise proceeding in the same way as in steps E and F of As described in Example 4, 5-amino-2,4-disulfamylaniline with a melting point of 245-2460 ° C. (decomposition) is obtained.
Example 7 5-chloro-2,4-disulfamylaniline
Level a
By replacing the nitrosulfamylaniline used in Step C of Example 5 with an equimolar amount of 5-chloro-nitrobenzene-2-sulfonyl chloride, which was obtained as described in Step B of Example 1, and otherwise proceeding in the same way as in Step C of Example 5, 5-chloro-2,4-disulfamylnitrobenzene is obtained.
Level B.
By replacing the 5-chloro-2-sulfamylnitrobenzene used in Step C of Example 1 with an equimolar amount of the 5-chloro-2,4-disulfamylnitrobenzene thus obtained and otherwise proceeding in the same way as described in Step C of Example 1, one obtains 5-chloro-2,4-disulfamylaniline in the form of colorless needles with a melting point of 251-252 C.